第三十五章肾上腺皮质激素类药物

1、第三十五章第三十五章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 Adrenocorticosteroids 教学基本要求 掌握：糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制、糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制、 临床应用、不良反应及应用注意事项。临床应用、不良反应及应用注意事项。 熟悉：肾上腺素皮质激素的分类、体内过程。肾上腺素皮质激素的分类、体内过程。了解：皮质激素的构效关系和作用原理。Adrenocortical Hormones 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。 肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。Adrenocortical Hormones

2、肾上腺皮质： 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones)内容提要 肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素 盐皮质激素盐皮质激素 糖皮质激素糖皮质激素 性激素类性激素类 mineralocorticoids醛固酮醛固酮aldosterone去氧皮质酮去氧皮质酮desoxycorticosterone氢化可的松氢化可的松hydrocortisoneglucocorticoidsex hormones 第一节 糖皮质激素 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，

3、凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVELAdrenocortical Hormones【化学结构及构效关系】 ORC OCH2OH1234567891011121314151617182021ABCD1 1、共同的结构特点：、共同的结构特点： C C3 3有酮基，有酮基， C C4-54-5有双键，有双键， C C1717上的二碳侧链上的二碳侧链( (即即C C2020羰基和羰基和C C2121羟基羟基) )为为生理活性所必需。生理活性所

4、必需。Adrenocortical Hormones【化学结构及构效关系】2、盐皮质激素的结构特点： C17上无羟基， C11无氧（11-去氧皮质酮） 或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。3、糖皮质激素的结构特点： C17上有羟基， C11位有酮基或羟基。O123456A7891019B11121314C15161718DC CHOH= O2021OH=OAdrenocortical Hormones C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。 经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点

5、：第一节 糖皮质激素 【体内过程】 脂溶性高，脂溶性高，p.op.o、注射均可吸收，化学结构微小变化，、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；显著影响吸收率； 80%与皮质激素转运球蛋白结合，与皮质激素转运球蛋白结合， 10%与白蛋白结与白蛋白结合。合。 雌激素雌激素 肝、肾功能肝、肾功能时、游离时、游离，易致不良反应。，易致不良反应。 肝代谢、肾排泄肝代谢、肾排泄 可的松和泼尼松需在肝内转化为氢可的松和泼尼松需在肝内转化为氢-考和泼尼松龙后考和泼尼松龙后 才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如氢后的如氢-考考 或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加

6、大或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大GCS用用量。量。DrugsMetabolism on electrolyte and water（rate）Metabolism on carbohydrate（rate）Anti-inflammation（rate）hydrocortisonecortisoneprednisoneprednisolonemethylprednisolonedexamethasonebetamethasonefludrocortisonefluocinolone1.00.80.60.60.50.10.11251001.00.83.54.0112011101.00.83.5

7、4.05.03025351240The comparison of GlucorticosteroidsThe comparison of Glucorticosteroids第一节 糖皮质激素 调节作用方式：调节作用方式： 直接调节功能蛋白表达：直接调节功能蛋白表达： 如脂皮素如脂皮素-1-1，细胞因子，细胞因子，NONO、环氧酶、环氧酶-2 -2 允许作用：允许作用： 除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚，用。如儿茶酚，AT AT 快速作用：快速作用： 如如GCSGCS对对ACTHACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效

8、应只需数的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。秒或数分钟时间。 第一节 糖皮质激素 【生理作用】【生理作用】 1.1.糖代谢：糖代谢： 加速加速糖原、异生糖原、异生 降低外周组织对降低外周组织对GluGlu的摄取和利用的摄取和利用 2.2.蛋白质代谢：蛋白质代谢： 促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 抑制合成抑制合成 影响生长发育、伤口愈合影响生长发育、伤口愈合负氮平衡负氮平衡血糖血糖第一节 糖皮质激素 3.3.脂肪代谢：脂肪代谢： 促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成 血中游离脂肪酸增加，胆固血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加醇含量增

9、加 脂肪重新分布脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。 4.4.水、盐代谢：水、盐代谢： 长期大量用可致水钠潴留长期大量用可致水钠潴留 抗抗VDVD的的作用，降低钙的吸收，促进排泄作用，降低钙的吸收，促进排泄 导致低钙、低磷、导致低钙、低磷、脱钙。脱钙。脂肪重新分布，脂肪重新分布，形成向心性肥形成向心性肥胖胖Glucocorticoids, GC【药理作用】 1、抗炎作用 Anti-inflammatory action 2、免疫抑制作用 Immunosuppression 3、抗毒作用 Anti-endotoxin 4、抗休克作用 Anti-shock 5、对血液成分的影响 6、中枢

10、作用 7、其它作用第一节 糖皮质激素 【药理作用】【药理作用】 1. 1. 抗炎作用抗炎作用： 非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。 1) 1) 早期：早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。 改善红、肿、热、痛症状。改善红、肿、热、痛症状。 2) 2) 后期：后期：抑制毛细血管和成纤维抑制毛细血管和成纤维C C增生。增生。 延缓肉茅组织的形成，延缓肉茅组织的形成，防止粘连、疤痕。防止粘连、疤痕。 减轻后遗症。减轻后遗症。 抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。能。第一节 糖

11、皮质激素 机理：机理： 抑制炎症细胞功能：抑制炎症细胞功能： 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 抑制炎症相关细胞因子抑制炎症相关细胞因子(TNE)(TNE)表达及生物效应；表达及生物效应； 抑制粘附分子及某些趋化因子的表达抑制粘附分子及某些趋化因子的表达抑制抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；炎症细胞向炎症部位的游走和聚集； 促进炎症细胞的凋亡促进炎症细胞的凋亡第一节 糖皮质激素 2) 2) 抑制炎症介质合成和释放：抑制炎症介质合成和释放： 诱导产生脂皮素诱导产生脂皮素( (为抑制性蛋白为抑制性蛋白) ) 抑制磷酯抑制磷酯酶酶A A2 2活性活性 花生四烯酸生成

12、花生四烯酸生成PGPG、白三烯、白三烯类炎性介质合成类炎性介质合成 同时还可抑制磷酯酶同时还可抑制磷酯酶A A2 2、环氧、环氧酶酶-2-2和诱生型和诱生型NONO合酶的表达合酶的表达 相关介质的产相关介质的产生。生。 3) 3) 抑制炎症效应：抑制炎症效应： 稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜释放；释放； 血管对儿茶酚的敏感性血管对儿茶酚的敏感性张力张力通透性；通透性； 抑制抑制NOSNOS活性，活性，NONO生成生成；第一节 糖皮质激素 2. 2. 抗免疫作用：抗免疫作用： 作用于免疫过程中多个环节作用于免疫过程中多个环节小剂量抑制细胞免疫小剂量抑制细胞免疫大剂量干扰体液免疫大剂量干扰体液免疫 特点

13、：特点： 抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原 抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B B细胞转化为浆细胞细胞转化为浆细胞破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中外、血液中LC LC 第一节 糖皮质激素 3. 3. 抗休克抗毒作用：抗休克抗毒作用： 为炎症的一种全身性表现。为炎症的一种全身性表现。 机理：机理： 心血管对儿茶酚的敏感性心血管对儿茶酚的敏感性 心肌收缩力心肌收缩力 血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环 稳定溶酶体膜，稳定溶酶

14、体膜，心肌抑制因子的形成。心肌抑制因子的形成。 机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素 内毒素对机体的损害。内毒素对机体的损害。感染原或细菌的内毒素感染原或细菌的内毒素 刺激中性粒细胞刺激中性粒细胞释放内热原释放内热原进入中枢进入中枢影响体温调节中枢影响体温调节中枢发热发热 致热源与发热致热源与发热糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素第一节 糖皮质激素 4 4 . .其他功能系统的作用其他功能系统的作用 血液系统血液系统 RBC Hb pt 纤维蛋白原的浓度纤维蛋白原的浓度 N(但功能但功能) L、M、E 心血管系统心血管系统 儿茶酚、儿茶酚、AT敏感

15、性敏感性 AS 神经系统神经系统 兴奋性兴奋性：焦虑、抑郁、躁狂：焦虑、抑郁、躁狂 致癫痫阈值，诱导发作致癫痫阈值，诱导发作第一节 糖皮质激素 消化系统消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌胃酸、胃蛋白酶分泌 诱发或加重溃疡诱发或加重溃疡 骨骼、肌肉系统骨骼、肌肉系统 抑制成骨细胞，抑制成骨细胞，破骨细胞数量、且功能破骨细胞数量、且功能； Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。 生长发育生长发育 生长迟缓生长迟缓等等第一节 糖皮质激素 【临床应用临床应用】 1. 替代疗法：替代疗法： 垂体功能减退，肾上腺次全术后等。垂体功能减退，肾上腺次全术后等。 肾上腺皮质功能不

16、全。肾上腺皮质功能不全。2. 严重急性感染：严重急性感染： 伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。伤寒，败血症等。 先用足量有效的抗菌药，后用激素。先用足量有效的抗菌药，后用激素。 带状疱疹等一般病毒感染不用。带状疱疹等一般病毒感染不用。 第一节 糖皮质激素 3. 防止某些炎症的后遗症：防止某些炎症的后遗症： 结脑、脑炎、心包炎、风湿性办膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，结脑、脑炎、心包炎、风湿性办膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。4

17、. 自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病：病： 1) 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 只缓解症状，采取综合疗法。只缓解症状，采取综合疗法。 2) 器官移植排斥反应器官移植排斥反应 3) 过敏性疾病过敏性疾病 一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。 对危重对危重病例或其他药物无效时作为辅助治病例或其他药物无效时作为辅助治疗。疗。 第一节 糖皮质激素 5. 休克：休克： 早、短、大量突击应用早、短、大量突击应用 1) 中毒性：足量有效抗菌药中毒性：足量有效抗菌药合用；合用； 2) 过敏性：首选过敏性：首选 Adr； 3) 低

18、血容量：补液、补血、低血容量：补液、补血、 纠正电介质紊乱效果不佳时；纠正电介质紊乱效果不佳时； 4) 心源性：针对病因治疗。心源性：针对病因治疗。 6. 血液病：血液病： 儿童急淋，对非淋效果差，儿童急淋，对非淋效果差， 再障、粒再障、粒C减少症、减少症、pt减少症，过减少症，过敏性紫癜、易复发敏性紫癜、易复发 第一节 糖皮质激素 7. 局部应用局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等 ； 肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；肌肉韧带或关节损伤，可局部注射； 眼科、呼吸道也可局部应用。眼科、呼吸道也可局部应用。第一节 糖皮质激素 【用法和用量用法和用量】

19、大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法 2. 2. 一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法3. 3. 小剂量替代疗法小剂量替代疗法Glucocorticoids, GC【不良反应】二大类：久用所致，停药所致。 （一）长期大量用： 1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）： 肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿；严重时，自发性骨折、缺血性骨坏死，应补充钙及维生素D。 禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、肾功能不全，糖尿病患者。Glucocorticoids, GC2、诱发、加重感染（抵抗力下降）；3、诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔；4、心血管系统并发症 5、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 6、糖尿病7

20、、其他：欣快、失眠（精神病，癫痫病禁用或慎用）。癫痫或精神病史者禁用或慎用癫痫或精神病史者禁用或慎用满月脸满月脸水牛背水牛背向心性肥胖向心性肥胖皮肤变薄皮肤变薄高血压高血压( (有时有有时有) )上下肢消瘦上下肢消瘦 欣快欣快 ( (有时出现抑郁或情绪不有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状稳定及其它精神症状) )易于感染易于感染创伤不易愈合创伤不易愈合还有：负氮平衡还有：负氮平衡, ,骨质疏松骨质疏松, ,食欲增食欲增加加, ,低血钾低血钾, ,高血高血压倾向压倾向, ,消化性溃消化性溃疡疡Glucocorticoids, GC【不良反应】 （二）停药反应： 1、医源性皮质功能不全：负反馈，ACTH 皮质萎缩，恶心，呕吐，低血糖，低血压等。 （1）勿突停（2）维持量或隔日疗法（3）应及时补足。 腺垂体分泌功能要腺垂体分泌功能要3 5个个 月才恢复月才恢复 肾上腺对肾上腺对ACT