GMP质控实验室管理及控制点

1、GMP质控实验室管理及控制点北京市药品检验所任连杰基本内容一、质控实验室管理概述二、与“人”相关的质控实验室管理三、与“机”相关的质控实验室管理四、与“料”相关的质控实验室管理五、与“法”相关的质控实验室管理六、与“环”相关的质控实验室管理七、其他一、质控实验室管理概述1、质控实验室管理的概念2、质控实验室管理体系建立的目的3、质控实验室管理的范围4、质控实验室管理体系内容1.1质控实验室管理的概念 质控实验室的管理是质量管理体系的一部分 是确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品标准和所规定要求的重要因素之一。1.2 质控实验室管理体系建立的目的 建立、实施并维护一个有效的实验室管理体系能

2、够有效支持企业整体质量管理体系的有效实施，持续稳定地生产出符合满足顾客、法律法规等方面所提出的质量要求（如有效性、可靠性、安全性）的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品。1.3 质控实验室管理的范围 质量控制实验室管理适用于产品生命周期过程中，产品质量形成全过程的各个环节： 产品研发后期 产品技术转移 商业生产 产品贮存/运输 产品在市期 产品退时期1.4 质控实验室管理体系内容 实验室管理体系包括对实验室构造、组织机构、文件系统和物料/产品的取样、检验等操作系统的管理 工作内容包括专业技术和管理技术两个方面，并相互交融。 质控实验室管理主要针对“人”、“机”、“料”

3、、“法”、“环”五大质量要素进行控制。 解决“干什么”、“为何干”、“怎么干”、“谁来干”、“何时干”的问题。 质量控制的基本原则：遵循以贯彻预防为主与检验把关相结合的原则。质控实验室大体工作流程二、与“人”相关的质控实验室管理 涉及的人员有：“质量管理负责人”、“质量授权人”、“质量控制负责人”、“检验人员”法规23条、25条、218条、219条 分别有相应的资质要求和培训要求质控实验室的组织架构检查要点：1、查看组织机构图和岗位职责2、查阅相关技术人员的档案和培训记录3、检查质量控制和检验人员一览表，相关人员数量是否能满足需要三、与“机”相关的质控实验室管理主要涉及“实验室设备和分析仪器的

4、管理”l分析仪器的确认l分析仪器的校准与维护l分析仪器的确认、校准与维护的3.1.1分析仪器的确认质控实验室仪器设备的分类：A 类：不具备测量功能，如超声、离心机B 类：具有测量功能，物理参数需要校准。如分析天平、pH计等。此类仪器或设备通常需要进行安装确认和运行确认，并制定相关操作、校验及维护的标准规程。C 类：此类仪器通常包括软件、硬件。例如溶出仪、HPLC、GC等，此类仪器和设备需要安装确认，运行确认和专门的性能确认，并制定相关操作、校验和维护的标准规程。确认的基本过程 制定验证总计划 确定确认方案：应对仪器使用目的，主要功能，关键构造进行描述，详细定义需要确认的项目，测试程序和接受标准

5、 进行确认的实施：仪器选型，安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）、 确认报告、系统适用性确认、进行实验室仪器控制系统和数据处理系统的确认等。适当情况进行再确认。仪器确认的要点 A. 用户需求标准（URS） B. 风险分析 C. 确认标准操作规程检查要点：1、是否制定关于仪器确认的相关管理文件？2、检验仪器是否经过确认，是否有确认报告，报告内容是否完整？3、是否制定再确认或再验证的周期？并抽查再确认情况。3.1.2 分析仪器的校准与维护l 定义：校准中国GMP定义 欧盟指南维护预防性维护 非计划性维护（维修）l人员要求 进行过培训l仪器校准的分类：内部校准和外部校准l校准与维护的

6、实施指导：实验室应建立总的仪器校准标准规程，规定校准的基本原则。A）校准的周期，项目和可接受标准的制定B）评估和放行C） 标识D）仪器的维护l 校准与维护的文件A）仪器使用，校准，维护的日志B）内部校准记录和评估报告应有溯源性C）外部校准评估报告仪器校准与维护的要点：A）应建立计划B）可建立仪器目录C）计量容器校正检定应由有资质人员进行D）可建立仪器档案E） 仪器必须有编号实验室应建立仪器设备的报废/退役程序检查要点：1、计量器具是否定期校准的管理规定，台账，操作规程，校准记录和原始数据或检定证书2、现场检查是否定期校准，抽查仪表仪器校准档案检定证书和计量合格证。3、抽查关键设备上显示的标准状

7、态是否有据可查。日常使用期间是否有日常校准的要求，并按要求执行（如天平、pH计的每日校验）4、检查企业从事校准工作的人员资质和培训情况。5、 检查校准工作是否使用可追溯的已计量合格的标准量具。应当标明计量标准器具的信息。6、设备和器具是否有明显合理的标识，标明校准有效期，必要时核对法定部门的检定合格证书7、 查看企业是否有使用未经校准，超过校准有效期，失准衡器，量具，仪表以及用于记录和控制的设备，仪器。8、检查企业对失效，失准情况是否有偏差处理程序，并认真执行。如果发生，应查前次校验合格后至发现偏差期间，偏差对药品质量的影响。HPLC确认测试项目及接受标准四、与“料”相关的质控实验室管理l 取

8、样与留样l 物料与产品检验l 标准品及对照品管理l 试剂与试液管理4.1 取样与留样4.1.1 取样过程控制l 仔细制定取样计划，执行取样程序l应用范围：原材料、中间产品、中间过程控制的取样、成品l基本要求：A）人员要求（基本条件，接受培训）B）取样器具：应该具有光滑表面，易于清洁和灭菌的特性。取样器具使用完后应该尽快清洁，必须在清洁、干燥的状态下保存，再次使用前应进行消毒。C）样品容器： （1）方便装人样品； （2） 方便倒出样品； （3）容器表面不吸附样品； （4）方便密封和存储； （5）重量轻、便于携带； （6）如需要应该能够避光（D）取样间 从取样间的设计方面，应设计单独的人员更衣区域

9、和物料缓冲区，人流和物流通道分开，避免交叉污染的发生； 取样区域的洁净级别设计需要至少和生产区域保持一致； 各功能房间之间的压差要求与生产区域保持一致； 取样区域风向设计为层流，防止开启的容器、物料和操作者之间的污染； 防止其他物料，产品和环境的交叉污染； 在取样过程中，应保护取出的样品和取样人（E）取样原则和取样量 按照取样方案进行取样 取样原则和取样数量假定包装总数为N，如果从N3，每一个包装取样进行实验；如果N3，从 +1个包装取样并完成检验方法要求的所有实验。l 流程实施：制定取样方案 进行取样操作 取样后剩余部分的处置和标识 取回样品标识 记录取样过程 发现异常进行处理4.1.2 留

10、样l 定义：企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调査的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。l留样量和贮存要求A. 留样量要求留样量举例B. 留样的贮存和标识C. 留样记录：应包括：产品名称，批号，数量，取样时间，失效日期，1C存条件，It存地点、It存时间和留样人签名等等D. 留样的使用：调查、投诉检查要点：1）查看企业关于取样管理规定，操作规程，以及取样方法，留样样品容器标签和样品储存方面的规定2）查看企业是否按照规定取样，留样。3）查看物料和产品的留样程序4.2 物料与产品的检验4.2.1 物料和产品的检验要求l检验前：取样贮存登记编号核对信息l检验：关注“人，机，料

11、，法，环”，关注原辅料质量情况l检验中：填写检验记录，l检验后：记录复核。出具检验报告书4.2.2 检验记录的相关要求l 检验记录的设计：检验记录的形式在考虑其目的、功能和细节的基础上，应清晰易读以便于复核和审核注意注意：设计检验记录时，需结合实际内容和：设计检验记录时，需结合实际内容和工作安排，杜绝不同分析师需要同时使用工作安排，杜绝不同分析师需要同时使用同一页记录的现象。同一页记录的现象。电子版方式的检验记录，计算公式须验证。电子版方式的检验记录，计算公式须验证。l检验项目的记录内容： 具体内容详见注册批准的要求和质量标准以及中国药典附录。4.2.3 检验报告书的相关要求 企业应建立检验报

12、告书的相关管理规程，包括检验报告书的内容、格式、审核与批准、发放的相关程序。 检验报告书要做到：依据准确，数据无误，结论明确，文字简洁，清晰，格式规范。 检验报告书通常包括产品的相关信息（品名、规格、批号、生产日期、有效期等）、检验依据、检验项目、标准规定、检验结果和结论检查要点：1）查看物料清单或合格供应商清单，库存物料实物，物料内控质量标准。2）抽查物料进厂记录，抽查企业留存的生产商检验报告3）查看原辅料放行程序，抽查相关记录和库房台账，比对实物，尤其近效期的原辅料处理方式和记录4）查看质控实验室相关管理，操作文件和记录。5）查看质量检验和环境监控数据的保存情况，保存方式是否便于趋势分析。

13、6）查看在批记录意外的另行保存的相关原始资料或记录，查看保存方式是否便于查阅。按照受控的常规生产工艺生产的每种原料按照受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有药应当有“杂质档案杂质档案”。4.3 标准品及对照品管理4.3.1 定义 标准品、对照品是指国家药品标准中用于鉴别、检査、含量测定的标准物质。 标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位(或问）计，以国际标准品进行标化，对照品除另有规定外，均按干燥品（或无水物)进行计算后使用。4.3.2 要求：A.企业应建立对标准品、对照品的管理规程，明确对其的管理和使用。B.应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备

14、、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程C. 每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，标定应分初标和复标，分别标定三次，并由不同实验人员进行，结果与国家标准品相当，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定（标化的过程和结果应有相应的记录）D. 企业自制标准品使用，制备流程及标定记录应存挡以备査。 采购与接收：标准品、对照品可以从中国药品生物制品检定所或国外法定认可机构采购。质量控制部门应安排有专人负责接收和管理标准品并建立标准品接收记录。 标识：标准品或对照品应当有适当的标识对照品溶液也应有明确的标识 使用、贮存和处置 使用单位应该有标准操作规

15、程对标准品、对照品的储存、处置和分发等流程进行规定。 对照品溶液的稳定性研究： 原则上来讲，不推荐重复使用对照品溶液，如果需要重复使用同一份标准溶液，使用单位应对其稳定性和使用效期进行研究。4.3.3 滴定液的管理 滴定液可从相关资质机构购买，当接收到来自外部的滴定液时，核对标签上的名称，并由有资质的两名分析师在温差小于10的条件下进行标定和复标。标定需在室温( 10-30)条件下进行，并在记录中注明标定时的实际温度。初标者和复标者在相同条件下各自标定三次，三份平行实验结果的相对偏差，除另有规定外，不得大于0.1% ，初标平均值和复标平均值的相对偏差也不得大于0. 1%检查要点：1）查看是否制

16、定标准品，工作标准品或对照品的管理规程，内容是否符合要求。2）现场查看标准品，工作标准品或对照品管理是否符合企业规定。4.4 试剂和试液的管理4.4.1 定义：试剂又称化学试剂或试药。主要是实现化学反应、分析检验、研究试验、教学实验、化学配方使用的纯净化学品。 试验用的试剂，除另有规定外，均应根据中国药典附录试药项下规定。4.4.2 要求一般常用的化学试剂分为基准试剂、优级纯、分析纯、化学纯四个等级。选用原则： 选用时可参考下列原则：( 1 )标定滴定液用基准试剂；( 2 )制备滴定液可采用分析纯或化学纯试剂，但不经标定直接按称重计算浓度者，则应采用基准试剂；( 3 )制备杂质限度检查用的标准

17、溶液，采用优级纯或分析纯试剂；(4 ) 制备试液与缓冲液等可采用分析纯或化学纯试剂。l采购接受和标识：应有收发记录，应有试剂配制记录，贴有标签剧毒，易制毒试剂管理应符合国家法规要求，在可控区域进行贮存，专人管理。l储存和使用：试剂应储存在密闭容器中，避免阳光直射并置于干燥、温度适宜的环境中（室温），且试剂库温度应有记录。试液的存储默认为室温保存，建立合理的存储效期。l试剂使用有效期的管理实验室用到的所有试药和试剂，都应该有合理的有效期。一般来说，对于化学性质稳定的试药自开瓶之日起最长推荐有效期不应超过5 年（不得超过生产厂家规定的效期）l报废： 实验室应该制定相应的试剂报废处理流程，根据不同的

18、试药、试剂特性和相应的法规要求制定相应的报废流程检查要点：1）查看企业关于试剂、事业、培养基和检定菌的管理规定2）查看企业试剂试液的实际管理情况。五、与“法”相关的质控实验室管理5.1 文件系统（略）应符合GMP第八章文件管理的原则。5.2 质量标准 要狭义的理解为成品的质量标准，还应包括原料，辅料，物料，中间体、成品、包装材料的质量标准。甚至还包括取样操作，供应商评估，安全防护等方面的标准要求。 物料，成品均应有皮春的现行质量标准，另外，要关注使用的标准要与批准的注册标准一致。 质量标准的审核与批准：所有质量标准包括由生产人员进行中间控制所采用的质量标准，均需经过质量管理部门审核与批准 质量

19、标准的复制、分发、替换或撤销、销毁：需受控并应有相应的记录检查要点：1）针对第164条至第167条逐条进行检查。5.3分析方法的验证和确认 方法确认确定方法的“适用性”，主要是针对实验室的适用性。 方法验证确定方法的“能力性”，主要是针对分析方法的适用性。 略，下午详细讲解5.4 原始数据的管理5.4.1 定义 原始数据是最初观察和活动的结果，也是对项目、工艺或研究报告改进和评估的必要条件。原始数据可以采用纸质形式也可以采用电子形式，但需在操作规程中予以规定。 原始数据必须具备可靠性、准确性、完整性和可追溯性特点。 实验室应建立有关原始数据的操作规程，明确其范围、填写、复核、更改和保存的要求5

20、.4.2 原始数据的范围 取样记录； 检验记录或实验室工作记事簿，以及报告； 从检验设备中打印的记录、图谱和曲线图等，如液（气）相色谱图、紫外可见图谱，红外图谱，天平的打印记录等； 实验室日志，包括检验台账、仪器的维护和使用日志、色谱柱使用记录、标准品使用记录等； 电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录的数据资料； 检验设备和仪器的确认和校准记录； 计量器具的校准记录； 验证方案和报告5.4.3 记录的填写、复核和更改5.4.3.1 填写 不得使用铅笔、涂改液和橡皮 不得追溯性记录和提前记录 不得使用或“同上”等形式表示。 在确认空白区域或空白页不需填写后，填写“N / A”或用斜线划掉

21、，并签注姓名和日期。必要时，需标注没有填写的原因。 不得将原始数据随意写在零散的纸片、记事贴或另一面已使用的废纸上 设备的信息至少包括设备的名称及其唯一的设备编号以便追溯所用设备 电子数据处理5.4.3.2 记录的复核 原始数据需由第二个有资质的人进行复核，并签注姓名和日期。 检验记录和报告的复核必须由第二个有资质的人根据批准的操作规程和质量标准进行。复核的内容应在相应的操作规程规定。 实验室日志（包括检验台账、仪器的维护和使用日志、色谱柱使用记录、标准品使用记录等），如必要，可由责任人员定期复核。 复核过程中如果发现错误，由检验人员进行更正，并签注姓名和日期。必要时,应当说明更改的理由5.4

22、.3.3 记录的更改 记录填写的任何更改都应当遵循以下原则：在错误的地方画一条横线并使原有信息仍清晰可辨，书写正确信息后签注姓名和日期 原则上记录不应该誊写。5.4.3.4 原始数据的保存 所有原始数据必须保存。原则上不得使用热敏纸。 如果原始数据没有作为最终实验结果出具，它仍需保存并注明其结果不被提供的原因。 对于某些数据（如环境监测数据）进行趋势分析。 所有原始数据在审核批准后，原件均应在专门的储存区域集中存档。 用电子方法保存的原始数据，应进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。同时，备份和原件需分别保存。 借阅已存档的原始数据应当遵循相应的操作规程，避免遗失。 应建立

23、相应的操作规程规定所有记录的保留期限，其中批检验记录按规定至少保存至药品有效期后一年。稳定性考察、确认、验证等其他重要文件应当长期保存。 超过保存期的文件应按相关规定进行粉碎或其他方式销毁，不得随意丢弃。检查要点：1）查看文件记录能否保证生产，质控，质量保证等活动可以追溯。2）现场抽查相关记录，看记录填写内容是否真实，自己是否清晰，易懂，不易擦除。3）第160-163条，逐条检查5.5 实验室结果调查5.5.1 实验室结果调查仅限于实验室内：l超出质量标准的实验结果（out of specification，O O S )；l超出趋势（out of trend, O O T ) 的实验结果；l异常数据（abnormal data，A D )5.5.2 一般原则 必要性：一旦出现超标或超趋势的结果，必须进行实验室调査以便确认结果是否有效。 紧迫性：实验室调查必须迅速开展，优先权高于其