构效关系、结构修饰与天然药物新药开发

1、中药化学成分的构效关系及结构修饰中药化学成分的构效关系及结构修饰n一一构效关系构效关系n1强心苷的构效关系强心苷的构效关系n2多糖的构效关系：多糖的构效关系：nA菌体中活性多糖多由葡萄糖组成且葡聚糖主菌体中活性多糖多由葡萄糖组成且葡聚糖主链的链的-1，3-苷键和支链上的苷键和支链上的-1，6-苷键为必苷键为必须。须。nB酸性杂多糖有抗补体活性的作用。酸性杂多糖有抗补体活性的作用。nC硫酸化均多糖比硫酸化杂多糖有更强的活性。硫酸化均多糖比硫酸化杂多糖有更强的活性。SO42-对硫酸化多糖抗对硫酸化多糖抗HIV活性是必须的离子结构。活性是必须的离子结构。n3taxol的构效关系的构效关系n4青蒿素的

2、构效关系青蒿素的构效关系二结构修饰的理论二结构修饰的理论n1目的：寻找高效低毒的有效化学成分的目的：寻找高效低毒的有效化学成分的衍生物；寻找制备更简便成本更低的有效成分。衍生物；寻找制备更简便成本更低的有效成分。n2有关方法和理论有关方法和理论nA有效成分的理化性质和构效关系。有效成分的理化性质和构效关系。nB药物潜伏化理论药物潜伏化理论nC载体假说载体假说nD受体假说（立体结构相匹配）受体假说（立体结构相匹配）nE. 生物同型基取代生物同型基取代nF.活性成分与活性成分相结合活性成分与活性成分相结合n 三化学方法与例子三化学方法与例子n1化学位点的寻找化学位点的寻找n2必须基团的保护必须基团

3、的保护n3化学方法：化学方法：nA氧化氧化还原还原nB酯化酯化nC醚化醚化nD硫酸酯化硫酸酯化nE烷基化烷基化nF酰化酰化nG羟基化羟基化nHC=O的反应的反应天然产物结构修饰的实例n1、从青蒿素到蒿甲醚、蒿琥酯n2、从五味子丙素到双环醇n3、从石杉碱甲到希普林n4、从常山乙素到常咯啉n5、从长春碱到长春地辛n6、从紫杉醇到紫杉醚OOOO-OROHNaBH4O-OOOOHOOOOO-OOOORO-OOOOCORO-OOOOCOORHClCOOR(RCO)2O青蒿素（）二氢青蒿素（二氢青蒿素（）烷化还原青蒿素烷化还原青蒿素去氧青蒿素（去氧青蒿素（)）酰化还原青蒿素（酰化还原青蒿素（）烷氧甲酰化还

4、原青蒿素青蒿素及其结构修饰青蒿素及其结构修饰OOOO-OO-OOOOMeO-OOOOMeO-OOOOCOCH2CH2COONa青蒿素青蒿素(artemether):水、油均难溶；口服难吸水、油均难溶；口服难吸收，生物利用度低；复燃率高（收，生物利用度低；复燃率高（28天为天为45.8%)蒿甲醚蒿甲醚(artemether):高效、低毒、速效、高效、低毒、速效、复发率低。合成路线简单；油溶性极好；复发率低。合成路线简单；油溶性极好；易制成油针剂；复燃率低（易制成油针剂；复燃率低（28天为天为6.7%)蒿琥酯钠蒿琥酯钠(artesunate):水溶性好水溶性好,易制成粉针剂。易制成粉针剂。复燃率复

5、燃率28天为天为50%,但提高剂量延长疗程可小于但提高剂量延长疗程可小于10%.98% 2%MeOMeOOOOOOOOOOMeOMeCOOCH3COOCH3OOOOOMeOMeCOOCH3COOCH3五味子丙素五味子丙素(schizandrinC)：降转氨酶、保肝降转氨酶、保肝联苯双酯联苯双酯(bifendate)：降转氨酶、：降转氨酶、抗肝毒、抗肝损、抗肝肿瘤细胞抗肝毒、抗肝损、抗肝肿瘤细胞双环醇：降转氨酶、抗肝毒、抗双环醇：降转氨酶、抗肝毒、抗肝损、抗肝纤维化、治疗乙肝、肝损、抗肝纤维化、治疗乙肝、丙肝，且可乙肝病毒持续转阴丙肝，且可乙肝病毒持续转阴从五味子丙素到双环醇从五味子丙素到双环醇NHNH2OCHOOHOMeSO2Cl2CHOOHOMeClNHONCHOHOMeClhuperzineA从石杉碱甲到希普林从石杉碱甲到希普林石杉碱甲（石杉碱甲（huperzineA）高选择性胆碱酯酶抑制剂；治疗AD和重症肌无力希普林希普林(schiprine)合成合成希普林：希普林：对乙酰胆碱酯酶的选择性抑制作用优于石杉碱甲及多奈派齐、他克林等一线治疗药；且抑制作用可逆；可明显改善各促进学习和记忆功能；治疗ADNNOCH2COCH2NHOHNH2COOHHCONH2NNHOPOCl3PCl3NNHClOHNH2NNHNHOHNHH