抗动脉粥样硬化药物分类及作用机制new

1、抗动脉粥样硬化药物分类及作用机制李长龄北京大学药学院、石河子大学药学院动脉粥样硬化危险因素 Metabolic Syndrome 多种危险因素 内皮功能紊乱(炎症的启动因子) OX-LDL浸润形成泡沫细胞 (关键环节) 细胞因子、炎性介质、生物酶 及平滑肌细胞增值迁移 动脉粥样硬化斑块 破裂 动脉粥样硬化血栓 心脑血管事件 123123 防止动脉粥样硬化形成 干预危险因素 严格控制血压降压药 有效降低血糖降糖药 长期安全降脂降脂药 预防动脉粥样硬化临床事件发生 对抗脂质氧化，稳定斑块 抗氧化剂类药物 预防动脉粥样血栓形成 抗凝血药、抗血小板药和纤维蛋白溶解药抗动脉粥样硬化药物治疗策略降压药物分

2、类 血管紧张素转化酶抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素受体拮抗剂（血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 受体阻滞剂受体阻滞剂 普萘洛尔、比索洛尔、卡维地洛等 钙拮抗剂（钙拮抗剂（CCB）硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼卡地平、维拉帕米等ACEI和和ARB抗动脉粥样硬化机制抗动脉粥样硬化机制ACEIARB血管紧张素转化酶抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 【药理作用】 抑制血管紧张素转化酶，使血管紧张素（AT）生成减少，还使缓激肽分解减慢，导致血管舒张，血容量减少，血压下降。【代表药物】卡托普利、培哚普利、依那普利、赖诺普利、西拉普利等血管紧张素受体拮抗剂（血管紧张素受体拮

3、抗剂（ARB） 【药理作用】血管紧张素血管紧张素（AT）受体抑制剂，选择性与AT受体结合，阻断其引起的收缩血管、促进醛固酮分泌等作用，从而降低血压。 【代表药物】 氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦等受体阻滞剂受体阻滞剂 【药理作用】 阻断肾小球旁器的1受体，减少肾素分泌，以致肾素-血管紧张素系统活性； 透过血脑屏障进入中枢，阻断中枢受体，使外周交感神经活性降低； 阻断外周去甲肾上腺素能神经末稍突触前膜2受体,抑制正反馈调节作用，减少去甲肾上腺素的释放； 促进前列环素的生成。 【代表药物】 普萘洛尔、比索洛尔、卡维地洛等钙拮抗剂（钙拮抗剂（CCB） 【药理作用】 选择性阻断电压门控性钙离子通道，抑制细胞

4、外钙离子内流，松弛平滑肌细胞，舒张血管，降低外周血管阻力，从而降低血压。 【其它抗动脉粥样硬化作用】 降低内皮渗透性，减少脂类进入动脉壁，减少泡沫细胞的生成； 减少平滑肌细胞增生向内膜迁移，减少巨噬细胞形成，减少血小板聚集； 减少钙在血管壁的沉积。 【代表药物】 硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米等降糖药物分类 胰岛素胰岛素 口服降糖药口服降糖药 磺酰脲类 双胍类 葡萄糖酐水解酶抑制剂 过氧化酶体增殖物激活受体(PPAR-)配体磺酰脲类 【药理作用】刺激胰岛细胞释放细胞释放胰岛素；增加胰岛素与靶组织及受体的结合能力；激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰转移酶，促进葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成。 【

5、代表药物】格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、甲苯磺丁脲等双胍类 【药理作用】 抑制肠壁细胞吸收葡萄糖；加强周围组织对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉组织的摄取葡萄糖和无氧酵解，增加肝细胞对葡萄糖的摄取；提高靶组织对胰岛素的敏感性，抑制胰高血糖素的释放或抑制胰岛素拮抗物。 【代表药物】二甲双胍、苯乙双胍等葡萄糖苷酶抑制剂类 【药理作用】在小肠中竞争性抑制水解糖苷酶，从而减少碳水化合物分解为葡萄糖，延迟并减少葡萄糖在小肠的吸收，降低餐后高血糖。 【其它抗动脉粥样硬化的药理作用】改善内皮功能；降低核因子B（NF-B）活性；降低高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平；降低促凝标记物-纤溶酶原和血栓素的水平；降低血

6、浆酶原催化剂抑制剂1（PAI-1）水平。 【代表药物】阿卡波糖过氧化酶体增殖物激活受体(PPAR-)配体【药理作用】激活PPAR-受体，通过脂肪生成酶和与糖代谢调节相关蛋白的表达，促进脂肪细胞和其它细胞的分化，并提高细胞对胰岛素作用的敏感性，减轻胰岛素抵抗【其它抗动脉粥样硬化的药理作用】 NAD(P)H氧化酶，ROS产生 调节巨噬细胞-泡沫细胞形成 血管壁白细胞聚集 TNF- 介导的内皮细胞凋亡【代表药物】 罗格列酮、吡格列酮等降脂药物分类 HMG-CoA抑制剂（他汀类） 烟酸类 胆酸螯合剂类(树脂类) 苯氧芳酸类(贝特类)HMG-CoA抑制剂（他汀类）【药理作用】3-羟-3-甲戊二酰辅酶A还

7、原酶(HMG CoA还原酶)抑制剂 与HMG CoA结合，抑制胆固醇的合成乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鲨烯胆固醇STATINSHMG-CoA抑制剂（他汀类）【代表药物】OHCH3CH3H3CH3COHOH3CHOOHCH3HH3CHOOHHOCOONaHHH3COOHCH3HH3CH3CHOHH3CHNO*Na+CH3CH3NNHCCH3OCH2CH3OCH3CH3OHOHOOOFFOHOHOCH3FOHOHO*Na+OCH3CH3NO* Ca+OO烟酸类 【药理作用】口服较大剂量烟酸能降低血中VLDL和甘油三酯水平。VLDL的降低可能与药物减少脂肪组织中cAMP含量有关。cA

8、MP减少，使依赖cAMP的甘油三酯酶活性降低，脂肪组织分解减少，释入血中的游离脂肪酸减少，继而肝合成甘油三酯减少。 【代表药物】烟酸、烟酸肌醇脂、阿西莫司等胆酸螯合剂类(树脂类) 【药理作用】又称胆汁酸鳌合剂，与胆酸生成不被吸收的络合物从粪便排出，促使胆固醇向胆酸转化的限速酶-7羟化酶活化，促使胆固醇向胆酸的转化。 【代表药物】考来烯胺、考来替泊等苯氧芳酸类(贝特类) 【药理作用】作用于过氧化物酶增殖激活受体，增加LPLapoA的基因表达，降低apoC的转录及apoB的产生。脂蛋白脂酶使血中VLDL和TG分解为脂肪酸和甘油，后两者被脂肪组织摄取，并被合成为VLDL和甘油三酯贮于脂肪组织。降低脂

9、肪细胞内的cAMP,降低脂解作用。 【代表药物】吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特等抗氧化剂分类 天然抗氧化剂 VitE, VitC, -胡萝卜素, 超氧化物岐化酶(SOD),谷胱甘肽(GSH)等 合成抗氧化剂 普罗布考（Probucol）,AGI-1067(普罗布考单丁二酸酯)抗氧化剂抗氧化剂抗氧化剂对抗脂质氧化，稳定斑块维生素E 【药理作用】 降低降低LDL颗粒内脂肪酸对氧化的敏感性，抑制颗粒内脂肪酸对氧化的敏感性，抑制LDL的氧化；的氧化； 增加局部增加局部NO的生物利用度。的生物利用度。维生素C 【药理作用】 直接清除直接清除ROS（ O2-、OH 和和H2O2） 增加局部增加局部NO的生物

10、利用度；的生物利用度； 抑制抑制NAD(P)H氧化酶活性；氧化酶活性； 使内源性生育酚氧基还原再生，维持其抗氧化活性；使内源性生育酚氧基还原再生，维持其抗氧化活性；-胡萝卜素 【药理作用】 直接清除直接清除ROS； 提高体内谷胱甘肽（提高体内谷胱甘肽（GSH-Px）活性；）活性； 保护细胞内保护细胞内DNA和蛋白质免受自由基损伤和蛋白质免受自由基损伤普罗布考抗氧化作用机制SCSHOCH3CH3OHOSCH3OSCH3OO多不饱和脂肪酸氧化O2-捕捉+联苯醌氧化分子重排分子重排断链断链Free Radic Biol Med 1993 Jan;14(1):67-77O2-S S S SC CH H

11、3 3C CH H3 3COOH普罗布考LDL表层普罗布考 【药理作用】对抗脂质氧化，抑制动脉粥样硬化进展；加强HDL与清道夫受体(SR-BI)的结合，促进胆固醇逆转运；影响多种黏附分子、炎性介质的表达；影响多种生物酶，如基质金属蛋白酶的水平与活性；合成抗氧化剂抗动脉粥样硬化的动物研究抗氧化剂研究发表文章 结果普罗布考普罗布考Virchows Arch. 1995;426(2):179-88. +Artery. 1995;21(6):337-51. +J Clin Invest. 1995 Oct;96(4):2075-82. +Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1

12、995 Oct;15(10):1631-40. +Br J Pharmacol. 1996 Aug;118(7):1639-44. +Atherosclerosis. 1998 Mar;137(1):13-22. +J Lipid Res. 1998 May;39(5):1079-90. +Virchows Arch. 1998 Jun;432(6):557-62. +Atherosclerosis. 1998 Nov;141(1):45-51. + FASEB J. 1999 Apr;13(6):667-75. +Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20

13、(8): E26-33. +Redox Rep. 2000; 5(2-3): 116-8. +Atherosclerosis. 2001 Feb 1;154(2):387-98. +Circulation, 2002; 105(19): 2288-95. +Exp Anim, 2002; 51(5): 457-64. +Pro Natl Acad Sci U S A. 2003; 100(12): 7283-8. +Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 1684-90. +合成抗氧化剂抗动脉粥样硬化的临床研究抗氧化剂 研究发表文章 结果普罗布考N E

14、ngl J Med, 1995; 332(8): 488-93. +Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996 Aug;16(8):955-62. +Ter Arkh. 1997;69(9):35-41. +J Cardiol. 1997 Aug;30(2):67-72. +N Eng J Med, 1997, 337(6):365-372.J Am Coll Cardiol. 2002 Feb 20;39(4):610-6. +Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2004, 84(15): 1252-6. +Hypertens Res. 2004 Ma

15、y;27(5):311-8. +Presented on 68th Scientific Session of Japanese Circulation Society. +中国新药杂志, 1999; 8(8): 553-555. +中国超声影像学杂志, 2002; 3(3): 173-175. +中国动脉硬化杂志, 2006,4: 336-338. +Aggressive Reduction of Inflammation Stops Events(ARISE) +AGI-1067抗血小板药 血小板代谢酶抑制药 环氧酶抑制药 血栓素A2抑制药 前列腺素类 磷酸二酯酶抑制药 血小板活化抑制药 血小板GPb/a受体阻断药 环氧酶抑制药血栓素A2抑制药 【药理作用】 直接干扰TXA2的合成，拮抗TXA2； 抑制合成酶使血管内PG环氧化物堆积，使PGI2水平提高 【代表药物】 利多格雷前列腺素类 【药理作用】 抑制ADP、胶原纤维、花生四烯酸等诱导的血小板聚集和释放； 对体外旁路循环中形成的血小板聚集体，具有解聚作用； 阻抑血小板在血管内皮细胞上的黏附 【代表药物】 依前列醇磷酸二酯酶抑制剂 【药理作用】 抑制血小板的黏附性，