复发难治性急性髓系白血病的治疗现状及进展

1、 1108?临床荟萃?2021年10月5日第29卷第10期Clinical FocusOct!y!堕!：!专题笔谈复发难治性急性髓系白血病的治疗现状及进展郭晓玲(河北医科大学第二医院血液科，河北石家庄050000)摘 要：复发难治性急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia，AML)患者的治疗，仍是临床面临的难题。总 结近期复发难治性AML标准化分层治疗的现状，包括新的核酸类似物、去甲基化药物、以及造血干细胞移植等方面 的临床应用。另外对分子靶向药物的研发、免疫抗体和免疫调节荆等新药的研发作出展望。关键词：白血病，髓样，急性；造血干细胞移植；分子靶向治疗；免疫调节 中图

2、分类号：R73372文献标识码：A 文章编号：1004583X(2021)10110806 doi：103969iissn1004583X202110008Updates in treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemiaGUO Xiao-lingDepartment of Hematology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，ChinaCorresponding author：GU0 ABSTRACT：How tO

3、treat the relapsed and refractory acute myeloid leukemia(AML)patients is still the most difficult problem tO solve in clinical treatmentThis review summarized the present situation in the standardized stratification treatment in relapsed and refractory AML in the first part，including the new purine

4、analogs， demethylation drugs，and hematopoietic stem cell transplantation(HSCT)In the second part，the further expectation ismade about the study of the molecular targeted drugs，monoclonal antibody，and immunomodulatory agentsKEY WORDS： leukemia，myeloid，acute；hematopoietie stem eell transplantation；mol

5、ecular targeted therapy，immunomodU】ation郭晓玲，女，1972年2月生，现就职 基因，可以进行针对性的治疗而取得较好疗效，其他 河北医科大学第二医院血液科，副主任医 非APL的成年AML患者，虽完全缓解(complete 师、副教授、硕士生导师。1994年毕业于 remission，CR)率已达5080，但仍有相当一部河北医科大学临床医学系；2000年获得分患者难治或复发，5年总生存(overall survival，河北医科大学硕士学位；20022005年OS)率仅为4050。如何提高复发难治性就读北京大学医学部，获得博士学位。AML患者的疗效，仍是目前

6、面临的最大难题。本文总20052007年，进入中国人民解放军总医院完成博士后研究工作。现任中华医学会血液学分会青年结了近期复发难治性AML标准化治疗的现状和新委员，河北省医学会血液学分会秘书；河北省医师协会血液科进展。医师分会秘书；河北省医学会血液学分会青年委员会组长。 1治疗现状 长期从事血液科临床工作和科研工作，研究领域包括外周血2021年中华医学会血液学分会公布了AML(复 造血干细胞移植治疗各种恶性肿瘤的根底和临床研究，以及 发难治性)中国诊疗指南1。提出了复发难治性 恶性血液系统肿瘤的细胞免疫治疗的根底和临床研究。发表AML标准化的诊断标准和治疗建议，目前在国内已中文核心期刊20余篇

7、，SCI收录论文3篇，参编著作7本。 经被广泛推广应用。承当河北省自然科学基金1项，及科技攻关课题2项，卫生厅11诊断标准(1)复发性AML诊断标准：CR后跟踪工程2项。获得河北优秀医学科技成果奖一等奖2项，外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞获得河北省科学技术三等奖3项。0050(除外其他原因如稳固化疗后骨髓重建等)或 急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia，AML)是我国发病率最高的白血病类型，目前只有急髓外出现白血病细胞浸润。除此之外还有分子遗传 学复发的概念。如果流式细胞术检查发现少量的免性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic疫标志异常

8、细胞，提示有微小残留病变，尚缺乏以诊leukemia，APL)因为有特异性的PMLRARa融合断复发。但是初治时存在的特异性分子学或细胞遗传学标志再次出现，例如初诊时费城染色体(Ph)阳性的AML患者再次出现Ph，初诊时PMLRARa融万方数据!堕盎釜茔!至!旦!旦箜!鲞箜!塑曼!生!塑!Q垡!壁!：堕!：!合基因阳性的APL患者再次出现PMLRARa融合 ?AML(复发难治性)中国指南2021年版?共列出了 基因，那么提示为分子遗传学复发。(2)难治性AML 针对难治性AML治疗的5个原那么：使用无交叉耐 诊断标准：标准方案诱导化疗2个疗程未获CR； 药的新药组成联合化疗方案；中大剂量的阿糖

9、胞第1次CR后6个月内复发者；第1次CR后6苷(cytarabine，AraC)组成的联合方案；造血干细 个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者；2次或胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，2次以上复发者；髓外白血病持续存在。HSCT)；使用耐药逆转剂；新的靶向药物、免疫12危险分层和预后积分根据危险度对AML进治疗等。在国内，去甲基化药物治疗复发难治性 行分层治疗是目前AML治疗中的重要理念。美国AML的研究正在广泛开展，挽救性的异基因造血干 MDV Anderson癌症中心的报道说明，AML患者细胞移植(alloHSCT)也在多家中心开展。美

10、国国 CRl持续时间的长短和随后的挽救治疗预后有密切立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer 关系。CRl持续时间超过12个月的患者有较高的Network，NCCN)肿瘤学临床实践指南?Acute 概率到达CR2，而CRl持续时间6个月的患者只 Myeloid Leukemia Version 2，2021?也列出了临床可 有20左右的患者可以到达CR2。随后欧洲学者提用的挽救性化疗方案，并在新的分子靶向药物，新的 出了欧洲预后指数(European Prognostic Index， 免疫药物，化疗增敏药物等多个方向有更多的探索。 EPI)口，包括：高龄，C

11、Rl持续时间短，最初诊断时发13I常用挽救性化疗方案 国内?指南?中建议 现不良核型，之前已经进行过骨髓移植。近期EPI根据患者的年龄，身体状况，以及早、晚期复发等因 积分又参加了FLT3突变作为一个独立的预后不良素选择不同的化疗方案，对于年龄60岁的患者，建议 差，OS 12，EFS 12。EPI积分分别预测1年5 采用临床试验，积极的支持治疗或预激方案。在我 年OS：o6分(预后良好组)OS 7046；79分 国指南中早期复发定义为6个月，美国NCCN定义 (预后中等组)OS 4918；1014分(预后不良早期复发为12个月。国内?指南?还详细列举了常 组)0S 164。见表1。 用的挽救

12、性化疗方案的具体剂量。这些挽救性化疗方案已经广泛的应用于复发难治性AML的治疗，表1复发AML的预后积分但整体疗效仍然很差，再次获得CR的时机只有30445，1年的OS率低于10，中位生存期只 有4个月。美国NCCN指南中列出的挽救方案包 括：克拉屈滨+AraC+GCSF米托葸醌或伊达 比星；大剂量AraC(如果以往未曾应用)蒽环 类药物；Flu+AraC+G-CSF伊达比星；足叶 乙甙+AraC米托蒽醌；氯法拉滨(Clofarabine， Clo)+AraC+GCSF；并对不能耐受强烈化疗的患 者建议采用低剂量AraC或去甲基化药物。13。2新的化疗药物 核苷类似物是研究较多的 化疗药物。核

13、苷类似物在细胞内转化成具有活性的 代谢产物(三磷酸核苷类似物)，通过与生理核苷相 竞争，抑制细胞增殖，诱导凋亡。Flu与Ara-C的方注：串联重复(ITD)案已经广泛用于AML的挽救性治疗并取得较好疗13 治疗原那么和策略 中华医学会血液学分会 效，在国内也得到广泛应用。国内由上海瑞金医院万方数据?临床荟萃?2021年10月5日第29卷第10期Clinical Focus，October 5，2021，Vol 29，No10发起的前瞻性、多中心探讨FLAG方案用于治疗中 AML患者给予DAC治疗、支持治疗或小剂量Ara 国复发难治性AML患者研究早期结果也显示， C治疗，结果发现在485例初治

14、老年AML患者中， FLAG方案治疗复发难治性AML患者CR率到达 DAC治疗ORR为178和中位OS 77个月，均显4975。著高于对照组。还有报道对12例复发难治性AML Clo是兼有Flu和克拉屈滨优势的新一代的嘌患者以20 mgm_2d-1的剂量连续治疗5天后联 呤核苷类似物，通过抑制核苷酸复原酶和DNA聚合合吉妥单抗单抗3 mgm1d，第6，9，12天治 酶来抑制癌细胞增殖。在I期临床试验中对Clo疗，5例患者获得CR(42)。以上研究均提示DAC 的最大耐受剂量、毒性和在复发难治性AML患者与其他药物联合应用治疗AML平安有效，去甲基化 的疗效进行了临床观察，结果说明，随着Clo剂

15、量递药物联合化疗可增加化疗药物抗白血病作用，并能增未见到剂量限制性毒性反响(dose-limiting促进血小板恢复1“。 toxicities，DLT)，同时对复发难治性AML有较高国内多家医院开展了DAC治疗成人AML，方 的治疗活性。Scappini等r61应用GCLAC方案(Clo宝枝等n钥报道了15例成人AML患者，单药应用+高剂量AraC和GCSF)治疗47例复发难治性 DAC剂量为20 mgm2，连用5天，结果显示oR 3AML患者，2447(51)获得CR，547(105)获 例，局部缓解5例，ORR为533。这15例患者中 得局部缓解。期前瞻性随机对照临床研究比拟了 12例属

16、于复发难治性患者，其中6例有效。目前国 Clo+AraC联合方案和单用AraC方案对320例复 内针对复发难治性以及老年性AML最常用的方案 发难治性AML患者的疗效，结果说明Clo+AraC 是DAC+半量CAG方案，朱雨等161应用小剂量 的总体缓解率(ORR)是469，明显高于单用Ara DAC每天15 mgm2联合改进CAG方案(DAC第1C组的22917。上述研究结果显示了Clo在复发 5天，Acla 10 mgd，第36天，AraC每次10难治性AML治疗中的作用，当前正在进行的研究将mgm2，12小时1次，第39天，GCSF 150“g每 进一步验证其联合其他药物和新药的疗效。天

17、2次，第0天至白细胞大于20109L停用)治疗 其他新核苷酸类似物有：曲沙他滨，沙帕他滨、50例老年初诊AML患者，一个疗程后48例可评估 艾西拉滨等。在一项曲沙他滨的I期临床扩大试患者总有效率875，早期病死率4，显示了良好 验中采用单药(12 mgmqd-1)x5 d连续静脉 的疗效和耐受性。其后总结治疗23例复发难治性 滴注的方法治疗48例难治性AML患者，取得15AML，初步统计CR率30，总有效率65，治疗3CR率，中位OS为12个月，并建议进行曲沙他滨的 例初治AML老年患者中，CR 2例，无效1例；高 期临床研究8-。沙帕他滨和艾西拉滨已进入单独 然n7和于洪霞等口胡采用该方案治

18、疗复发难治性 用于老年初治复发AML和复发难治性AML的 AML患者，取得相似结果。此外还有DAC联合 期临床试验。此外，2021年12月，胞嘧啶核苷类 HA(AraC+高三尖杉酯碱)、GHA(GCSF+高三 药物5一阿扎胞苷(5一Azacitidine，AZA)，也在欧盟获 尖杉酯碱+AraC)方案治疗AML的多个临床报道。 得了批准，成为欧洲第一个可显著延长中危一2和高 以上临床试验均说明小剂量的DAC合并改进CAG 危骨髓增生异常综合征(MDS)和AML患者总生存 方案对复杂难治AML及老年、高危AML患者的疗 期的治疗药物口。1川。 效令人鼓舞，有待于迸一步临床推广。133 去甲基化药

19、物 地西他滨(DAC)是去甲基 134 HSCT 由于复发难治性AML患者生存 化机制研究中最为明确的一种药物，最早的DAC一 期短，预后差，因此HSCT仍是复发难治性AML 项I期临床试验于2004年进行，结果显示15 mgm2 唯一的根治手段。国内外多家移植中心对复发难 的剂量应用10天有最正确的治疗反响率，到达65， 治性AML的HSCT治疗进行了尝试19|，取得初步 而且不良反响可耐受。随后开展了多家期临床试 的成效。Nemecek等口叩报道该中心58例复发难治 验，其中Cashen等1幻的研究显示，对平均年龄74 性AML的alloHSCT，移植时处于OR状态的患者 岁，中位白血病细

20、胞比例50的55例老年性AML， 5年无白血病生存(LFS)为58，复发率为42。 单药DAC 20 mgm_2d_1治疗5天，到达了25 而移植前处于未缓解状态下的患者LFS仅为22， 的缓解率，并有29的患者疾病稳定未进展。其他 复发率高达55。国内王静波等2嵋报道了45例复 的期临床试验采用DAC单药以及联合安吖啶或 发难治性AML挽救性alloHSCT，预处理前骨髓 去甲氧柔红霉素治疗复发AML，结果证实有效。在 中幼稚细胞中位数为0360。供者来源包括：同胞人 期临床试验中Kantarjian等1 33比拟了初治老年 类白细胞抗原(HLA)配型66相合移植6例，非血万方数据?临床荟萃

21、?2021年10月5日第29卷第10期Clinical Focus，October 5，2021。Vol 29，No10缘关系移植9例，单倍体移植30例。预处理方案：改 有研究显示来妥替尼联合化疗方案可提高患者缓解 良BuCy(白消安+环磷酰胺)方案20例，大剂量率，但远期效果未知，目前来妥替尼已进入期临床试 AraC+BuFlu 16例，FLAGRIC BuCy方案6例， 验，主要用于复发难治性AML患者的挽救性治疗。 全身照射(TBI)Cy 2例，TBIFlu方案1例，45例 期试验中期数据显示25，单用AC220对治疗 患者中29例存活，3年总存活率及无病存活率分别 复发或难治性AML患

22、者ORR 71，OS超过20 为626及602。国内另外一家移植中心也报道 周。AC220联合化疗药物治疗正在临床试验评估 了对复发AML患者的挽救性移植结果22I：89例首 中，其疗效和平安性还需进一步临床评价。总的来 次复发成人AML患者，其中复发后接受单倍体外周 说，AC220对大多数FLT3一ITD突变的复发难治性 造血干细胞移植(HaploPBSCT)治疗者53例，接受 AML患者有良好的疗效，成功衔接至HSCT的可能 去甲氧柔红霉素一中剂量AraC(IDAMidAraC)或 性大。舒尼替尼等也是目前研究的FLT3抑制 米托蒽醌一中剂量AraC(MAMidAraC)方案继续 剂z“。

23、舒尼替尼对自体造血干细胞移植(autologous 化疗者26例，再次CR率分别为867(4653)和 hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT)后381(923)，接受HaploPBSCT治疗者和接受化 复发的FLT3一ITD+AML患者的疗效却不尽人意。 疗者36个月的疾病进展后存活(SPP)率分别为 23法尼酰基转移酶抑制剂(FTI) FTIs通过抑434(2353)和115(326)，接受HaploPBSCT 制法尼基蛋白转移酶阻止Ras蛋白的法尼基化、裂 治疗的53例患者中，有46例获得再次CR。在这46 解和羧甲基化修饰，使其失去生

24、物活性，从而抑制细例患者中，有6例(131)因AML再次复发而死 胞生长、血管生成，诱导凋亡，成为一类有希望的新 亡；有17例(378)因发生移植物抗宿主病 的治疗AML药物。Tipifarnib和Lonafarnib是目 (GVHD)合并重症感染而死亡17。1 9f。尽管allo- 前两种应用于血液肿瘤的FTIs，已经开展了相关的 HSCT治疗复发难治性AML取得喜人的疗效，但 临床试验。Tipifarnib联合IA(去甲柔红霉素+Ara 最正确供者，预处理方案以及移植后复发防治手段的 C)方案治疗初治AML或高危MDS患者CR率为 选择目前仍无定论。 64，中位oS为17个月，和单用IA方

25、案比拟可以2 复发难治性AML患者新药研发进展 延长CR持续时间，取得肯定的疗效H川。但也有临21组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂 伏林司 床试验数据并不乐观，Tipifarnib联合低剂量AraC 他是世界上第一个HDAC抑制剂的新型抗癌药物， 的临床试验，未能改善缓解率，也无法提高治疗反响 于2006年获得美国食品药品管理局(FDA)批准上 和生存率。故该药要取得治疗上的突破仍需更多临 市，并用于治疗转移性皮肤T细胞淋巴瘤。2021年 床试验的分析研究。Lonafarnib是一种人工合成的 美国MD Anderson癌症中心进行的I期临床试验 特异的具有口服生物活性的法尼酰基转移酶竞争性

26、 说明，伏林司他对复发或难治性AML及MDS患者 抑制剂，临床上对其研究较少。I期研究说明， 有效，随后进行的伏林司他联合AraC和去甲氧柔 Lonafarnib对继发性AML老年患者仅有有限的作 红霉素治疗初发AML的期临床研究显示2引，患 用。有待于大规模针对性临床试验进一步了解其疗 者耐受性好，可提高CR率总反响率为85，而且在 效2引。57号染色体畸变或FLT3基因突变的患者中CR 24哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian Target 率有提高的趋势，提示有必要在复发性AML患者中 of Rapamycin，mTOR)抑制剂mTOR抑制剂包括 观察伏林司他联合标准化疗药物的疗效

27、。另外一种 雷帕霉素和坦西莫司(Temsirolimus，CCI一779)等。 HDAC抑制剂丙戊酸和维甲酸类药物联合使用，可 Amadori等29研究报道，坦西莫司联合Clo治疗53 以克服APL的耐药发生。 例老年AML复发患者取得良好的ORR(21)及中22 FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂目前出 位DFS(35个月)，同时证明相关的靶点阻滞与临床 现的多种FLT3抑制剂主要包括来妥替尼、反响率高度相关。 Quizartinib(AC220)和舒尼替尼。正在进行的一项 法国学者Park等口叩报道了依维莫司联合大剂 随机研究中，118例新诊断的具有FLT3突变的非量化疗治疗28例65

28、岁以下复发的AML患者的I APL患者在4个疗程的化疗结束后接受28天的来期临床试验，依维莫司口服剂量为1070 mg，第1 妥替尼治疗，结果说明来妥替尼组与对照组比拟CR7天，联合3+7天的DA方案。结果显示68的患 率(92VS 90)、两年累计复发率(47VS 55)和者到达CR，提示依维莫司可能成为难治AML有希2年OS率方面有适当的改善(50VS 47)2 4|。还 望的临床药物。万方数据!堕压茎茎!至!旦!旦筮!鲞筮!塑垦!i!堡!坚!Q!竺!堕!：!125氨肽酶抑制剂 氨肽酶可选择性降解AML细 致畸性减少。2005年12月27日，美国FDA正式批 胞的氨基酸，Tosedosta

29、t是M117氨肽酶类家族口 准来那度胺用于治疗5q一伴或不伴附加细胞遗传学 服抑制剂，对复发难治性的老年AML有效。在荷 异常的输血依赖性低危和中危MDS患者。后来那 兰进行的一项针对Tosedostat的I、期临床研究 度胺被应用于多发性骨髓瘤和复发难治性慢性淋 中，对复发性AMI。、老年人AML和MDS的患者应 巴细胞白血病。来那度胺对复发AML患者的I期 用Tosedostat治疗，总反响率为27。美国MD 临床试验显示，在31例复发AML患者单用来那度 Anderson癌症中心报道的应用Tosedostat治疗复 胺可以使16的患者到达CR，其中3个具有异常核 发难治性老年AML的期随

30、机多中心临床试验 型的患者均到达了遗传学缓解，来那度胺可以预防中，分别口服120 mg和240 mg的Tosedostat，患者AML患者移植后的复发34|。以上研究提示来那度 的ORR和OS均明显较对照组提高和延长，不良反胺对复发AML有一定作用，联合方案疗效有待于进应可耐受31|。Tosedostat的期临床试验正在进行 一步临床试验证实。中。虽然目前复发难治性AML仍面临很多难题，26免疫治疗吉妥单抗(gemtuzumab但是已经有了长足的进步，除了传统的挽救性治疗 ozogamicin)是研究最多的治疗AML的单克隆抗方案外，像DAC，Clo等新药越来越广泛的应用于临 体。多项I临床试

31、验证实了其单药应用的平安性和有 床，取得了令人鼓舞的成果，骨髓移植技术的不断发 效性。早期有关吉妥单抗治疗老年第1次复发展也挽救了很多复发难治性AML的患者。另外多 AML患者的多中心期临床试验说明，单用吉妥单 种分子靶向药物、单克隆抗体及免疫调节剂的大规 抗的CR率可达296。这些研究报道使吉妥单抗模临床试验的开展，为进一步提高复发难治性 于2000年5月被FDA批准用于治疗年龄60岁的 AML的疗效提出了光明的前景。 第1次复发的AML患者。然而美国西南肿瘤组织 参考文献： (SWOG)的一项随机试验证实对生存没有改善，反1 中华医学会血液学分会。急性髓系白血病(复发难治性)中国诊而因为肝

32、静脉闭塞病的发生增加了早期病死率。因疗指南(201i版)J中华血液学杂志，2021，32(12)：887888此导致其在2021年退出美国和许多其他国家的市E23 Giles F，Verstovsek S，GarciaManero G，et a1Validation of the European Prognostic Index for young adult patients with场。然而这一结论一直存在争议。法国急性白血病acute myeloid leukemia in first relapseJBr J Haematol，协会发表了一项应用吉妥单抗的期开放性研究，2006，13

33、4(1)：58-60280例患者分为两组，对照组为标准的DA(柔红霉3Perrot A，Luquet I，Pigneux A，et a1Dismal prognostic value素+AraC)方案，试验组为DA+吉妥单抗，试验组of monosomal karyotype in elderly patients with acute myeloid于第1、4、7天加用吉妥单抗3 mgm2。并在稳固治 leukemia：a GOELAMS study of 186 patients with unfavorable疗期问加用该药。两组的CR率和治疗相关病死率eytogenetic abnor

34、malitiesJBlood，2021，i18(3)：679685 4Chevallier P，Labopin M，Turlure一，et a1A new leukemia相似，但联合用药组2年的EFS是408，对照组为prognostic scoring system for refractoryrelapsed adult acute171；说明吉妥单抗联合化疗对于初发的老年myelogeneous leukaemia patients：a GOELAMS studyJAML仍具有优势口引。Burnett等333报道了495例Leukemia，2021，25(6)：939944不适合应用强

35、烈化疗的AML患者，应用吉妥单抗55沈志祥FLAG方案治疗复发、难治性急性髓系白血病J中 mgm2和小剂量AraC联合方案，吉妥单抗治疗组华血液杂志，2021，32(1)12 CR明显高于对照组(30VS 17)。综合以上文献6Seappini B，Gianfaldoni G，Caraeciolo F，et a1Cytarabine andclofarabine after high-dose cytarabine in relapsed or refractory报道，提示老年复发AML患者可获益于含有吉妥单AML patientsJAm J Hematol，2021，87(12)：1047

36、1051抗的治疗方案。吉妥单抗单药作用可能有限，而联7Faderl S，Wetzler MRizzieri D，et a1Clofarabine plus合化疗可能提高患者的反响率和总生存率，对复发cytarabine compared with eytarabine alone in older patients性AML的治疗，特别是移植前的桥接治疗有益。而 with relapsed or refractory acute myelogenous leukemia： 肝静脉闭塞病等不良反响可能通过分次小剂量给药 results from the CLASSIC I TrialJJ Clin

37、 Oncol，2021，30 得到防止。 (20)：249224998Roboz GJ，Giles FJ，Ritchie EK，et a1Phase I1I study of免疫调节剂来那度胺是第2代免疫调节药物，continuous infusion troxacitabine in refractory acute myeloid为沙利度胺的4一氨基一戊二酞基衍生物，这一化学结leukemiaJJ Clin Oneol，2007，25(1)：1015构改变使其化学性质比沙利度胺更稳定且具有更强9Kantarjian H，GareiaManero G，0Brien S，et a1Phase

38、I的抑制血管生成和免疫调节作用，而且神经毒性和clinical and pharmacokinetic study of oral sapacitabine in万方数据?临床荟萃?2021年10月5日第29卷第10期Clinical Focus，October 5，2021，Vol 29，No10 patients with acute leukemia and myelodysplastic syndrome Z2042210J3J Clin Oneol，2021，28(2)：285291 243 Levis M，Ravandi F，Wang ES，et a1Results from a

39、randomized 101Fenaux P，Mufti GJ，Hellstr6mLindberg E，at a1Azacitidine trial of salvage chemotherapy followed by lestaurtinib for prolongs overall survival compared with conventional carepatients with FLT3 mutant AML in first relapseJBlood，regimens in elderly patients with low bone marrow blast count

40、2021，117(12)：3294-3301acute myeloid leukemiaJJ Clin Oncol，2021，28(4)：562 z53 Cortes J，Perl A，Smith C，et a1A phaseopenlabel。AC220569 monotherapy efficacy(ACE)study in patients with acute1 iPlatzbecker U，Wermke M，Radke J，et a1Azacitidine formyeloid leukemia(AML)with FLT3一ITD activated mutations：treatm

41、ent of imminent relapse in MDS or AML patients after interim resultsJ1Haematologiea，2021，96(s2)：426allogeneie HSCT：results of the RELAZA trialJLeukemia， 261 Ravandi F，Cortes JE，Jones D，et a1Phase III study of2021，26(3)：381389 combination therapy with soraienib，idaruhicin，and cytarabine121Cashen AF，S

42、chiller GJ，ODonnell MR，et a1Muhicenter，in younger patients with acute myeloid leukemiaJJ Clinphasestudy of decitabine for the firstline treatment of older Oncol，2021，28(11)：1856-1862patients with acute myeloid leukemiaJJ Clin Oncol，2021，28 27Jabhour E，Kantariian H，Ravandi F，et a1A phase 1-2 study of

43、(4)：556561a farnesyltransferase inhibitor，tipifarnib，combined with 131 Kantarjian HM，ThomasXG，Dmoszynska A，et a1idarubicin and cytarabine for patients with newly diagnosed Multicenter，randomized，open-label，phase nl trial of decitabineacute mydoid leukemiaand highriskmyelodysplasticversus patient cho

44、ice，with physician aAdvice，of either syndromeJ1Cancer，201l，117(6)：12361244supportive care or lowdose cytarabine for the treatment of 28Ravoet C，Mineur P，Robin V，et a1Farnesyl transferase older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia inhibitor(10nafarnib)in patients with myelodysplastic

45、J1J Clin Oncol，2021，30(21)：26702677 syndrome or secondary acute myeloid leukaemia：a phase 11r14Malik P，Cashen AFDecitabine in the treatment of acutestudyJ1Ann Hematol，2021，87(11)：881885myeloid leukemia in elderly patientsJCancer Manag Res， 291 Amadori S，Stasi R，Martelli AM，et a1Temsirolimus，an2021，6

46、：53-61mTOR inhibitor，in combination with lowerdose clofarabine as 153方宝枝，何广胜，吴德沛，等地西他滨治疗成人急性髓细胞白salvage therapy for older patients with acute myeloid 血病的临床观察J肿瘤，2021，31(11)：10221025leukaemia：results of a phase IGIMEMA study(AML一161朱雨，钱思轩，李建勇?地西他滨治疗老年初诊急性髓系白血1107)JBr J Haematol，2021，156(2)：205212 病的多

47、中心、开放性、期临床试验(注册试验DACO一016)?30Park S，Chapuis N，Saint Marcoux F，et a1A phase lb 解读J1中华血液学杂志，2021，34(1)8385 GOELAMS study of the mTOR inhibitor RAD001 in171高然，张蕊，于锦香，等地西他滨联合半量CAG方案治疗老 association with chemotherapy for AML patients in first 年性及复发难治性急性髓细胞白血病的疗效分析J中国医relapseJLeukemia，2021，27(7)：14791486 科大学学报，2021，42(6)：515517311 Cortes J，Feldman E，Yee K，et a1Two dosing regimens of181于洪霞，何娟地西他滨联合CAG方案治疗复发难治性急性tosedostat in elderly patients with relapsed or refractory acute髓系白血病的临床观察J1白血病淋巴瘤，2021，23(3)：152 myeloid leukae