药物化学课件__消化系统药物

1、第五章HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ssnH H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂n质子泵抑制剂质子泵抑制剂一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 开展和化学结构类型开展和化学结构类型1、咪唑类、咪唑类具有明显阻断作用，但有局部冲动作用阻断作用加强，是胍基组胺的6-8倍，但仍有局部冲动作用不产生冲动作用，但拮抗作用有所减弱NNNHCNH2NHHNNNHCNH2NHHNNNHCNHCH3SH胍基组胺SKF91486

2、SKF 91581NNNHCNHCH3SHNNSNHCNHCH3SCH3HNNSNHCNHCH3NCNCH3H咪丁硫脲（布立马胺）甲咪硫脲（甲硫咪特）甲氰咪胍（西咪替丁）拮抗作用是胍基组胺的100倍，几乎无冲动作用，但口服无效活性是布立马胺的10倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏。HNNRHHNNRNNRH1，4-互变异构1，5-互变异构咪唑衍生物的质点平衡动态构效关系分析动态构效关系分析B型C型吸电子基 有利于B型推电子基 有利于C型关于西咪替丁关于西咪替丁 西咪替丁是第一个上市西咪替丁是第一个上市76年，年，英国的英国的H2受体拮抗剂，一经问世即受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚

3、上市时的成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是价格是20美圆美圆/100粒，是第一个每年粒，是第一个每年销售额超过销售额超过10亿美圆的药物，以后在亿美圆的药物，以后在世界上世界上100多个国家获准上市。但后来多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。障碍及乳房发育。关于西咪替丁关于西咪替丁 理化性质n碱性n结构中含硫，故经灼烧后，参加乙酸铅，生成黑色的硫化铅n与NaNO2、对氨基苯磺酸生成橙黄色或棕色反响n抑制CYP450酶系的活性2、呋喃类、呋喃类ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3雷尼替丁N-甲基-N-25-

4、二甲氨基甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺有效无效1986年问世，作用是年问世，作用是西咪替丁的西咪替丁的50倍。倍。作用为西咪替丁的作用为西咪替丁的5-18倍，生物利用倍，生物利用度为度为90-100%NSNSNH2NSO2NH2CH2NH2NNSNCH2SNHCH3CH3NHCH3CHNO2法莫替丁尼扎替丁哌啶甲苯类哌啶甲苯类CH2ONHCOCH2OHNCH2ONHCOCH2OAcN罗沙替丁罗沙替丁醋酸酯H2受体拮抗剂的根本化学结构和构效关系受体拮抗剂的根本化学结构和构效关系芳杂环局部芳杂环局部 + 4原子链原子链 +平面的极性基团平面的极性基团n芳杂环局部的碱性是活

5、性的关键，如果咪唑环被中性杂环如异噻唑或恶唑置换后那么活性下降，假设被具有碱性取代基的呋喃环、噻唑环取代，那么活性增强。n咪唑环上的甲基取代使活性增强，呋喃环上的取代基和侧链位置以2，5-位取代最正确。n4原子桥链的另一端应是平面极性的基团。通常具有胍或脒基样的1，3-脒系统。n连接碱性芳杂环和平面极性基团的链通常为4个原子，有时也可用刚性的芳环结构代替。二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂1、苯并咪唑类、苯并咪唑类NSNNHOOOH+(slowly)NSOOHNNHO+NOSHNNHOONCH2SOCH3OCH2CF3NNH兰索拉唑结构特点n吡啶环连接链苯并咪唑环可逆的质子泵抑制剂可逆的质子泵抑

6、制剂OCH2C6H5NNNH2CH3NOCH2C6H5NNNH2CH33-氨基-2-甲基-8-苯甲氧基咪唑并1，2-a吡啶Sch 32651 1、西米替丁 2、雷尼替丁 3、法莫替丁 4、奥美拉唑四、合成四、合成NHNOHHSNH2.HClNHNSNH2(CH3S)2CNCNNaOH,EtOHNHNSNHSNCNCH3NH2EtOH,H2ONHNSNHNHNCN雷尼替丁雷尼替丁返回返回ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3OCHOOCH2OH（CH3）2NH，HCHOOCH2OH（CH3）2NCH2HSCH2CH2NH2OCH2SCH2CH2NH2（CH3）2NCH2CH3SC=CH

7、NO2NHCH3ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH340%NaOHCH3NO2CS2KOHO2NCH=CSKSKCH3OHO2NCH=CSCH3SCH3CH3NH2O2NCH=CNHCH3SCH31-甲氨基甲氨基-2-硝基乙烯基甲基硫醚硝基乙烯基甲基硫醚12法莫替丁法莫替丁返回返回脒基硫脲脒基硫脲H2NCNHCNH2NH SCO(CH2Cl)2NSCH2Cl(H2N)2C=NH2NCNH2SNSCH2SCNH2(H2N)2C=NNHClCH2CH2CNNS(H2N)2C=NCH2SCNCH3OHNS(H2N)2C=NCH2SNHOCH3H2NSO2NH2NSCNHH2NHNSNH2NSO2NH2NCH2SCH3OCH3H3COHNNOCH3奥美拉唑NH3CCH3CH3LiTHFNH3CCH3CH3H2O2NH3CCH3CH3OHNO3H2SO4NH3CCH3CH3ONO2CH3ONaCH3OHNH3CCH3CH3OOCH3Ac2ONH3CCH3CH2OAcOCH3NaOHNH3CCH3CH2OHOCH3SOCl2NH3CCH3CH2ClOCH3NNHSOCH3HNH3CCH3CH