新GMP检查员培训课件水修改版

1、制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 1 -制药用水的制备工艺及其质量控制制药用水的制备工艺及其质量控制 制制药药用水用水概论概论 原水原水预处预处理理 纯纯化水的制化水的制备备 注射用水的制注射用水的制备备 制制药药用水的用水的贮贮存、分配和使存、分配和使用用 制制药药用水系用水系统统的的清清洗洗与与消毒消毒制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 2 -一一. . 制药用水概论制药用水概论1. 国内外药典制药用水分类 2. 国内外药典制药用

2、水检验项目的比较 3.中国药典2010年版制药用水标准指标的修订情况4.中国药典2010年版增订附录制药用水内容摘要5.药品生产质量管理规范2011修订版制药用水内容摘录及与98版的比较6. 制药用水的选用7. 制药用水系统的警戒限度和纠偏限度制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 3 -1.1.国内国内外外药药典制典制药药用水分用水分类类制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 4 -1.1.国内国内外外药药典制典制药药用水分用水分类类USP3

3、2USP32： 纯化水、灭菌纯化水、血液透析用水、纯蒸汽、注射用水、灭菌注射用水、抑菌注射用水、灭菌冲洗用水、灭菌吸入水。BP2009/EP6.0BP2009/EP6.0： 纯化水(包括现场生产的纯化水和装在容器中的纯化水 ) 、注射用水(现场生产)、 灭菌注射用水、高纯水 。JPXVJPXV版：版： 常水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水(灭菌注射用水) 。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 5 -2.2.国内国内外外药药典制典制药药用水用水检验项检验项目比目比较较国内国内外外药药典典纯纯化水化水检验项检验项目比目比

4、较较表表制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 6 -2.2.国内国内外外药药典制典制药药用水用水检验项检验项目比目比较较国内外药典注射用水检验项目比较表国内外药典注射用水检验项目比较表制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 7 -2.2.国内国内外外药药典制典制药药用水用水检验项检验项目比目比较较USP过去也使用常规检验控制，检测pH值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物及总固体等，后来陆续取消了pH值、重金属（美国饮用水标

5、准中重金属离子的限度远比USP规定严格，制药用水生产中也不会带入重金属）。USP24以后对就地生产使用的纯化水与注射用水，删去了所有检测项目而代之以总有机碳与电导率。从英美药典来看，凡就地生产使用的水，均侧重于在线监测，即控制总有机碳和电导率，BP/EP还控制微生物限度；凡贮存于容器中的水，则采取常规检验方法控制。日本药局方多使用常规检验控制。中国药典2010年版综合国外药典的情况，主要以英国药典的模式为主，兼顾美国药典的科学性和先进性，结合我国国情进行了增修订。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 8 -3.3.中

6、中国药国药典典20102010年版制年版制药药用水用水标标准指准指标标的修的修订订情情况况纯化水和注射用水增订了总有机碳指标,指标值均为不得过0.50mg/L。其中纯化水可选做总有机碳和易氧化物其中的任一项，而注射用水无易氧化物项指标，必须测定总有机碳。增订了电导率指标，纯化水和注射用水同时以电导率指标代替了原来的氯化物、硫酸盐、钙盐和二氧化碳四项指标(灭菌注射用水增订电导率指标后仍保留该四项指标)。电导率的指标值分别为不得过5.1S/cm和2.1S/cm(25)注 。重金属指标值由原不大于0.00003%修订为不大于0.00001%。对注射用水和灭菌注射用水的pH检查方法进行了修订(在测定

7、pH值时加入饱和氯化钾溶液)。 注注 电导电导率指率指标标因因温温度、度、测测定步定步骤骤和和pHpH值值不同而有多不同而有多组数组数据。据。 灭灭菌注射用水菌注射用水导导率指率指标值与标值与注射用水相同。注射用水相同。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 9 -4.4.中中国药国药典典20102010年版增年版增订订附附录录制制药药用水用水内内容摘要容摘要制药用水的制备从系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求。纯化水应严格监测各生产环节，防止微生物污染，确保使用点的水质。注

8、射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏和分装。为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。注射用水的注射用水的储储存方式和存方式和静态储静态储存期限存期限应经过验证应经过验证确保水确保水质质符合符合质质量要求，量要求，例如可以在例如可以在8080以上保以上保温温或70以上保温循环或或44以下的以下的状态状态下存放。下存放。制水系统应经过验证，并建立日常监控、监测和报告制度，有完整的原始记录备查。制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。 制制

9、药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 10 -5.5.药药品生品生产质产质量管理量管理规规范范20112011修修订订版版 制制药药用水用水内内容摘容摘录录第九十六条制制药药用水用水应当应当适合其用途，适合其用途，并并符合符合中中华华人民共和人民共和国药国药典典的的质质量量标标准及相准及相关关要求。制要求。制药药用水至少用水至少应当应当采用采用饮饮用水。用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运运行行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水水处处理理设备设备的的运运行不得超出其行不得超出其设计设计能力。能

10、力。第九十八条纯纯化水、化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯纯化水可采用循化水可采用循环环，注射用水可采用可采用7070以上保以上保温温循循环环。第一百条应当对应当对制制药药用水及原水的水用水及原水的水质进质进行定期行定期监测监测，并并有相有相应应的的记录记录。第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒消毒，并有相关记录。发现发现制制药药用水微生物用水微生物污污染染达

11、达到警戒限度、到警戒限度、纠纠偏限度偏限度时应当时应当按照操作按照操作规规程程处处理。理。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 11 -5.5.药药品生品生产质产质量管理量管理规规范范20112011修修订订版版 制制药药用水用水内内容容与与9898版的比版的比较较条文数目由原来的一条增加到现在的一节共6条。进一步明确了制药用水质量应符合药典标准及相关要求；原料应至少采用饮用水；应根据用途选用合适的制药用水。更加强调制药用水的设计、运行和在线监控，明确了应对制药用水及原水的水质进行定期监测，增订了制药用水微生物污染警

12、戒限度和纠偏限度的规定。更加突出热贮存和循环贮存制药用水的重要性。纯化水部分参照了过去注射用水的贮存分配方式，如贮罐配备呼吸器、采用循环方式保存；而对注射用水的贮存分配方式则进一步提高了要求，取消了原80以上保温和4以下保存的两种方式，保温循环的最低温度也由原65提高至70。制药用水系统的灭菌改称消毒，更加切合现在的实际生产情况。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 12 -6.6.制制药药用水的用水的选选用（用（药药典附典附录规录规定）定） (1)(1)药药材材净净制制时时的漂洗用水；的漂洗用水；(2)(2)制制药

13、药用具的初洗用水；用具的初洗用水；(3)(3)饮饮片的提取溶片的提取溶剂剂（除另有（除另有规规定外）；定外）；(4)(4)制制备纯备纯化水的原料水。化水的原料水。 配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水； 中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂； 口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂； 非灭菌制剂用器具的清洗用水；非灭菌制剂用器具的清洗用水； 制备注射用水的原料水。制备注射用水的原料水。 (1)(1)配制注射配制注射剂剂、滴眼、滴眼剂剂等的溶等的溶剂剂或稀或稀释剂释剂及容器的及

14、容器的清清洗；洗；(2)(2)制制备灭备灭菌注射用水的原料水。菌注射用水的原料水。纯纯化水化水饮饮用水用水注射用水注射用水制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 13 -7.7.制制药药用水系用水系统统的警戒限度和的警戒限度和纠纠偏限度偏限度警戒限度警戒限度是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明系统有偏离正常运行条件的趋势。警戒限度的含意是报警和提醒注意，通常尚不需采取纠正措施。纠纠偏限度偏限度是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明系统已偏离了正常的运行条件。超过纠偏限度时需立即采取措施，使

15、系统回到正常的运行状态。 欧美药典均设立了制药用水的警戒限度和纠偏限度的监控措施，其目的是建立各种规程，以便当监控结果显示某种超标风险时，可实施这些规程，从而确保制药用水系统始终在受控状态下达标运行，生产出持续合格的制药用水。它可被理解为制药用水系统的“运行控制标准”，体现了动态管理的基本思想。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 14 -7.7.制制药药用水系用水系统统的警戒限度和的警戒限度和纠纠偏限度偏限度超出警戒限度和纠偏限度并不意味着整个工艺过程已危及产品质量，因为在设定警戒限度和纠偏限度时已经考虑了产品的安

16、全因素。而以药典标准规定的限度作为警戒限度和纠偏限度，显然是不合适的。不能认为既然水质监控数据超标不影响产品出厂，因此就可以放任制药用水系统在超过纠偏限度条件下运行，那不仅违背了设定限度的初衷，而且也从根本上违背了GMP 的准则。警戒限度和纠偏限度一般应根据所积累的足够多的数据，从对技术和产品的综合考虑，建立在工艺和产品规格标准的范围之内。不同的制水工艺、不同的产品剂型使用的制药用水，制定的警戒限度和纠偏限度也可以有差异。最好应同时建立电导率、TOC、余氯、SDI等指标的警戒限度和纠偏限度，以便全面地控制整个制药用水系统的运行情况。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文

17、文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 15 -7.7.制制药药用水系用水系统统的警戒限度和的警戒限度和纠纠偏限度偏限度设计参数设计参数： 设计者规定的参数的精度范围。如电导率 0.5s/cm。正常操作正常操作参数参数： 生产者/操作者的实际正常运行参数。如电导率 1.0s/cm。最大可允最大可允许参数许参数： 生产者/操作者最大可允许的参数。如电导率 1.2s/cm。设计参数设计参数正常操作参数正常操作参数最大可允许参数最大可允许参数纠偏限度纠偏限度(Action Limit)警戒限度警戒限度(Alert Limit)制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵

18、文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 16 -二二. . 原水原水预处预处理理4. 4. 絮凝絮凝- -助凝和在线絮凝助凝和在线絮凝 ( (接触絮凝接触絮凝) )5. 5. 粒状活性炭过滤粒状活性炭过滤6. 6. 超滤超滤/ /微滤和滤芯式过滤微滤和滤芯式过滤7. 7. 离子交换树脂软化离子交换树脂软化8. 8. 氯消毒与脱氯氯消毒与脱氯9. 9. 预防结垢预防结垢10.10.前前处处理措施及效能一理措施及效能一览览表表11.11.原水预处理的水质监控原水预处理的水质监控12.12.原水原水预处理预处理阶阶段的常段的常见问题见问题1. 1. 原水中的原水中的杂质杂质2. 2.

19、 原水原水预处预处理的目的理的目的3. 3. 介介质过滤质过滤和和氧氧化化- -过滤过滤制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 17 -1.1.原水中的原水中的杂质杂质普通的自来水往往都不能够满足离子交换树脂或反渗透膜的进水要求。原水只有经过适当的预处理后，方能满足后道制水工序对进水的水质要求。原水预处理的主要对象是危害后道工序的杂质，如悬浮物、微生物、胶体、有机物、游离状态的余氯、铁、锰、铝、碱土金属和重金属等。预处理做得越好，被污染的机会就越小，反渗透膜、离子交换树脂所需的清洗或活化次数就越少，使用寿命就越长。根据

20、最新的法规，制药用水的原料水至少应采用符合国家卫生标准的生活饮用水。因此，对直接从湖泊、河流、深井取天然水生产制药用水的这部分企业，应首先取得卫生防疫部门的二次供水卫生许可证书。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 18 -2.2.原水原水预处预处理的目的理的目的 预预防防结结垢垢预预防防胶胶体和体和颗颗粒粒污污堵堵预预防微生物防微生物污污染染预预防有机物防有机物污污染染预预防膜本身的降解防膜本身的降解预预防防铁铁、锰锰和和铝铝的的污污堵堵预预防防树树脂脂氧氧化、催化降解和化、催化降解和污污染失活染失活制制药药用水制

21、用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 19 -3.3.介质过滤和氧化介质过滤和氧化- -过滤过滤介质过滤可以除去泥砂、颗粒、悬浮物和胶体，当水流通过过滤介质的床层时，这些机械杂质会被吸附并截留在过滤介质表面，又称机械过滤。经过介质过滤可以达到SDI155的水质。常用的过滤介质为石英砂和无烟煤，当采用石英砂上填充无烟煤的双介质过滤器时，可产生更有效的深层过滤。为了除去Fe2+和Mn2+，在介质过滤器内加入氧化剂(如KMnO4)或充填具有氧化或催化作用的过滤介质，如海绿石(锰砂、软锰矿，主要成分为MnO2）、Birm(涂有MnO2的硅

22、酸铝)，将Fe2+和Mn2+氧化为Fe3+和Mn3+并与水中的OH-生成难溶性的胶体氢氧化物，吸附或截留在过滤介质的表面而被去除。当其氧化能力耗尽时，又可通过KMnO4氧化来再生。这个一步同时完成的过程，称为氧化-过滤。藻类难以由介质过滤除去，可由活性炭滤器或其他措施除去。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 20 -4.4.絮凝絮凝- -助凝和在线絮凝助凝和在线絮凝( (接触絮凝接触絮凝) )当原水中所含的悬浮物和胶体很高时，通过在特别设计的反应器中投加絮凝剂/助凝剂，产生氢氧化絮体并在反应器内长大沉淀，沉淀以淤泥

23、形式除掉，上清液进入多介质滤器，这一过程称为絮凝-助凝。当原水中所含的悬浮物和胶体较高时，通过静态混合器投加或在增压泵前注入絮凝剂/助凝剂并使其与原水迅速地分散和混合，产生的氢氧化絮体直接通过介质过滤器被截留，从而去除悬浮物和胶体，这一过程称为在线絮凝，或称接触絮凝 。絮凝剂常用三氯化铁，低浓度的铝（例如50ppb）就会引起反渗透系统性能的下降，因此含铝絮凝剂应避免使用。助凝剂为可溶性高分子化合物。絮凝剂可与助凝剂一起或单独使用。絮凝剂和助凝剂均可能直接或间接地干扰反渗透膜，应避免过量添加并需在后续处理中除去。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易

24、舒特药业药业有限公司有限公司- 21 -5.5.粒状活性炭过滤粒状活性炭过滤活性炭分子结构内具有大量空隙，比表面积大，可吸附有机物，是去除有机物的主要措施。同时活性炭又具有还原性，是去除原水残留强氧化剂（含氯消毒剂或臭氧）的非常有效而又简单的措施。同时又为微生物生长提供了营养物，使得活性炭过滤器内的微生物大量滋生。如不及时清洗和消毒，会有细菌再脱落甚至崩塌的危险，严重危及膜、树脂的安全及导致产水污染。当流速足够低(210m/hr)并有足够高的床层高度(23m)时，可将生物活动限定在活性炭滤层的上部区域。如果进水经过含氯消毒剂或臭氧处理后，可能会反而促进活性炭过滤器上的微生物活动。制制药药用水制

25、用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 22 -6.6.超滤超滤/ /微滤和滤芯式过滤微滤和滤芯式过滤超滤/微滤和滤芯式过滤都是膜过滤的形式，能除去所有的悬浮物和藻类，根据膜截留分子量的大小，微滤和超滤还能分别除去分子量100万和500以上的一些有机物。通过超滤/微滤和滤芯式过滤达到SDI小于1的水质，但这些膜过滤手段都不能用来过滤大量的杂质。通常作为反渗透制水预处理的最后一道保安过滤，对膜和高压泵起保护作用。实际上是将污染问题转移到超滤/微滤膜和滤芯上。微滤和超滤膜宜选用能耐氯的材料，如聚砜膜或陶瓷膜，以便可加氯进行清洗消毒。滤芯

26、宜选用非降解的合成材料，如尼龙或聚丙烯。其孔径的最低要求为小于10m，一般使用孔径小于等于5m；当浓水中的硅浓度超过理论溶解度时，建议滤芯孔径选择1m。也可以在孔径较小的滤器上游设置第二个更大孔径的滤器。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 23 -7.7.离子交换树脂软化离子交换树脂软化离子交换树脂软化主要用以脱除钙、镁等碱土金属离子，是非常有效和保险的反渗透膜预防结垢的措施。同时树脂软化时也脱除了铁、锰和铝等离子，也是非常有效的预防铁、锰和铝污堵的措施。软化器所采用的树脂为钠型阳离子交换树脂。在离子交换过程中，水

27、中Ca2+ 、 Mg2+被R-Na型树脂中的Na+置换出来。树脂老化后可用NaCl溶液进行再生。虽然铁离子可以被阳离子交换树脂所吸附，但当进水中其含量超过0.05ppm时，也会对树脂产生催化降解作用。如原水中铁的含量较高时(生活饮用水卫生标准中铁的限度为0.3ppm)，在进入软化器前，还是需要预先通过氧化-过滤措施除去大部分的铁。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 24 -8.8.氯消毒与脱氯氯消毒与脱氯含氯消毒剂能使许多致病微生物快速失活，常用于自来水厂的饮用水消毒，在出厂时余氯0.3mg/L。在预处理流程中维持

28、水中余氯浓度0.5-1.0ppm 就可预防热交换器和介质滤器上的微生物污染，所以直接使用生活饮用水制备制药用水时，一般不需要再进行在线消毒。但是针对使用地表水，或者处在管网末梢水余氯指标只有0.05mg/L的用户，通常需要考虑在预处理工序采用氯消毒或其他消毒措施，以防止微生物的污染，其他消毒措施包括臭氧和紫外辐照灭菌，在制药用水系统的清洗消毒一章中讨论。 制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 25 -8.8.氯消毒与脱氯氯消毒与脱氯常用的含氯消毒剂有氯气、次氯酸钠或次氯酸钙。在水中它们迅速水解成次氯酸。Cl2、NaC

29、lO、Ca(ClO)2、HClO 和ClO的总和称为残留余氯(FRC)；氯与水中氨类物质反应将形成氯胺，这类氯胺化合物被称为结合余氯(CRC)。有杀菌活性的主要是残留余氯。含氯消毒剂的杀菌效率取决于余氯的浓度和接触时间。 一般在取水口加入含氯消毒剂，残留余氯浓度0.51.0ppm ，维持2030 分钟。氯的加药量还取决于进水中有机物的含量，因为有机物也会消耗氯。 制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 26 -8.8.氯消毒与脱氯氯消毒与脱氯臭氧、含氯消毒剂以及其他氧化剂对离子交换树脂和聚酰胺类复合反渗透膜膜均有损害作

30、用。为了预防膜本身的降解在进入膜元件或离子交换树脂之前(注入点一般设置在保护安滤器的出口处)，必须经过彻底地脱氯处理。某些特种膜元件具有一定的抗氯能力，可以在一定时间内对抗氯的攻击，但长期高浓度接触，也会出现膜的降解。余氯可以通过活性炭或化学还原剂将其还原成无害的氯离子。焦亚硫酸钠(SMBS)、亚硫酸氢钠(SBS)是最常用的去除余氯的化学品，每脱除1.0mg 的余氯约需要加入3mg 的SMBS或5mg的SBS。亚硫酸氢钠具有抑制微生物生长的作用，也可同时作为反渗透膜的在线消毒。 制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司-

31、27 -9.9.预防结垢预防结垢当难溶盐类在膜元件内不断被浓缩且超过其溶解度极限时，它们就会在反渗透膜面上发生结垢，如果反渗透水处理系统采用50%回收率操作时，其浓水中的盐浓度就会增加到进水浓度的两倍，回收率越高，产生结垢的风险性就越大。常见的难溶盐为CaSO4、CaCO3 和SiO2，其它可能会产生结垢的化合物为CaF2、BaSO4、SrSO4 和Ca3(PO4)2。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 28 -9.9.预防结垢预防结垢加酸：加盐酸对控制碳酸盐垢有效。加阻垢剂：可以用于控制碳酸盐垢、硫酸盐垢以及氟化

32、钙垢。阻垢剂包括六偏磷酸钠(SHMP)、有机磷酸盐和多聚丙烯酸盐。选择适宜的阻垢剂十分重要，阻垢剂中毒后会失去作用，不但不能预防膜的结垢，还会引起阻垢剂本身的污堵。同时必须避免过量加入。阳树脂软化：可以使用Na型置换水中结垢阳离子如Ca2+、Ba2+和Sr2+，脱除效率大于99%，可预防各种碳酸盐或硫酸盐垢。调整操作参数：当其它结垢控制措施均不起作用时，必须调整通过降低系统回收率来降低浓水中的浓度。水中硅酸盐含量较高时，调节参数参数是防止结垢的唯一有效措施。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 29 -10.10.前

33、前处处理措施及效能一理措施及效能一览览表表预处预处理措施理措施CaCO3CaSO4BaSO4SrSO4CaF2SiO2SDIFeAl细细菌菌氧氧化化剂剂有机物有机物加加 酸酸投加阻垢投加阻垢剂剂离子离子树树脂脂软软化化调节调节操作操作参数参数多介多介质过滤质过滤氧氧化化- -过滤过滤在在线线凝絮凝絮絮凝絮凝- -助凝助凝微微滤滤- -超超滤滤滤滤芯式芯式过滤过滤氯氯化化- -氧氧化化脱脱 氯氯预预防性防性杀杀菌菌活性活性碳过滤碳过滤制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 30 -11.11.原水预处理的水质监控原水预处

34、理的水质监控余氯：进水余氯含量可间接反映饮用水的微生物污染水平，活性炭滤器后的余氯监测可保证反渗透膜和离子交换树脂不被降解或中毒。同时可监控活性炭过滤器的脱氯能力。淤积指数(SDI值)：进水SDI值可反映饮用水的胶体和颗粒污染程度，多介质过滤器后的SDI值可监控多介质过滤器的过滤能力，保安过滤器后的SDI值可反映进入反渗透膜的水的胶体和颗粒污染程度。图1. 淤积指数测量仪2.1bar15分钟后测量膜直径47mm孔径0.45m预处理产水开始500毫升所需时间t0最后500毫升所需时间t15稳压阀制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公

35、司有限公司- 31 -12.12.原水原水预处理预处理阶阶段的常段的常见问题见问题多介质过滤器、活性炭过滤器无反冲清洗装置，活性炭过滤器无消毒装置。采用巴氏消毒时循环水出水口未安装温度指示仪表。原水储罐、多介质过滤器、活性炭过滤器未制订清洗(消毒)方法及周期。未制定多介质过滤器、活性炭过滤器内填料的更换周期，或无余氯、SDI值定期检测结果，或实际未执行。未明确多介质过滤器、活性炭过滤器内填料的供应厂家和牌(型)号，或更换厂家和牌(型)号后未进行再验证。预处理系统设备、操作程序变更后未进行再验证。生活饮用水标准未按GB5749-2006的要求进行修订，或未按规定进行检测。滤芯式过滤器的常见问题参

36、见制药用水贮存分配一章。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 32 -三三. .纯纯化水的制化水的制备备1. 1. 纯纯化水的制化水的制备备工工艺艺2. 2. 离子交离子交换换法法( (软软化器化器) )制制水工水工艺简艺简介介3. 3. 反渗透法反渗透法( (电电渗析、渗析、EDI)EDI)制水工制水工艺简艺简介介4. 4. 纯纯化水的水化水的水质监质监控控5. 5. 纯纯化水制化水制备阶备阶段的常段的常见见问题问题制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限

37、公司有限公司- 33 -1.1.纯纯化水的制化水的制备备工工艺艺 离子交离子交换换法（法（阳阳离子离子树树脂脂 + + 阴阴离子离子树树脂脂 + + 混床）混床） 一一级级反渗透反渗透 + + 混床混床 二二级级反渗透反渗透 二二级级反渗透反渗透 + EDI+ EDI 蒸蒸馏馏法（塔式蒸法（塔式蒸馏馏水机、水机、气压气压式蒸式蒸馏馏水机）水机） 注：在以上组合前可加装电渗析器或软化器，或在反渗透装置前加装热交换器，或在阳床后加装脱气塔。 注：离子交换、反渗透、蒸馏、EDI及其它们的合理组合，可以认为是制药用水工艺的适当选择。EDI是目前最先进的制药用水工艺 。 注：源水必须采用符合生活饮用水卫

38、生标准的饮用水。 注：纯化水制备和贮存的关键是控制离子总量和防止微生物污染。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 34 -2.2.离子交离子交换换法法( (软软化器化器) )制水工制水工艺简艺简介介制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 35 -2.2.离子交离子交换换法法( (软软化器化器) )制水工制水工艺简艺简介介 优优点：点：投资省、运行费用低、产水量大、回收率高。出水离子浓度低，电导率指标优异。 缺点：缺点：微生物污染较难控制，特别

39、是阴离子树脂部分中毒老化后，骨架断裂，季铵盐分解给细菌提供了氮源，极易滋生细菌，对日常清洗消毒的要求高。由于阴离子树脂吸附细菌内毒素，如控制不当会解吸附后进入 成品水中，特别是活化后会产生内毒素的短暂急剧升高。树脂需定期用酸碱进行活化，有酸碱废水和氯化氢气体产生，对系统的耐腐蚀性能要求高。水质易受原水质量、流量和交换终点控制的影响，不十分稳定。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 36 -2.2.离子交离子交换换法法( (软软化器化器) )制水工制水工艺简艺简介介 离子交离子交换换法制水的原理法制水的原理 阳离子交换

40、树脂大都含有磺酸基(-SO3H)、羧基(-COOH)或苯酚基(-C6H5OH)等酸性基团，可与金属离子或其他阳离子进行交换。 2R-SO3H Ca2 (R-SO3)2Ca2H+ 阴离子交换树脂含有季胺基-N(CH3)3OH、胺基-NH (CH3)2OH或亚胺基-NH2(CH3)OH等碱性基团，可与其他阴离子起交换作用。 R-N(CH3)3OHCl- R-N(CH3)3ClOH- 制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 37 -2.2.离子交离子交换换法法( (软软化器化器) )制水工制水工艺简艺简介介 树树脂吸附的脂吸

41、附的选择选择性性 阳阳离子离子树树脂：脂： Fe3+Al3+ Ca2+ Mg2+ K+ NH4+Na+ H+ 注：硬度较高的原水可引起阴离子树脂的老化，造成不可逆的损伤，应先用钠型树脂软化。 注：出水用铵盐检测作为阳离子树脂交换性能的指示指标，仍有其局限性，应以电导率在线监测为宜。 阴阴离子离子树树脂：脂： SO42-NO3- Cl- OH- HCO3-HSiO3- 注：阴离子树脂几乎对HCO3-不交换，对碳酸盐含量较高的原水应加装脱气装置。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 38 -2.2.离子交离子交换换法法(

42、 (软软化器化器) )制水工制水工艺简艺简介介 树树脂的再生和脂的再生和软软化化 由于离子交换作用是可逆的，因此用过的离子交换树脂一般用适当浓度的无机酸或碱进行洗涤，可恢复到原状态而重复使用，这一过程称为再生。 阳离子交换树脂可用稀盐酸溶液进行再生后转变为H型树脂，阴离子交换树脂可用氢氧化钠溶液进行再生后转变为OH型树脂。 交换饱和后的离子交换树脂也可用NaCl 进行再生转变为钠型树脂，这一过程称为软化。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 39 -2.2.离子交离子交换换法法( (软软化器化器) )制水工制水工艺简

43、艺简介介 运运行控制行控制离子交换法制备纯化水时与原水水质、进水流量、流速、树脂种类、型(牌)号、粒度、交换器结构、树脂层高度、交换终点的控制标准、再生方式等因素有关。以上因素宜固定，如改变时应进行再验证。为防止微生物和细菌内毒素污染，经常对树脂柱进行反冲是必需的。再生时的酸碱处理仍是离子交换树脂有效可行的消毒方法之一，在没有制定其他的消毒方法时，再生的周期应根据微生物污染的控制要求制定。防止不合格水（包括反冲洗水）和微小树脂颗粒进入贮罐的措施。后者可在混床出水口安装3m的过滤器解决。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公

44、司- 40 -3. 3. 反渗透法反渗透法( (电电渗析、渗析、EDI)EDI)制水工制水工艺简艺简介介 优优点：点：占地面积少、产水量大、水质稳定。如前处理措施得当，膜寿命可达3年以上。在正常情况下，细菌及内毒素均不能透过膜元件进入到产水中。可通过产水和浓水比例动态控制产水水质。无需经常用酸碱进行再生，满足环保要求。 缺点：缺点：对前处理的要求较高。投资相对较大，回收率比离子交换制水法低，运行费用较高。如使用单级反渗透，出水的电导率往往达不到要求，常采用两级反渗透，制备高纯水时还需再增加EDI装置。产水量易受温度影响，温度每下降1，产水量减少3。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量

45、控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 41 -3. 3. 反渗透法反渗透法( (电电渗析、渗析、EDI)EDI)制水工制水工艺简艺简介介 反渗透制水的原理反渗透制水的原理反渗透是最精密的膜法液体分离技术，它能阻挡所有溶解性盐及分子量大于100 的有机物，但允许水分子透过。醋酸纤维素反渗透膜脱盐率一般可大于95%，反渗透复合膜脱盐率一般大于98%。渗透压的定义：溶液在自然渗透的过程中，浓溶液侧液面不断升高，稀溶液侧液面相应降低，直到两侧形成的水柱压力抵销了溶剂分子的迁移，溶液两侧的液面不再变化变化，渗透过程达到平衡点，此时的液柱高差称为该浓溶液的渗透压。反渗透原理

46、：即在进水（浓溶液）侧施加操作压力以克服自然渗透压，当高于自然渗透压的操作压力施加于浓溶液侧时，水分子自然渗透的流动方向就会逆转，进水(浓溶液)中的水分子部分通过膜成为稀溶液侧的净化产水 。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 42 -3. 3. 反渗透法反渗透法( (电电渗析、渗析、EDI)EDI)制水工制水工艺简艺简介介 几几个个重要的定重要的定义义回收率：指膜系统中给水转化成为产水或透过液的百分率。脱盐率：通过反渗透膜从系统进水中除去总可溶性的杂质浓度的百分率。透盐率：与脱盐率相反，它是进水中溶解性的杂质成份透

47、过膜的百分率。流量： 流量是指进入膜元件的进水流量。浓水流量：指离开膜元件系统的未透过膜的那部分“进水”流量。通量：单位膜面积透过液的流量。产水：净化后的水溶液，为反渗透系统的成品水。浓水：未透过膜的那部分浓缩水。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 43 -3. 3. 反渗透法反渗透法( (电电渗析、渗析、EDI)EDI)制水工制水工艺简艺简介介 影影响响反渗透和反渗透和纳滤纳滤膜性能的因素膜性能的因素 膜系统的水通量和脱除率则主要受压力、温度、回收率、进水含盐量影响。压力的影响：进水压力影响R/O 膜的产水通量和

48、脱盐率，透过膜的水通量增加与进水压力的增加存在直线关系，增加进水压力也增加了脱盐率，但是两者间的变化关系没有线性关系，而且达到一定程度后脱盐率将不再增加。温度的影响：水温升高，水的粘度下降，扩散能力增加，水通量呈线性增大。但水温升高会导致膜系统脱盐率降低或透盐率增加，产水电导率对进水温度的变化非常敏感，这主要是因为盐分透过膜的扩散速率会因温度的提高而加快所致。 制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 44 -3. 3. 反渗透法反渗透法( (电电渗析、渗析、EDI)EDI)制水工制水工艺简艺简介介 影影响响反渗透和反渗

49、透和纳滤纳滤膜性能的因素膜性能的因素盐浓度的影响：盐浓度增加，渗透压也增加，因此需要逆转自然渗透流动方向的进水压力就越大。但输送水泵的压力是恒定的，所以含盐量越高，通量就越低。回收率的影响：回收率加大，通量增加，但脱盐率下降 。设置在浓水管道上的浓水阀可以调节并设定回收率。回收率常常希望最大化以便获得最大的产水量，但是应该以膜系统内不会因盐类等杂质的过饱和发生沉淀为它的极限值。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 45 -3. 3. 反渗透法反渗透法( (电电渗析、渗析、EDI)EDI)制水工制水工艺简艺简介介 运运

50、行控制行控制应根据水温、产水量、进水和产水水质等动态调节系统压力、产水和浓水的比例等参数，并实时记录各运行参数数据备查。一般产水和浓水的比例为70-75：30-25。应实时监测膜前压力(水进入膜时的水压)和浓水压力(最后一支膜出口到浓水调节阀前的压力)，判断反渗透膜的压差情况。一般p0.4Mpa时，说明反渗透膜已堵塞，需进行清洗或更换。应实时监测精滤器进出水压力，判断滤芯的压差情况。一般 p0.08-0.1Mpa时，说明滤芯已堵塞，需进行清洗或更换。反渗透法制备纯化水时与原水水质、进水压力、膜的种类和型(牌)号、产水和浓水的比例等因素有关，前处理措施、水泵、膜的种类和型(牌)号、产水和浓水的比

51、例的变化幅度宜固定，如改变时应进行再验证。应关注停运一段时间后防止微生物污染的措施。应关注防止不合格水进入贮罐的措施。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 46 -4. 4. 纯纯化水的水化水的水质监质监控控电导率监测(在线或离线)：反映纯化水的离子总量，配合原水的电导率监测，可反映即时脱盐率。 中国药典2010年版规定的纯化水电导率应5.1s/cm(电阻率0.2Mcm25时内控标准2.0s/cm)，现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。总有机碳(TOC)监测(在线或离线)：反映纯化水的有机物、细菌和内毒素

52、污染水平,中国药典2010年版规定的纯化水总有机碳含量应0.5mg/L（内300PPb），现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。现场质量检测：如无电导率、总有机碳监测手段，一般应至少检查酸碱度、氯化物、氨、易氧化物等指标。检测频次应符合规程要求，一般应至少每隔2小时检测一次。应特别关注检查氨对照管所用的无氨水的制备或来源，现场无氨水的贮存条件是否密闭，是否规定有效期。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 47 -5. 5. 纯纯化水制化水制备阶备阶段的常段的常见问题见问题用于制备注射用水的纯化水采用离子交换

53、工艺，细菌内毒素污染的风险增加又无相应的控制对策。混床出水口缺防止树脂颗粒冲入贮罐的过滤器。过滤器前后未安装压力表监测压差或采取其他有效管理措施。出水口缺电导率在线监控设施。未制定水质电导率的警戒水平和纠偏水平，或直接将药典标准作为警戒限度或纠偏限度，或实际运行时超出纠偏限度。防止不合格水进入贮罐的措施不可靠，特别是反冲、再生或用消毒剂后处理后的排水时间不明确或未进行验证。从反渗透机组或混床出水口接至贮罐的一段管道材质选用或连接不当，无法将管路（反渗透膜腔）中的积水排空或未纳入循环系统进行定期清洗、消毒。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药

54、业药业有限公司有限公司- 48 -6.6.纯纯化水制化水制备阶备阶段的常段的常见问题见问题现场计量器具未检定或已过校验周期。未制定反渗透膜、EDI膜组件的更换或树脂的再生周期，或实际未执行。未明确反渗透膜、离子交换树脂、EDI膜组件的供应厂家和牌（型）号，或更换厂家和牌（型）号后未进行再验证。原始记录内容不全，不能系统地反映机组的运行状况并始终处在可控状态(如膜是否已堵塞，需进行清洗或更换等)，或自动记录的原始数据因保存不当褪色或计算机数据丢失。制品配制所用纯化水的制备记录中未明确生产的时间，与生产用水时间矛盾。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州

55、易舒特药业药业有限公司有限公司- 49 -四四. .注射用水的制备注射用水的制备 1. 的制备工艺 2. 多效蒸馏水机 3. 的水质监控 4. 制备阶段的常见问题制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 50 -1.1.的制的制备备工工艺艺 蒸馏法仍是目前我国法规认可的制取注射用水的唯一方法。 美国药典:可采用反渗透法，但必须在线控制TOC和电导率。 英国药典和欧洲药典：可采用反渗透法，但必须在线控制微生物限度、TOC和电导率。 日本药典：可采用反渗透法，但必须增加TOC的检测项目。 注射用水注射用水制备和贮存的关键是防

56、止细菌内毒素的污染。细菌内毒素的污染。 源水必须采用符合中国药典标准的纯化水。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 51 -2.2.多效蒸多效蒸馏馏水机水机( (除除内内毒素原理毒素原理) )为了防止内毒素随水蒸汽的雾滴进入注射用水中，蒸馏器内部设有汽液分离装置（螺旋分离、隔沫档板）。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 52 -制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司

57、- 53 -2.2.多效蒸多效蒸馏馏水机水机( (避免交叉避免交叉污污染的工程措施染的工程措施) )防止工防止工业业蒸汽泄漏于原料水之蒸汽泄漏于原料水之间间或者或者窜窜入二效，造成交叉入二效，造成交叉污污染染 的措施的措施 一效蒸馏柱采用双管板（双重管壁）技术结构。双管板是指胀管板和焊管板内外双层焊接，在胀管板和焊管板之间有10 mm的间隙，如工业蒸汽有泄漏，则从胀管板一端渗出，若进料水一端有泄漏，则从焊管板一端渗出。避免蒸汽避免蒸汽压压力力过过低低导导致水中致水中COCO2 2、NHNH3 3等不能完全等不能完全挥发挥发而而发发生生 pH pH值值及及铵盐铵盐不合格不合格现现象的措施象的措施

58、 采用自动控制系统，自动调节蒸汽压力和进料水量的关系，当工业蒸汽压力大于设定值时，进料水泵会自动开启，同时蒸汽压力越大，进料水调节阀开启度越大，流量也越大。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 54 -2.2.多效蒸多效蒸馏馏水机水机( (避免交叉避免交叉污污染的工程措施染的工程措施) )防止因供水防止因供水阀阀和蒸和蒸馏馏器液面控制不器液面控制不当当造成未汽化的水混入蒸造成未汽化的水混入蒸馏馏水中引起交叉水中引起交叉污污染的措施染的措施 采用一效液位与进料水阀联锁控制。避免不合格水送入避免不合格水送入贮贮罐的措施罐

59、的措施 在注射用水出水口安装水温、电导率、TOC等水质在线检测装置，并通过自控功能与两位三通阀连锁，自动排放不合格蒸馏水。保持出水保持出水温温度恒定的措施度恒定的措施 注射用水的贮存温度从多效蒸馏水机出水口就需开始加以控制，通过自控功能自动调节出水温度，当蒸馏水的温度高于设定值时，冷却水开启，低于设定值时，冷却水关闭，使出水温度保持稳定。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 55 -2.2.多效蒸多效蒸馏馏水机水机( (避免交叉避免交叉污污染的工程措施染的工程措施) )泄漏液 冷凝器冷凝器宜采用双管板结构的冷凝器。在

60、冷却水和蒸馏水双侧分别加装压力表(蒸馏水一侧应选用隔膜式压力表)，并保证蒸馏水一侧有较高的压力，防止冷却水和蒸馏水间可能出现的交叉污染。冷却水最好使用纯化水或软化水，以防冷凝器的内管结垢，影响传导热交换，并因日后除垢时很容易对管路造成腐蚀而穿孔。冷凝器上排除不凝性气体的排气装置应装有0.22m的疏水性除菌空气过滤器。制制药药用水制用水制备备工工艺艺及其及其质质量控制量控制赵赵文文荣荣杭州易舒特杭州易舒特药业药业有限公司有限公司- 56 -2.2.多效蒸多效蒸馏馏水机水机( (材材质质和安装和安装) )蒸发器、预热器、冷凝器及管道等与纯蒸汽和注射用水接触部位的材料应选用SBU316 L不锈钢材质