西洛他唑在pad的临床应用现状_吴庆华

1、单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版文本样式第二级第三级第四级第五级*单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版文本样式第二级第三级第四级第五级单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版文本样式第二级第三级第四级第五级*西洛他唑在PAD的临床应用现状首都医科大学附属北京安贞医院血管外科吴庆华心脑血管病是目前我国发病率, 致残率和死亡率最高的疾病每年我国约有300万人死于心脑血管疾病， 占全部死亡原因的40%左右近5年来心脑血管疾病死亡率仍呈明显 上升趋势第三次居民死亡主要原因，中华人民共和国卫生部心血管病的高发病率高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟等是 心血管病的主要危险因素-要干预、要治疗防治心

2、脑血管病应以控制危险因素为切入点， 药物治疗具有关键性作用第三次居民死亡主要原因，中华人民共和国卫生部高度重视药物在血管病治疗中的作用药物治疗可延迟病情的进展，可以 使约20的患者免于手术治疗对接受血管重建手术的患者，应用 抗血小板药可减少血管重建的失败对于不能手术者药物更重要。Graeme J,et al. Medical Treatment of Peripheral Arterial Disease. JAMA.2006;295(5):547-553药物的重要性抗血小板、他汀类、 ACEI类药分别可以降低26%、 26%和 25的心血管事件（心梗、卒中、血管源性死亡）血糖控制越好，糖尿病

3、的小血管并发症发生 越少，颈动脉内膜中层增厚进展减慢他汀类药物使LDL-C每降低1.0 mmol/L，主要血管事件的5年发生率约降低1/5Daniel G Hackam ，et al. Vascular protection in peripheral artery disease: systematic review and modelling studyHeart. Heart. 2009 Jul;95(13):1098-102. 药物的重要性西洛他唑在PAD的临床应用现状TASC IIInter-Societal Consensus for the Management of PADTA

4、SC II - Inter-Societal Consensus Work Group Document on PAD January 200716 Societies Europe; North America; Asia; Australia; AfricaTASC I - Trans-Atlanatic Societal Consensus Document on PAD January 200014 Societies Europe and North AmericaTASC:下肢动脉硬化闭塞症的诊断、治疗指南Journal of vascular surgery, Jan. 2007

5、推荐事项 15证据表明西洛他唑可同时改善踏车运动和生活质量，其3-6个月疗程可作为缓解跛行症状的一线药物治疗方法 A.2006年ACC/AHA治疗PAD指南跛行 （类）西洛他唑对无心力衰竭的下肢PAD患者和间歇性跛行患者症状改善和增加步行距离有效（证据水平：A级） 无心力衰竭的凡影响生活方式的跛行患者均可考虑采用西洛他唑治疗（证据水平：A级）血栓形成的三角理论德国内科医生，“细胞病理学之父” Rudolf Ludwig Karl 于1856年提出了Virchow三角理论。血流状态、血液成分、血管壁的异常是血栓形成的三个原因Rudolf Ludwig Karl Virchow管壁损伤 内皮损伤血

6、液紊流高切应力血栓形成的Virchows 三角理论血液高凝状态 血小板培达西洛他唑预防血栓形成的三重作用氯吡格雷和阿司匹林抗血小板保护内皮抗血小板扩张动脉050100西洛他唑阿司匹林ADP(2M)血小板聚集抑制率(%)1101001000050100胶 原(2g/ml)药 物 浓 度(M) 血小板聚集抑制率(%)1101001000血小板聚集抑制 率(%)血小板聚集抑制率(%)药 物 浓 度(M)肾 上 腺 素 (1g/ml)1101001000花 生 四 烯 酸(200g/ml)1101001000西洛他唑对各种诱导剂引起的人血小板聚集都有抑制作用西洛他唑的抗血小板作用优于阿司匹林Kimur

7、a Y.,Arzeim-Forsch, Drug Res., 35(II),1144,1985PU10585B03药 物 浓 度(M) 药 物 浓 度(M) n=4100500西洛他唑阿司匹林西洛他唑阿司匹林西洛他唑阿司匹林Kim JS et al. J Clin Neurosci. 2004 Aug;11(6):600-212名 健康者 Aspirin (7 days) 300 mg QDCilostazol100 mg BIDClopidogrel (7days) 75 mg QDWashout(3 weeks)Washout(3 weeks)西洛他唑的抗血小板作用 与阿司匹林、氯吡格雷的

8、比较阿司匹林对ADP的抑制作用最弱，氯吡格雷对胶原的抑制作用最弱对肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集的抑制作用，三者没有显著性差异西洛他唑有保护内皮的作用eNOS细胞因子 MCP-1 PDGF TNF-血小板微循环单核细胞西洛他唑抗血栓形成平滑肌细胞内皮细胞xxx黏附,渗透脱噬作用NO迁移x黏附分子(VCAM)抗炎保护内皮ABCDE培达对球囊术损伤颈动脉内膜结构后的影响（大鼠）A. 对照组B. 球囊损伤组 C. 培达 10mg/kg D. 培达 30mg/kg E. 培达 100mg/kgLee IK et al. Hypertension. 2005 Apr;45(4):552-62502

9、00150100500内膜面积 (m2)球囊损伤- + + + +- - 10 30 100*#培达(mg/kg)*p0.01 与对照组比比较 #p和 #p0.01 与球囊损伤组比较 et al.：Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35（II），1149，1985 100股动脉椎动脉颈总动脉肠系膜上动脉颈内动脉肾动脉西洛他唑给药量(g)103031100500犬各种动脉血流量增加率（）（n=5） MeanS.E.培达能扩张下肢动脉，改善缺血症状西洛他唑的扩张动脉作用Fontaine 分 期Level Level Level Level 锻炼药物治疗处理高危因素血管内治疗 药

10、物治疗外科治疗血管内治疗药物治疗下肢PAD的药物治疗抑制动脉粥样硬化进展抗血栓形成抑制动脉粥样硬化进展降低心脑血管事件抗血小板作用功能改善降低血运重建及截肢的发生改善症状提高生活质量改善运动能力阿司匹林氯比格雷西洛他唑改善PAD症状的抗血小板药物保 肢缓解缺血症状药物研究者样本数剂量疗程（月）增加MWD*(%)P 值结果评估己酮可可碱 Porter et al.1281.2 g/day orally6120.19NDLindgarde et al.1501.2 g/day orally6210.09NDDawson et al.6981.2 g/day orally600.82阴性Hood e

11、t al.511多种剂量多种30 0.05ND西洛他唑Dawson et al.81200 mg/day orally373 0.01阳性Money et al.239200 mg/day orally432 0.001阳性Beebe et al.516200 mg/day orally682 0.001阳性Dawson et al.698200 mg/day orally633 0.001阳性萘呋胺 Moody et al.188600 mg/day orally6110.27NDTrubestein et al.104500 mg/day orally316NSNDAdhoute et a

12、l.94633 mg/day orally632 0.001阳性PropionyllevocarnitineBrevetti et al.24513 g/day orally6270.049NDBrevetti et al.1142 g/day orally1241 0.01阳性前列腺素 Belch et al.80前列腺素 E1, multi-dose 注射270 0.01阳性Diehm et al.213前列腺素 E1, 60 g/day 注射241 0.05NDLievre et al.83贝前列素, 120 g/day orally350NSNDLievre et al.424贝前列素

13、, 120 g/day orally6250.004阳性噻氯匹定Balsano et al.121500 mg/day orally2133 0.01ND改善间歇性跛行药物实验荟萃分析.: N Engl J Med, ,2001. 344(21): 1608只有西洛他唑全表现出阳性结果Elan, M.B. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:1942-1947对象: 189名间歇性跛行患者 (ABI ); 剂量:培达 100 mg bid最大步行距离 (米)4003002001000p=NS培达（n=95）安慰剂（n=94）治疗前 12

14、周治疗前 12 周1.00.20.0p=NSABI0.40.60.8培达（n=95）安慰剂（n=94）治疗前 12 周治疗前 12 周培达对间歇性跛行患者的最大步行距离和ABI的影响Dawson, et al. Circulation. 1998;98(17):1-12.% Change from Baseline MWD (mean)0102030405004812162024Weeks of Treatment培达 100 mg BID (n=205)* : P 0.05 at all time points*+113 m (+371 ft )+66% increase己酮可可碱 400

15、mg TID (n=212)安慰剂 (n=226)改善最大步行距离与己酮可可碱和安慰剂最大步行距离的比较 Ohashi, S. et. al.: Arzneim. Forsch./Drug Res. 35 (II). 1203, 1985对象：外周动脉闭塞性疾病6例(5 TAO, 1 ASO)剂量：西洛他唑 200mg/day ，6周下肢 (10 肢, n=6)脚 (10 只, n=6)29303132BeforeAfter*: p0.1: p 5 yrs)119 (39.2)401 (40.2)520 (40.0)361 (37.1)113 (31.8)糖尿病 89 (29.4)248 (2

16、4.8)337 (25.9)244 (25.1) 77 (21.7)Thompson, P.D. et al. Am J Cardiol, 2002;90:1314-1319Mean876543211212121624242424Weeks100806040200-20Change from Baseline (%)*PlaceboCilostazol 50 mg bidCilostazol 100 mg bidPentoxifyllineThompson PD et al. Am J Cardiol. 2002;90:1314-1319*p , Cilostazol 50 or 100 mg

17、 bid vs placebo与基线水平相比，治疗结束时无痛步行距离（ICD）的改变与基线水平相比，治疗结束时最大步行距离（MWD）的改变Mean876543211212121624242424Weeks100806040200-20Change from Baseline (%)*p , Pletaal, 50 or 100 mg twice daily (bid),versus placebo.(Analysis of covariance)PlaceboPletaal 50 mg bidPletaal 100 mg bidPentoxifyllineThompson, P.D. et a

18、l. Am J Cardiol, 2002;90:1314-1319*p = , compared with pentoxifylline or placebo (Analysis of covariance, Willcoxson rank-sum test)HDL = High-Density Lipoprotein; LDL = Low-Density Lipoprotein; CLZ = Cilostazol; PEN = Pentoxifylline;bid = 2 twice a day; tid = 3 times a day Plasma lipid profile throu

19、gh week 24Data Point(mean)CLZ,50 mg bidCLZ,100 mg bidPlaceboPEN,400 mg tidTriglyceridesBaseline (mg/dL)237217229216n234736769221 (mg/dL)-54-52*-22-21 (%)-13-16*0.6 -0.9HDL cholesterolBaseline (mg/dL) 48 44 44 41n234726769221 (mg/dL) 3 5* 1 2 (%) 613* 4 8LDL cholesterolBaseline (mg/dL)136138140143n21

20、5673696206 (mg/dL) -5-0.30.8 3 (%)-0.1 222 4Thompson PD et al. Am J Cardiol. 2002;90:1314-1319*p 0.0001 compared with placebop 0.05 compared with placebop = 0.0001 compared with placeboCLZ = CilostazolPEN = Pentoxifyllinebid = 2 times a daytid = 3 times a day 不良反应CLZ, 50 mgbid % (n = 303)CLZ,100 mgb

21、id % (n = 998)CLZ Total %(n = 1,301)Placebo %(n = 973)PEN, 400 mgtid % (n = 355)Headache26*33*32*1311Diarrhea1119*17* 7 8Abnormal stools12*15*14* 4 5Pain1811131414Infection12 910 7 7Pharyngitis 7 8 9 613Rhinitis11 7 8 5 1Peripheral edema 8 7 6 44Nausea 5 6 6 612Thompson PD et al. Am J Cardiol. 2002;

22、90:1314-1319西洛他唑降低股腘血管介入术后的再狭窄和血管重建率的研究R随访 24weeksn = 39n = 37ASA（81-100mg/天）+ 噻氯匹定（200mg/天）股腘动脉介入术后患者n = 76西洛他唑降低股腘血管介入术后的再狭窄和血管重建率的研究ASA（81-100mg/天）+噻氯匹定（200mg/天）+西洛他唑（200mg/天）多中心、随机、开放临床试验首要终点事件: 两年内靶血管重建的未发生率次要终点事件: 再狭窄 主要不良心血管事件（MACE）TVR的未发生率24月后靶血管重建(TVR)的未发生率西洛他唑组（绿线）明显高于未用西洛他唑的对照组（红线）Yoshimitsu Soga, et al. JACC,2009:4853MACE的未发生率 24个月后主要心血管不良事件(MACE)的未发生率西洛他唑组（绿线