抗凝药物简介(2010-1-10)

1、北京肿瘤医院ICU 杨 勇 正常血液循环凝血酶原复合物血栓形成的高危因素血液高凝状态血管内皮损伤血流缓慢 动脉系统血栓形成动脉系统血栓形成 高度依赖血小板高度依赖血小板 抗血小板抗血小板+ +抗凝治疗抗凝治疗 心腔内血栓形成心腔内血栓形成 对血小板依赖介入动静脉之间对血小板依赖介入动静脉之间 高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗板治疗 静脉系统血栓形成静脉系统血栓形成 对血小板依赖较低对血小板依赖较低 抗凝治疗为主抗凝治疗为主抗凝药物华法林华法林作用机制p间接抗凝： 竞争性抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子（,）；p抗血小板： 降低凝血酶诱导的血小板

2、聚集反应；华法林药代动力学口服后吸收迅速，口服后吸收迅速，Tmax 0.3Tmax 0.34h4h，727296 h96 h抗凝作用起效最大，抗血栓形成则需抗凝作用起效最大，抗血栓形成则需6d6d起效起效华法令口服后90min血浆水平达高峰，半衰期35-45h，作用时间可长达4-5天停药后抗凝作用仍持续停药后抗凝作用仍持续4 45d5d，因与，因与VkVk依赖依赖性凝血因子性凝血因子IIII、VIIVII、IXIX和和X X的再合成相关的再合成相关华法林治疗用途房颤房颤治疗和预防深静脉血栓治疗和预防深静脉血栓预防心脏瓣膜置换术后栓塞预防心脏瓣膜置换术后栓塞心梗心梗预防肺栓塞预防肺栓塞其他：心脏

3、搭桥、先天性抗凝血酶其他：心脏搭桥、先天性抗凝血酶IIIIII、蛋白、蛋白C C或或S S缺乏；预防高危、不动病人如老年矫形外科术后缺乏；预防高危、不动病人如老年矫形外科术后栓塞栓塞华法林用法用量： 口服，成人常用量：避免冲击治疗口服，第13天35mg（年老体弱及糖尿病患者半量即可），3天后可给维持量一日2.55mg（参考凝血时间调整剂量使INR值达23）。与肝素重叠使用的原因： 华法林起效缓慢，治疗初2-3天由于血浆抗凝蛋白细胞被抑制可以存在短暂高凝状态，如须立即产生抗凝作用，需在开始同时应用肝素，待本品充分发挥抗凝效果后（约3-5天后），再停用肝素。与普通肝素重叠抗凝小壶给肝素小壶给肝素8

4、0u/kg，并维持，并维持iv输注输注18u/kg/h4-6h时查时查APTT，应使，应使APTT保持在治疗所保持在治疗所需范围内（需范围内（1.5-2.5倍之间）倍之间）每日查血小板数每日查血小板数于于d1-3开始重叠华法林开始重叠华法林3-5mg，并按，并按INR调调整剂量整剂量至少在合并用药至少在合并用药45d后或连续后或连续2d INR2.0时停肝素时停肝素用华法林抗凝至少用华法林抗凝至少3m，INR保持在保持在2.03.0与低分子肝素重叠抗凝每每12h皮下给皮下给LMWH 1mg/kg，或每，或每24h皮皮下给下给LMWH 1.5mg/kg于于d1-3开始重叠华法林开始重叠华法林3-

5、5mg，并按，并按INR调调整剂量整剂量在在35日间考虑查血小板数日间考虑查血小板数至少在合并用药至少在合并用药45d后或连续后或连续2d INR2.0时停时停LMWH用华法林抗凝至少用华法林抗凝至少3m，INR保持在保持在2.03.0华法林应用指南不建议用阿司匹林预防血栓，因有其它更有不建议用阿司匹林预防血栓，因有其它更有效的药物效的药物DVTDVT和和PEPE的病人应该用低分子肝素或普通肝的病人应该用低分子肝素或普通肝素静脉皮下给药，素静脉皮下给药，LMWHLMWH使用更为方便使用更为方便肝素或肝素或LMWHLMWH与口服华法林至少应重叠与口服华法林至少应重叠4 45d5d口服华法林在达到

6、目标口服华法林在达到目标INRINR后至少要用后至少要用3m3m不能耐受口服华法林的用肝素或不能耐受口服华法林的用肝素或LMWH LMWH 特发性静脉栓塞第一次发作一般至少要连续特发性静脉栓塞第一次发作一般至少要连续用药用药6m6m，再次发作或同时存在其它危险因素，再次发作或同时存在其它危险因素的治疗要连续的治疗要连续12 m12 m或更长。或更长。禁忌症泌尿生殖系统和胃肠道损泌尿生殖系统和胃肠道损伤、肝病、脑血管意外、伤、肝病、脑血管意外、手术、创伤、恶性高血压手术、创伤、恶性高血压、视网膜病、视网膜病食道静脉曲张食道静脉曲张先兆流产、子痫、子痫前先兆流产、子痫、子痫前期、孕早期期、孕早期近

7、期脑、眼或脊髓手术、近期脑、眼或脊髓手术、创伤创伤动脉瘤动脉瘤脊柱穿刺、近期腰麻脊柱穿刺、近期腰麻感染性心内膜炎或急性感染性心内膜炎或急性心包炎、心包渗出心包炎、心包渗出先天性凝血因子缺乏（先天性凝血因子缺乏（血友病）或获得性凝血血友病）或获得性凝血因子缺乏（肝病、阻塞因子缺乏（肝病、阻塞性黄疸）性黄疸）血小板减少、恶液质血小板减少、恶液质缺乏化验条件或无人监缺乏化验条件或无人监管的老人、精神病、酗管的老人、精神病、酗酒者或不合作的病人酒者或不合作的病人副作用主要是出血（2%48%）最常见鼻忸、牙龈出血、咯血、皮肤瘀斑、青肿碰伤、血尿、经血过多、便血、伤口及溃疡处出血不易停等，严重头痛。严重出

8、血可静注维生素Kl1020mg，用以控制出血，必要时可输全血、血浆或凝血酶原复合物。影响华法林作用的药物分类增强抗凝作用的药物（1）与血浆蛋白竞争结合，使游离华法林增加的药物：与血浆蛋白竞争结合，使游离华法林增加的药物： 阿司匹林、水合氯醛、磺胺类药、非甾体抗炎阿司匹林、水合氯醛、磺胺类药、非甾体抗炎药对乙酰氨基酚、吲哚美辛等；药对乙酰氨基酚、吲哚美辛等；抑制血小板功能、减少凝血因子合成、促进抗凝剂与抑制血小板功能、减少凝血因子合成、促进抗凝剂与受体亲和的药物：受体亲和的药物： 大剂量阿司匹林、水杨酸类；头孢类抗生素；达大剂量阿司匹林、水杨酸类；头孢类抗生素；达那唑、睾酮、甲睾酮、司坦唑醇、替

9、勃龙、氟他胺那唑、睾酮、甲睾酮、司坦唑醇、替勃龙、氟他胺甲状腺素、奎宁等甲状腺素、奎宁等影响华法林作用的药物分类增强抗凝作用的药物（2）存在相加作用的药物：存在相加作用的药物： 肝素、低分子肝素、噻氯匹定、比伐卢定、肝素、低分子肝素、噻氯匹定、比伐卢定、链激酶、尿激酶、阿昔单抗、阿替普酶、阿链激酶、尿激酶、阿昔单抗、阿替普酶、阿加曲班；加曲班；降低抗凝作用的药物与与降低口服药物吸收的降低口服药物吸收的药物合用，如硫糖铝药物合用，如硫糖铝产生拮抗作用的产生拮抗作用的如维生素如维生素K K增加凝血因子合成增加凝血因子合成而降效的：免疫抑制剂如硫唑而降效的：免疫抑制剂如硫唑嘌呤、巯嘌呤嘌呤、巯嘌呤为

10、酶诱导剂而加速华法林代谢的为酶诱导剂而加速华法林代谢的利福平、抗肿利福平、抗肿瘤药氨鲁米特、米托坦、波生坦；卡马西平等瘤药氨鲁米特、米托坦、波生坦；卡马西平等机理不详的机理不详的：口服避孕药和雌激素、灰黄霉素、口服避孕药和雌激素、灰黄霉素、抗病毒药利托那韦、螺内酯、环孢素、苯巴比妥、抗病毒药利托那韦、螺内酯、环孢素、苯巴比妥、司可巴比妥、氯丙嗪、柳氮磺吡啶司可巴比妥、氯丙嗪、柳氮磺吡啶影响华法林作用的药物分类药物食物相互作用含含VKVK量高的食物或可能促进小肠吸收量高的食物或可能促进小肠吸收VKVK的食的食物物会拮抗华法林的抗凝作用会拮抗华法林的抗凝作用建议不要有大量的饮食变化，特别是含建议不

11、要有大量的饮食变化，特别是含VKVK高高的食物应避免或注意监测的食物应避免或注意监测INRINR机理是改变吸收，直接拮抗华法林机理是改变吸收，直接拮抗华法林15155 5胡萝卜胡萝卜番茄番茄8989大白菜大白菜2222蒜苗蒜苗178178绿菜花绿菜花3030鲜榨菜鲜榨菜196196茴香茴香3030青椒青椒236236油菜油菜3030黄瓜黄瓜338338菠菜菠菜3636架豆架豆436436韭菜韭菜3737萝卜萝卜4040芹菜（茎）芹菜（茎）3737花椰菜花椰菜493493芹菜（叶）芹菜（叶）4646大葱大葱528528香菜香菜6666甘蓝甘蓝587587绿苋菜绿苋菜VK1VK1含量含量(ug/

12、(ug/ 100g100g新鲜样新鲜样品品) )蔬菜名称蔬菜名称VK1VK1含量含量(ug/ (ug/ 100g100g新鲜样新鲜样品品) )蔬菜名称蔬菜名称华法林治疗总原则在无凝血酶原测定的条件下，切不可滥用在无凝血酶原测定的条件下，切不可滥用不同患者对本品反应不一，用量须个体化不同患者对本品反应不一，用量须个体化注意某些药物或食物对抗凝效果的影响注意某些药物或食物对抗凝效果的影响依据依据PT/INRPT/INR而调整用量，预防出血风险而调整用量，预防出血风险 预防高危术后静脉血栓形成：INR 1.52.5； 治疗静脉血栓形成：INR 2.02.5； 心瓣膜置换术：INR 2.03.6抗凝药

13、物普通肝素普通肝素高度硫酸化的葡糖胺聚糖，高度硫酸化的葡糖胺聚糖，MW 3000MW 30003000030000来源于动物组织如肺、肝和小肠肥大细胞来源于动物组织如肺、肝和小肠肥大细胞用来抗凝和抗血栓用来抗凝和抗血栓临床有效预防和治疗栓塞，保持导管通畅临床有效预防和治疗栓塞，保持导管通畅普通肝素作用机制： 1.肝素AT-复合物，对活化的、和凝血因子均有抑制作用。 2.与血小板结合，抑制血小板的聚集与释放。 作用机制复杂，且有明显的出血倾向。普通肝素用法u剂量：1mg=100Uu活动的深静脉血栓、肺栓塞：负荷量5000-10000U，维持量500-600U/kg，24h；u血透时：首剂50-8

14、0U/kg透析前10min静注，以后500-1000U/h。u疗程：不宜过长，预防用：5-7天，治疗用：7-10天，长期抗凝宜过渡到口服抗凝药，血透用：透析结束前30min停药。不良反应DICDIC、出血，主要位点在肠道、皮肤和生、出血，主要位点在肠道、皮肤和生殖泌尿道，出血发生率为殖泌尿道，出血发生率为1.5%1.5%20%20%停药可减少出血，紧急情况可用新鲜全停药可减少出血，紧急情况可用新鲜全血或新鲜冻血浆对抗（提供凝血因子）血或新鲜冻血浆对抗（提供凝血因子）静注静注1 1硫酸鱼精蛋白中和硫酸鱼精蛋白中和禁忌症过敏者、活动性出血期、恶液质、血友过敏者、活动性出血期、恶液质、血友病或其他血

15、液疾患、无法进行凝血试验病或其他血液疾患、无法进行凝血试验的病人的病人血管系统有损伤者（胃肠道溃疡）、高血管系统有损伤者（胃肠道溃疡）、高血压（舒张压大于血压（舒张压大于105 mmHg105 mmHg）、视网膜）、视网膜病、脑出血、玻璃体漏出病、脑出血、玻璃体漏出临床应用监测参数临床应用监测参数 APTT APTT是比监测血肝素水平更直接和简是比监测血肝素水平更直接和简便的指标，便的指标，维持于正常的1.5-2.5倍抗凝药物低分子肝素低分子肝素（LMWH)n平均分子量4500n只与抗凝血酶 结合，不与血小板结合n主要作用于抗a因子（轻微的抗a因子活性），分子量越低，抗a活性越强n抗血栓作用与

16、出血作用分离n出血并发症少，一般无需监测抗凝活性依诺肝素（克赛）预防深静脉血栓形成：u 高血栓形成风险病人 成人 术前12 hr 给予40mg,随后每24hr皮下注射一次 40 mgu 中度血栓风险病人 术前 2hr 给予 20mg,随后每24 hr皮下注射一次。u 上述疗程需持续1014日或至血栓风险消失为止u确切静脉血栓形成的治疗： 1 mg/kg体重，每12 hr 皮下给药，持续10天u体外循环 ： 透析前给予单一剂量：1mg/kg体重。以上剂量已足够4hr的透析疗程（除非纤维蛋白环形成），如需延长透析时间，每小时须追加上述剂量的1/4u不稳定性心绞痛和非Q波心梗 ： 发病24hr内开始

17、每12 hr 按1mg/kg体重皮下用药，持续68天，至临床症状稳定。 依诺肝素（克赛）那屈肝素（速碧林）预防用药普通手术：术前2-4hr,术后24hr骨科手术：术前12hr,术后12-24hr参考剂量如下表：体重体重(kg)术前剂量术前剂量(ml)术后剂量术后剂量(ml)=700.40.6术后预防用药至少持续7天血透用药：l 每次血透开始时应从动脉端给予单一剂量，对无出血危险的患者，据体重使用下列起始剂量（=70kg0.6ml）l 若血透4hr,再根据病情予以小剂量那屈肝素（速碧林）那屈肝素（速碧林）治疗DVT 或 PE :每日两次给药，持续10天剂量参考下表：体重体重(kg)=90每次剂量

18、（ml,q12h)0.40.50.60.70.80.9LMWH禁忌过敏者血小板减少者凝血功能障碍活动性消化性溃疡脑出血急性细菌性心内膜炎使用LMWH注意监测：肝、肾功能，尤其合并肝肾功能不全病人血小板情况，预防HIT的发生肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理免疫球蛋白免疫球蛋白G抗体抗体(IgG)肝素肝素血小板因子血小板因子4(PF4)免疫复合物与免疫复合物与血小板血小板Fc受体结合受体结合 血小板减少症血小板减少症 血栓血栓免疫复合物免疫复合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集凝血系统激活凝血系统激活抗凝药物磺达肝癸钠磺达肝癸钠1968-731968-

19、73 肝素通过肝素通过ATAT发挥作用发挥作用 1976 1976 肝素只有部分与肝素只有部分与ATAT结合结合(30-50%)(30-50%) 1976 1976 抗抗IIaIIa活性与肝素分子长度有关活性与肝素分子长度有关 抗抗XaXa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关 1976 1976 低分子量肝素发明低分子量肝素发明 1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点 1988 1988年年 人工改建的戊糖序列 - 磺达肝癸钠 1995年 进入临床研究 2008年 中国上市磺达肝癸钠l抗凝血酶III(ATIII)介导的对Xa选择性抑制不能灭活凝血酶(活化因子II)，并对血小板没有作用。只有抗只有抗XaXa活性活性l平均分子量平均分子量1728 1728 磺达肝癸钠重大骨科手术2.5mg，ih，qd,术后6hr（前提：确切止血） 治疗应持续到静脉血栓栓塞风险消失： 患者可以下床活动，至少在手术后5-9天。 髋关节骨折手术，可延长至24天抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素抗Xa与抗a活性相似依诺肝素（速碧林）低分子肝素那屈肝素（克赛）抗Xa抗a活性达肝素（法安明）戊糖磺达肝癸钠只有抗Xa活性 普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠蛋