帮助NA经治患者实现临床治愈(1)2

1、 核苷（酸）类似物经治患者的治疗目标与现状 PEG-IFN治疗核苷（酸）类似物经治患者的临床探索治疗期间HBV DNA 抑制停药后持久HBeAg血清学转换停药后持久HBsAg清除临床治愈慢乙肝完全缓解，长期结局改善疾病长期缓解HBsAg清除率高需长期治疗理想的治疗终点1可接受的治疗终点1满意的治疗终点*1*欧洲肝病研究学会（EASL）慢性乙型肝炎治疗指南指出，满意的治疗终点为停药后持久的病毒学和生化学应答以及HBeAg血清学转换;肝硬化、失代偿性肝病与肝细胞癌的风险降低1.EASL guideline J Hepatol .2012. 2.Chen CJ et al. JAMA 2006;29

2、5(1):65-73.3.Occup a tional Medicin e 2011;61:531540.HCC发生率持久免疫控制0.02%/年30.1/年%30.1%/年24Michailidis E, Kirby KA, Hachiya A, et al. Antiviral therapies: focus on hepatitis B reverse transcriptase. Int J Biochem Cell Biol 2012;44:106071. Perrillo RP. Overview of treatment of hepatitis B: key approache

3、s and clinical challenges. Semin Liver Dis 2004;24(Suppl. 1):239.PEG-IFN与核苷（酸）类似物的治疗结局存在差异PEG-IFN核苷(酸)类似物策 略停药后持久应答（免疫控制）治疗期间维持应答（病毒控制）目 标HBV DNA2000IU/ml与ALT复常HBV DNA低于检测下限与ALT复常疗 程有限疗程长期甚至终身治疗疗 效停药后持久应答率约30%持续治疗有效抑制HBV DNA禁忌证失代偿性肝病、免疫抑制、孕妇、精神或药物禁忌证无Kao JH,et al. Liver Int. 2014;34(Suppl1):112-9. T

4、seng TC and Kao JH et al. Expert Opinion Biol Ther 2014.PEG-IFN治疗核苷（酸）经治患者的获益 实现HBeAg血清学转换和HBsAg清除 通过有限疗程获得持久免疫控制 改善疾病长期结局缩短治疗时间联合或序贯治疗转换治疗Ning Q et al, AASLD 2012. Yu J,et al.EASL 2014.W.P. Brouwer, Q. Xie, M.J. Sonneveld et al.EASL.2014.O3李国军，张文宏 等.2014中华传染病杂志 核苷（酸）类似物经治患者的治疗目标与现状 PEG-IFN治疗核苷（酸）类似

5、物经治患者的临床探索核苷（酸）类似物经治患者 换用 干扰素核苷（酸）类似物经治患者 加用 干扰素（序贯联合治疗） ETV (0.5mg/日) (N=200)PEG-IFN 180 g/周 48周(n=100)ETV（0.5mg /日）8周HBV DNA103copies/mlqHBeAg 100 PEIU/ml9-36个月 ETV 0.5mg/日 48周(n=100)主要终点：治疗末（48周）HBeAg血清学转换次要终点：48周HBsAg清除OSST研究：多中心、随机、开放性研究随机化OSST: Optimising HBeAg Seroconversion in HBeAg-positive

6、 CHB patients with combination and Sequential Treatment of Peg-IFN and Entecavir studyETV:恩替卡韦Ning Q et al, AASLD 2012.Abstract 0216.1048周应答率 (%)104050020HBeAg血清学转换HBsAg清除ETV (n=100)PEG-IFN(n=97)P=0.031430615.537.5P=0.001409.325PEG-IFN(基线HBeAg清除且HBsAg1500IU/ml,n=16)Ning Q et al, AASLD 2012.Abstract

7、0216.6/100 15/97 6/16 0/100 9/97 4/16NA 经治 CHB (N=61)PEG-IFN (PEG-IFN-2a 或 PEG-IFN-2b) 序贯治疗(n=21)A组继续NA治疗(n=40)随机分组1:2B组HBV DNA500copies/ml,HBeAg50S/CO 或HBeAg 清除但 HBeAb(-)主要终点：48周HBeAg血清学转换率前瞻性、随机、对照研究Yu J,et al.EASL 2014.OSST研究结果在武汉同济医科大学宁琴教授牵头的一项多中心、随机对照、开放性临床研究（OSST研究）中，将ETV（0.5 mg/d）治疗13年未能实现HBe

8、Ag血清学转换，但取得了部分应答（即HBeAg定量100 PEIU，HBV DNA1000 copies/ml）的e抗原阳性CHB患者200例，随机分为两组，A组采用ETV/长效干扰素联合的序贯治疗方案，即PEG IFN（180 g/ml，qw）与ETV联合治疗8周后停用ETV，继续使用干扰素至48周，对照组B组继续使用ETV治疗48周。结果显示，与对照组B组相比，A组患者表现出较高的HBeAg血清学转换率（15.09%对6.12%）以及HBsAg消失率（13.21%对0%）。不过，相关研究的探索远未结束，临床中需要回答的问题依然很多，如究竟哪些NA经治患者适合PEG-IFN联合或换用治疗、停

9、药后持久应答情况如何、序贯联合或者转换治疗前NA的理想疗程等，这些问题仍值得进一步探讨。H.L.A.Janssen-ARES的最新结果 另一个口头报告介绍了荷兰詹森（H.L.A.Janssen）团队报道的国际、多中心、双盲对照研究ARES的最新结果。这是一项为期96周的研究，结果显示，与ETV单药治疗相比，CHB患者经ETV治疗24周后加用PEG-IFN&alPHa;-2a治疗24周有获得更高停药后持久应答率的趋势（P=0.076）（图2），HBsAg定量下降更多（P0.05）（图3）。研究者认为，PEG-IFN&alPHa;-2a能预防ETV经治患者停药后复发，可能是因为PE

10、G-IFN&alPHa;-2a提高了机体免疫能力，而ETV继续治疗仅抑制了病毒复制，这也可能是导致两组患者停药后持久应答率差异的原因。这项研究提示，加用IFN可作为促进NA安全停药的有效方案。 第二军医大学附属长海医院万谟彬教授的研究也讨论了长期NA治疗的CHB患者换用PEG-IFN治疗的获益。该研究纳入经NA治疗获得病毒学应答且HBeAg低水平吸光度值/临界值（S/CO）50或HBeAg清除但HBeAb仍为阴性的CHB患者，分别给予NA继续治疗或换用PEG-IFN治疗。结果显示，NA治疗48周换用PEG-IFN组患者的HBeAg血清学转换率显著高于继续NA治疗组（P0.0001）（图

11、4）。核苷（酸）类似物经治患者 换用 干扰素核苷（酸）类似物经治患者 加用 干扰素（序贯联合治疗） 核苷（酸）类似物治疗清除病毒后能间接恢复HBV特异性免疫功能，而干扰素能恢复天然免疫功能。 (Robert Thimme, et al. Journal of Hepatology 2013)核苷（酸）类似物和干扰素的联合治疗能改善干扰素的耐受效应 (Anthony T. Tan et al. Journal of Hepatology, 2014)核苷（酸）类似物和干扰素的联合治疗能抑制cccDNA清除后的回补效应 (Julie Lucifora et al. Science, 2014, M

12、ar)恩替卡韦 0.5 mg/dCHB, HBeAg阳性, 代偿性肝病,n=175研究时间(周)48*随机化 1:1恩替卡韦 0.5 mg/d +PEG-IFN 180 g/week240恩替卡韦0.5 mg/d应答者:恩替卡韦 0.5 mg/d无应答者:恩替卡韦 0.5 mg/d9672应答者: 恩替卡韦0.5 mg/d无应答者：恩替卡韦 0.5 mg/d* 48周HBV DNA 200 IU/mL 且 HBeAg 清除随访随访n=85n=90W.P. Brouwer, Q. Xie, M.J. Sonneveld et al.EASL.2014.O3研究设计全球多中心研究18基因型: A

13、7%, B 19%, C 42%, D32%9696周周应答应答HBeAg-HBeAg-血清学转换血清学转换 + HBV DNA + HBV DNA 200 IU/mL200 IU/mLHBsAg HBsAg 下降下降loglog10 10 IU/mLIU/mLHBeAg HBeAg 下降下降 loglog10 10 IU/mLIU/mLHBV DNAHBV DNA下降下降 loglog10 10 IU/mLIU/mL持久应答持久应答* *加用加用26 (31%)26 (31%)20 (24%)20 (24%)0.270.271.101.101.241.249/14 (64%)9/14 (64

14、%)单药单药18 (20%)18 (20%)10 (11%)10 (11%)0.040.040.740.740.850.852/8 (25%)2/8 (25%)p p 值值0.1070.1070.0290.0290.050.050.050.050.051年应答不佳应答不佳：HBV DNA下降3 lgcopies/mL，或500copies/mL，但未获得HBeAg血清学转换；病毒学突破：HBV DNA比治疗中最低点上升1 lg拷贝/mL或阴转后转阳李国军，张文宏 等.2014中华传染病杂志随访ETV （N=109） 宁琴等的OSST研究为解决这一临床难点进行了积极的探索。研究纳入接受恩替卡韦治疗13年的HBeAg阳性患者，所有患者HBV DNA103 拷贝/ml且HBsAg100 PEIU/ml。患者入组后随机接受继续恩替卡韦治疗48周，或Peg-IFN-2a治疗48周（Peg-IFN-2a和恩替卡韦重叠治疗8周）。研究结果中期分析显示，在恩替卡韦经治患者中，换用Peg-I