心血管系统2009-base教材

1、第21-28章广州医学院广州医学院 药理教研室药理教研室Department of Pharmacology Guangzhou Medical College第第二十一二十一章章 离子通道概论及钙离子通道概论及钙通道阻滞药通道阻滞药 Ion Channel and Calcium Channel Blockers 3 第一节第一节离子通道概论离子通道概论4离子通道特性离子通道特性n离子选择性离子选择性n通道门控性（通道门控性（gating）关闭（关闭（closing）激活（激活（activation）失活（失活（inactivation）钠通道在复极过钠通道在复极过程中的失活状态程中的失活状

2、态是产生有效不应是产生有效不应期的基础期的基础离子通道的三种状态：高度亲和激活态通道和失离子通道的三种状态：高度亲和激活态通道和失活态通道；低度亲和关闭态通道活态通道；低度亲和关闭态通道6离子通道的分类离子通道的分类n电压门控离子通道电压门控离子通道 Voltage gated channelsn配体门控离子通道配体门控离子通道Ligand gated channels7钙通道种类钙通道种类nL型等型等6种电压依赖钙通道亚型种电压依赖钙通道亚型nRyanodine和和IP3两种受体调控钙通道两种受体调控钙通道主要分布在胞内细胞器的膜上，如肌浆主要分布在胞内细胞器的膜上，如肌浆网网（sarcop

3、lasmic reticulum，SR）或内或内质网质网（endoplasmic reticulum，ER）介导钙库释放介导钙库释放8钙通道的作用钙通道的作用n快速作用快速作用n长效调控作用长效调控作用心肌自律性心肌自律性肌肉收缩、腺体分泌肌肉收缩、腺体分泌神经递质释放神经递质释放白细胞吞噬和细胞分裂白细胞吞噬和细胞分裂Ca2+/CaM-CaMK 心肌肥大心肌肥大 转录因子转录因子 钙通道种类及作用示意图钙通道种类及作用示意图10第三节第三节钙通道阻滞药钙通道阻滞药11钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药分类n电压依赖型钙通道电压依赖型钙通道L亚型阻滞药亚型阻滞药n非选择性钙阻滞药非选择性钙阻滞药(氟

4、桂利嗪氟桂利嗪)硝苯地平硝苯地平nifedipine(二氢吡啶类二氢吡啶类DHP)地尔硫卓地尔硫卓diltiazem维拉帕米维拉帕米verapamil 12钙通道阻滞药作用机制钙通道阻滞药作用机制n维拉帕米与激活态和失活态钙通道结维拉帕米与激活态和失活态钙通道结合；结合点在细胞膜内侧合；结合点在细胞膜内侧n钙通道开放越快，阻滞作用越强，是钙通道开放越快，阻滞作用越强，是治疗室上性心动过速的基础治疗室上性心动过速的基础n硝苯地平与失活态钙通道结合；结合硝苯地平与失活态钙通道结合；结合点在细胞膜外侧点在细胞膜外侧n对血管平滑肌的选择性较高对血管平滑肌的选择性较高三种钙通道阻滞药心血管效应的比较三种

5、钙通道阻滞药心血管效应的比较负性肌力负性肌力 负性频率负性频率 冠脉冠脉外周血管外周血管维拉帕米维拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地尔硫卓地尔硫卓 硝苯地平主要用于扩张血管，维拉帕米硝苯地平主要用于扩张血管，维拉帕米还可以抑制心脏还可以抑制心脏14钙通道阻滞药的药理作用钙通道阻滞药的药理作用1.对心肌作用对心肌作用负性肌力；负性肌力；负性频率和负性传导作用；负性频率和负性传导作用；2.对平滑肌作用对平滑肌作用舒张血管平滑肌舒张血管平滑肌；其它其它15其它药理作用其它药理作用3.抗动脉硬化作用抗动脉硬化作用4.增加红细胞变形能力，抑制血小板增加红细胞变形能力，抑制血小板集聚集聚5.对肾功能的保护作用对

6、肾功能的保护作用16钙通道阻滞药的临床应用钙通道阻滞药的临床应用1.高血压高血压2.心绞痛（心绞痛（变异型、稳定型和不稳定型变异型、稳定型和不稳定型）3.心律失常心律失常4.脑血管疾病脑血管疾病5.其它（雷诺病、哮喘、偏头痛）其它（雷诺病、哮喘、偏头痛）尼莫地平尼莫地平Nimodipine氨氯地平氨氯地平amlodipine尼群地平尼群地平Nitrendipine17钙通道阻滞药的不良反应钙通道阻滞药的不良反应n面红、头痛、恶心、便秘面红、头痛、恶心、便秘n地尔硫卓和维拉帕米严重不良反应有地尔硫卓和维拉帕米严重不良反应有心功能抑制和低血压心功能抑制和低血压19心律失常的类型心律失常的类型n缓慢

7、型（窦缓；房室传导阻滞）缓慢型（窦缓；房室传导阻滞） n快速型快速型 1.窦性心动过速窦性心动过速 2.房扑、房颤房扑、房颤 3.房性早搏房性早搏 4.室上性心动过速室上性心动过速 5.室性早搏室性早搏 6.阵发性室性心动过速阵发性室性心动过速 7.室颤室颤20 第一节第一节心脏电生理学基础心脏电生理学基础21不同部位心脏细胞动作电位特征及与心电图关系不同部位心脏细胞动作电位特征及与心电图关系22快反应细胞与慢反应细胞快反应细胞与慢反应细胞n心房肌、心室肌细胞、普肯耶纤维心房肌、心室肌细胞、普肯耶纤维n速度快，振幅大速度快，振幅大n窦房结和房室结窦房结和房室结n速度慢，振幅小，易除极速度慢，振

8、幅小，易除极膜电位低，膜反应性小（膜电位低，膜反应性小（VmaxVmax），），传导速度慢传导速度慢23普肯耶细胞动作电位时程中的主要参与电流 快反应和慢反应细胞动作电位时程中的参与电流快反应和慢反应细胞动作电位时程中的参与电流 0 0相除极由相除极由钙钙离子介导离子介导0 0相除极由相除极由钠钠离子介导离子介导24 第二节第二节心律失常发生机制心律失常发生机制251.折返折返 reentry正常传导过程正常传导过程传导阻滞传导阻滞反向导通反向导通反向导通反向导通27解剖性折返发生条件解剖性折返发生条件n 存在解剖环路存在解剖环路n 环路中各部位不应期不一致环路中各部位不应期不一致n 环路中有

9、传导性下降部位环路中有传导性下降部位预激综合征（房室连接旁路）预激综合征（房室连接旁路）282.自律性增高自律性增高Increased automaticity29自律性增高相关离子通道自律性增高相关离子通道n钙通道开放（钙通道开放（L型、型、T型）型）n钾通道阻滞钾通道阻滞30自律性增高诱导因素自律性增高诱导因素交感神经活性增高交感神经活性增高低血钾低血钾心肌细胞受到机械牵张心肌细胞受到机械牵张缺氧缺氧313.后除极后除极after-depolarization32后除极类型后除极类型早后除极：早后除极：2、3相除极相除极early afterdepolarization滞后除极：滞后除极：

10、4相除极相除极delayed afterdepolarization33心肌细胞的早后除极和迟后除极心肌细胞的早后除极和迟后除极 泵出钙离子时有泵出钙离子时有3 3个钠离子泵入个钠离子泵入形成内向电流引起膜除极形成内向电流引起膜除极34心律失常机制心律失常机制 1. 冲动形成障碍冲动形成障碍 自律性增高自律性增高 后除极与触发活动后除极与触发活动2. 冲动传导障碍冲动传导障碍 单纯性（传导阻滞）单纯性（传导阻滞） 折返折返35 第三节第三节抗心律失常药抗心律失常药的基本机制和分类的基本机制和分类36抗心律失常药的基本作用机制抗心律失常药的基本作用机制1. 降低自律性降低自律性 2. 减少后除极

11、减少后除极3. 取消折返取消折返 减慢传导减慢传导 延长延长ERP降低自律性的四种方法降低自律性的四种方法哪类药物能延长有效不应期哪类药物能延长有效不应期effective refractory period，ERP钠通道阻滞药钠通道阻滞药钾通道阻滞药钾通道阻滞药肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药钙通道阻断药钙通道阻断药抗心律失常药分类抗心律失常药分类类钠通道阻滞药类钠通道阻滞药a a类：适度阻滞类：适度阻滞b b类：轻度阻滞类：轻度阻滞c c类：明显阻滞类：明显阻滞类类肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药类延长动作电位时程药类延长动作电位时程药类钙拮抗剂类钙拮抗剂钠通道阻滞药的作用钠通道阻

12、滞药的作用n抑制心肌细胞传导性抑制心肌细胞传导性n抑制心肌细胞兴奋性抑制心肌细胞兴奋性n延长不应期延长不应期钾通道阻滞药的作用钾通道阻滞药的作用n抑制心肌细胞传导性抑制心肌细胞传导性n增加心肌细胞兴奋性、自律性增加心肌细胞兴奋性、自律性n延长不应期延长不应期膜电位低，膜反应性小（膜电位低，膜反应性小（VmaxVmax），），传导速度慢传导速度慢42类类 延长动作电位时程药延长动作电位时程药43奎尼丁奎尼丁quinidinen低浓度抑制钠通道低浓度抑制钠通道(a(a类类),),高浓度抑制钾和高浓度抑制钾和钙通道钙通道; ;对此外还能阻断胆碱受体和对此外还能阻断胆碱受体和受体受体n抑制心肌细胞传导

13、性和兴奋性抑制心肌细胞传导性和兴奋性; ;延长不应期；延长不应期；降低浦肯野纤维自律性；降低浦肯野纤维自律性；n广谱抗心律失常药，常用于房性心动过速广谱抗心律失常药，常用于房性心动过速n金鸡钠反应；心脏毒性金鸡钠反应；心脏毒性44普鲁卡因胺普鲁卡因胺procainamiden与奎尼丁相似，无抗与奎尼丁相似，无抗M M受体、受体、受体作用作受体作用作n广谱抗心律失常药，静脉注射用于室性心律广谱抗心律失常药，静脉注射用于室性心律失常失常n过敏反应可出现白细胞减少；狼疮综合症过敏反应可出现白细胞减少；狼疮综合症45利多卡因利多卡因 lidocainn钠通道轻度阻滞药（钠通道轻度阻滞药（b b类）；促

14、进钾外流类）；促进钾外流n缩短缩短APDAPD和和ERPERP，ERPERP相对延长相对延长; ;兴奋性降低兴奋性降低n注射给药注射给药n心脏毒性低，常用于室性心律失常，是心梗心脏毒性低，常用于室性心律失常，是心梗后室性心律失常的首选药后室性心律失常的首选药46苯妥因苯妥因phenytoinn常用于室性心律失常，强心苷中毒患者常用于室性心律失常，强心苷中毒患者的首选药的首选药美西律美西律mexiletinen口服，电生理作用与利多卡因相似口服，电生理作用与利多卡因相似47普萘洛尔普萘洛尔 propranololn肾上腺素受体阻断和膜稳定作用（肾上腺素受体阻断和膜稳定作用（类）类）n降低窦房结、

15、普肯野纤维自律性；减慢房室降低窦房结、普肯野纤维自律性；减慢房室传导速度、延长有效不应期传导速度、延长有效不应期n用于治疗室上性心律失常，对交感神经兴奋用于治疗室上性心律失常，对交感神经兴奋过高、甲亢引起的窦性心动过速效果好过高、甲亢引起的窦性心动过速效果好48胺碘酮胺碘酮 amiodaronen阻滞钾通道和钠、钙通道；此外，还有非竞争阻滞钾通道和钠、钙通道；此外，还有非竞争性阻断肾上腺素受体（性阻断肾上腺素受体（类）类）n广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药, ,无翻转使用性依赖无翻转使用性依赖n口服吸收、消除缓慢，且有明显个体差异，一口服吸收、消除缓慢，且有明显个体差异，一周后出现作用，不良反

16、应表现为多方面周后出现作用，不良反应表现为多方面Reverse use-dependenceReverse use-dependence49维拉帕米维拉帕米 verapamiln阻滞钙通道和钾通道（阻滞钙通道和钾通道（）n降低自律性；减慢房室结传导、延长有效降低自律性；减慢房室结传导、延长有效不应期不应期n治疗折返所致阵发室上性心动过速的首选治疗折返所致阵发室上性心动过速的首选药物药物50快速型心律失常的药物选用快速型心律失常的药物选用1.窦性心动过速窦性心动过速2.房扑、房颤房扑、房颤3.房性早搏房性早搏4.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速5.室性早搏室性早搏6.阵发性室性心动过速阵

17、发性室性心动过速7.室颤室颤胺碘酮、奎尼丁胺碘酮、奎尼丁普萘洛尔、维拉帕米普萘洛尔、维拉帕米维拉帕米维拉帕米利多卡因、苯妥因钠利多卡因、苯妥因钠第第二十三二十三章章 肾素肾素- -血管紧张素系统药理血管紧张素系统药理 Renin-angiotensin System，RAS 52 第一节第一节肾素肾素- -血管紧张素系统血管紧张素系统肾素肾素- -血管紧张素系统的构成及生理作用血管紧张素系统的构成及生理作用血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素AT1受体受体 血管紧张素血管紧张素 1.收缩血管、释放醛固酮收缩血管、释放醛固酮2.促进血管重构、心肌肥大促进血管重构、心肌肥大血管紧张素转化酶

18、血管紧张素转化酶ACE缓激肽降解缓激肽降解缓激肽缓激肽肾素肾素54 第二节第二节血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制剂的药理作用血管紧张素转化酶抑制剂的药理作用血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素AT1受体受体 血管紧张素血管紧张素 1.收缩血管、释放醛固酮收缩血管、释放醛固酮2.促进血管重构、心肌肥大促进血管重构、心肌肥大血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶ACE缓激肽降解缓激肽降解缓激肽缓激肽肾素肾素56 抑制血管紧张素抑制血管紧张素而舒张血管，而舒张血管，降低血压和抑制血管重构、心肌肥大降低血压和抑制血管重构、心肌肥大减少缓激肽的降解减少缓激肽的降解 AC

19、EI药理作用药理作用保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用增加胰岛素的敏感性增加胰岛素的敏感性57 ACEI临床应用临床应用n高血压高血压 n心衰和心梗心衰和心梗n肾功能不全肾功能不全高血压和糖尿病引起的肾功能障碍高血压和糖尿病引起的肾功能障碍肾动脉硬化或阻塞引起的肾功能障碍肾动脉硬化或阻塞引起的肾功能障碍58ACEI不良反应不良反应1.首剂低血压首剂低血压2.咳嗽咳嗽3.高血钾高血钾4.低血糖低血糖5.肾功能损伤肾功能损伤6.孕妇禁用孕妇禁用7.血管神经性水肿血管神经性水肿8.过敏反应过敏反应Normal and impaired renal aut

20、o-regulationAspirin AtherosclerosisACEIs60Pathophysiological of acute tubular necrosis61Renal artery stenosis，RASnMost commonly caused by atherosclerosis, Less frequently caused by fibromuscular dysplasia, rarely has other causesnPrevalence:7% in the elderly (community-based study)nMay result in ref

21、ractory hypertension and end-stage kidney failure Magnetic Resonance Angiography of the Renal Arteries Showing Severe Bilateral StenosisThe angiographically confirmed 70% ostial stenosis of the right renal artery (arrow) Associated with 28 mm Hg systolic pressure gradient40% ostial stenosis of the l

22、eft renal artery (arrowhead)Associated with a pressure gradient of 13 mm Hg 63How to use ACEI in RASnReduced risk of death in patients with renal-artery stenosis treated with ACEInThe probability of ACEI on acute renal failure appears to be low, and in most cases, it is reversible with the discontin

23、uation of treatmentnLevels of serum creatinine and potassium should be closely monitored64代表药物代表药物n卡托普利卡托普利 (captopril)n依那普利依那普利 (enalapril) 二代二代n赖诺普利赖诺普利 (lisinopril)n苯那普利苯那普利 (benazepril) 肝排泄肝排泄65 第三节第三节血管紧张素血管紧张素受体拮抗药受体拮抗药血管紧张素转化酶抑制剂的药理作用血管紧张素转化酶抑制剂的药理作用血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素AT1受体受体 血管紧张素血管紧张素 1.

24、收缩血管、释放醛固酮收缩血管、释放醛固酮2.促进血管重构、心肌肥大促进血管重构、心肌肥大血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶ACE缓激肽降解缓激肽降解缓激肽缓激肽肾素肾素67氯沙坦氯沙坦losartann因不影响缓激肽的降解，不引起咳嗽，因不影响缓激肽的降解，不引起咳嗽，但也可能减少对心血管的保护作用但也可能减少对心血管的保护作用n反馈性增加的血管紧张素反馈性增加的血管紧张素可以激动可以激动AT2受体而增加缓激肽受体而增加缓激肽n促进尿酸的排泄促进尿酸的排泄血管紧张素转化酶抑制剂的药理作用血管紧张素转化酶抑制剂的药理作用血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素AT2受体受体 血管紧张素血管紧张

25、素 收缩血管收缩血管心肌肥大心肌肥大血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶ACE缓激肽降解缓激肽降解缓激肽缓激肽肾素肾素缓激肽缓激肽-NOAT1受体受体 69肾素肾素- -血管紧张素系统新靶标血管紧张素系统新靶标 Diuretics 第二十四章第二十四章 利尿药利尿药 肾小管的转运部位及利尿药的作用部位肾小管的转运部位及利尿药的作用部位碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂袢利尿药袢利尿药噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药醛固酮利尿药醛固酮利尿药72髓袢升枝粗段的离子转运髓袢升枝粗段的离子转运1.Na1.Na+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共共同转运系统同转运系统2.2.蓄积蓄积K K+ +返回管腔返回管腔形

26、成正电位形成正电位, ,驱动驱动钙镁离子的重吸收钙镁离子的重吸收731.1.袢利尿药袢利尿药( (高效利尿药高效利尿药) )74呋噻米呋噻米furosemiden抑制髓袢升枝粗段皮质部和髓质部的抑制髓袢升枝粗段皮质部和髓质部的NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共同转运系统共同转运系统n抑制氯化钠和钙镁离子的重吸收，此抑制氯化钠和钙镁离子的重吸收，此外可直接扩张血管外可直接扩张血管n排泄可经近曲小管有机酸分泌（丙磺排泄可经近曲小管有机酸分泌（丙磺舒、吲哚美辛）舒、吲哚美辛）n强大迅速的利尿作用用于急性水肿强大迅速的利尿作用用于急性水肿75呋噻米不良反应呋噻米不良反应n水电解质紊乱

27、（低钾血症）水电解质紊乱（低钾血症）n耳毒性（氨基苷抗生素）耳毒性（氨基苷抗生素）n高尿酸血症；高尿酸血症；n代谢变化（高血糖和血脂异常）代谢变化（高血糖和血脂异常）n过敏反应过敏反应762.2.噻嗪中效利尿药噻嗪中效利尿药thiazides77肾小管的转运部位及利尿药的作用部位肾小管的转运部位及利尿药的作用部位碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂袢利尿药袢利尿药噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药醛固酮利尿药醛固酮利尿药78氢氯噻嗪氢氯噻嗪H.C.Tn抑制远曲小管近端抑制远曲小管近端NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共同转共同转运系统运系统n温和持久的利尿作用温和持久的利尿作用, ,用于治疗高血压用于治疗高血压n减少钙在管腔中的沉积和抗尿崩症减少钙在管腔中的沉积和抗尿崩症n不良反应类似速尿不良反应类似速尿( (无耳毒性无耳毒性) )793.3.保钾利尿药保钾利尿药Potassium-sparing diuretics80螺内酯螺内酯spironolactonen竞争性对抗醛固酮，在远曲