药物制剂质量研究学习教案

1、会计学1第一页，共85页。安全有效质量可控第1页/共85页第二页，共85页。、方法学验证方法学验证(ynzhng)(ynzhng)产品产品(chnpn)(chnpn)考察考察确定质量确定质量(zhling)(zhling)限度限度检测方法选择检测方法选择质量目标质量目标是是/ /否否订入标准订入标准QbD终产品工艺研究工艺研究放行标准放行标准关键中间体质控关键中间体质控药物质量研究第2页/共85页第三页，共85页。研究对象是什么？研究对象是什么？研究目的是什么？研究目的是什么？如何达到目的？如何达到目的？达到何种程度？达到何种程度？安全有效质量可控什么样的药物是安全的？什么样的药物是安全的？如

2、何证明药物是安全的？如何证明药物是安全的？什么样的药物是有效的？什么样的药物是有效的？如何保证药物的有效性？如何保证药物的有效性？好药好药第3页/共85页第四页，共85页。【鉴别鉴别】【检查检查】【含量测定（效价）含量测定（效价）】【性状性状】 外观外观色、臭、溶解度色、臭、溶解度化学化学色谱色谱光谱光谱杂质的定量或限度检查（有关物质、杂质的定量或限度检查（有关物质、 无机元素、残留溶剂）无机元素、残留溶剂）制剂中其他成分（降解产物、防腐剂）制剂中其他成分（降解产物、防腐剂）溶出度、释放度等功能检查的检测方法溶出度、释放度等功能检查的检测方法有效成分的含量测定有效成分的含量测定 目视目视资料留

3、存资料留存是否专属是否专属是否存在干扰是否存在干扰内毒素、无菌、微生物限度内毒素、无菌、微生物限度其他方法（起码证实方法的专属性）其他方法（起码证实方法的专属性）方法准确性方法准确性精密性精密性第4页/共85页第五页，共85页。【鉴别【鉴别(jinbi)】【检查【检查(jinch)】【含量【含量(hnling)测定（测定（效价）】效价）】【性状性状】 UV、旋光、密度、熔点化学、UV、IR、NMR、旋光HPLC、GC、容量法、酶法、生物测定法化学、比色、pH、HPLC、GC、TLC、IC、CE、溶出（释放）度、原子吸收、水分第5页/共85页第六页，共85页。第6页/共85页第七页，共85页。仪

4、器有确定的技术指标，经过(jnggu)检测证实其适用于需要验证的方法证明方法能够证明方法能够(nnggu)(nnggu)实现预期目的，实现预期目的，按预期要求运行按预期要求运行证实系统证实系统(xtng)(xtng)运行能够达到预期目标，运行能够达到预期目标，得到准确实验结果得到准确实验结果证明样品分析结果的准确性证明样品分析结果的准确性系统适用性系统适用性试验试验质量控制质量控制检查检查分析仪器分析仪器确认确认分析方法分析方法验证验证影响数据质量的因素第7页/共85页第八页，共85页。适用性适用性先进性经济性经济性通用性通用性方法与技术方法与技术(jsh)的的“更新换代更新换代”方法方法(f

5、ngf)能够满足能够满足实验室间方法实验室间方法(fngf)传递的要求传递的要求方法能够充分反映质控目标方法能够充分反映质控目标方法准确、灵敏、简便、易行方法准确、灵敏、简便、易行第8页/共85页第九页，共85页。第9页/共85页第十页，共85页。第10页/共85页第十一页，共85页。化学对照品生物标准品生物参考品对照药材/对照提取物体外诊断试剂标准品药用辅料对照品药包材对照物质第11页/共85页第十二页，共85页。供供鉴鉴别别用用供供检检查查用用供供含含量量测测定定用用供供系系统统适适用用性性用用第12页/共85页第十三页，共85页。均匀均匀量值准量值准确确稳定稳定第13页/共85页第十四页

6、，共85页。药典药典管理机构管理机构品种品种中国药典中国食品药品检定研究院（NIFDC）2780国际药典（Ph. Int）WHO委托欧洲药事管理局（EDQM、NIBSC）542美国药典（USP）美国药典会（USP）3048欧洲药典（Ph. Eur）欧洲药事管理局（EDQM）2548英国药典（BP）英国药典会（BPCL）英国政府化学分析实验室（LGC）3109日本药典（JP）日本公定书协会（PMRJ）246第14页/共85页第十五页，共85页。第15页/共85页第十六页，共85页。第16页/共85页第十七页，共85页。制定标化方案标化实验分装标化报告发放/储存/稳定性第17页/共85页第十八页，

7、共85页。第18页/共85页第十九页，共85页。第19页/共85页第二十页，共85页。第20页/共85页第二十一页，共85页。第21页/共85页第二十二页，共85页。第22页/共85页第二十三页，共85页。n引湿性 ：DVS/药典附录引湿性n含量测定：对照品和原料各平行(pngxng)2份，每份不低于20mg 第23页/共85页第二十四页，共85页。第24页/共85页第二十五页，共85页。第25页/共85页第二十六页，共85页。第26页/共85页第二十七页，共85页。第27页/共85页第二十八页，共85页。光系数、引湿性等光系数、引湿性等 2. 鉴别鉴别结构确证：结构确证：UV、IR、NMR、

8、MS、元素分析、元素分析、X衍射、衍射、HPLC/TLC/GC鉴鉴别、关键官能团的专属性鉴别、关键官能团的专属性鉴别别标化报告(bogo)第28页/共85页第二十九页，共85页。3. 检查检查纯度纯度 TLC、HPLC、 GC、DSC干燥失重或者水分干燥失重或者水分残留溶剂残留溶剂炽灼残渣炽灼残渣(cn zh)4. 含量测定含量测定容量法容量法UV法法 HPLC法法第29页/共85页第三十页，共85页。第30页/共85页第三十一页，共85页。第31页/共85页第三十二页，共85页。第32页/共85页第三十三页，共85页。第33页/共85页第三十四页，共85页。第34页/共85页第三十五页，共8

9、5页。第35页/共85页第三十六页，共85页。第36页/共85页第三十七页，共85页。n纯度检查(jinch)n是否稳定，能否满足长期供应？第37页/共85页第三十八页，共85页。第38页/共85页第三十九页，共85页。第39页/共85页第四十页，共85页。第40页/共85页第四十一页，共85页。项目内容项目内容鉴别鉴别杂质定量测定杂质定量测定杂质限度检查杂质限度检查含量测定及溶出度测定含量测定及溶出度测定准确度+精密度+重复性+中间精密度+专属性检测限定量限线性范围耐用性 已有重现性验证，不需验证中间精密度。 如一种方法不够专属，可用其他(qt)分析方法予以补充。 视具体情况予以验证。第41

10、页/共85页第四十二页，共85页。第42页/共85页第四十三页，共85页。第43页/共85页第四十四页，共85页。第44页/共85页第四十五页，共85页。部分数据可以套用(toyng)！说法不一！斟酌考虑！第45页/共85页第四十六页，共85页。第46页/共85页第四十七页，共85页。n杂质测定供试品加入杂质，考察杂质间的分离情况第47页/共85页第四十八页，共85页。第48页/共85页第四十九页，共85页。第49页/共85页第五十页，共85页。第50页/共85页第五十一页，共85页。猪去氧胆酸+胆酸胆酸 m/z=391.44猪去氧胆酸m/z=407.43胆酸m/z=407.38胆酸异构体？胆

11、酸猪去氧胆酸第51页/共85页第五十二页，共85页。第52页/共85页第五十三页，共85页。第53页/共85页第五十四页，共85页。第54页/共85页第五十五页，共85页。准，不精不准，精准，精第55页/共85页第五十六页，共85页。第56页/共85页第五十七页，共85页。第57页/共85页第五十八页，共85页。第58页/共85页第五十九页，共85页。10012080线性回收精密度范围第59页/共85页第六十页，共85页。第60页/共85页第六十一页，共85页。第61页/共85页第六十二页，共85页。恰当的方案恰当的方案适用的方法适用的方法精密的验证精密的验证优质的产品优质的产品第62页/共8

12、5页第六十三页，共85页。第63页/共85页第六十四页，共85页。nIR / MS第64页/共85页第六十五页，共85页。峰序号峰序号溶剂峰溶剂峰对照药对照药自制品自制品峰性质峰性质新增杂质总量新增杂质总量10.20.20.2溶剂峰24.2/0.2%新增杂质新增杂质38.2/0.5%8.2/0.3%原有杂质411.8/0.5%苯乙胺518.2/0.5%新增杂质（苯乙醇）杂质总量1.2%1.0%0.7%第65页/共85页第六十六页，共85页。系统图实际图第66页/共85页第六十七页，共85页。第67页/共85页第六十八页，共85页。原方法原方法(fngf)新方法新方法第68页/共85页第六十九页

13、，共85页。第69页/共85页第七十页，共85页。杂质(zzh)研究首选HPLC-DAD；建议HPLC-DAD-CAD联用！第70页/共85页第七十一页，共85页。第71页/共85页第七十二页，共85页。第72页/共85页第七十三页，共85页。第73页/共85页第七十四页，共85页。第74页/共85页第七十五页，共85页。杂质杂质对照品法对照品法加校正因子的加校正因子的主成分自身对照法主成分自身对照法不加校正因子的不加校正因子的主成分自身对照法主成分自身对照法峰面积峰面积归一化法归一化法优点定量准确定量准确，无需长期提供对照品可用于未知杂质简便特点需用杂质对照品杂质与主成分的响应值超出0.91.1范围，宜采用杂质对照品法计算含量假定杂质与主成分的响应因子基本相同，响应因子在0.91.1之间可用；有一定误差；响应因子不同、线性范围不同、仪器积分精度及准确度不同等影响，有局限性对象已知杂质已知杂质已