中国血友病预防治疗现状及展望

1、中国血友病诊疗现状如何缩短国内外血友病治疗的差距百因止，血友病A预防治疗的首选中国血友病诊疗现状如何缩短国内外血友病治疗的差距百因止，血友病A预防治疗的首选中国注册血友病患者11,108名，远低于实际患病人数1.World Federation of Hemophilia Report on the ANNUAL GLOBAL SURVEY 2013,P14.2.2013 WFH 血友病管理指南11,108 130,000 400,000 0 50,000 100,000 150,000 200,000 250,000 300,000 350,000 400,000 450,000 中国注册患

2、病人数中国预估患病人数世界预估患病人数1224.186.775.053.651.575.314.381.180.740.490.592.911.280.950.380.031.95012345678英国德国法国瑞士波兰美国加拿大巴西哥伦比亚墨西哥南非俄罗斯伊朗土耳其马来西亚中国日本StonebrakerJS, et al. Haemophilia 2010;16:33-46.IU/Capita 人均用量中国接受预防治疗的血友病患者不足10%曲艳吉,等. 中国循证医学杂志 2013;13(2):182-189.38.854.13.83.40102030405060偶尔治疗按需治疗间断预防治疗基本

3、预防治疗百分比 (%)1.Zhang L, Li H, Zhao H et al. Haemophilia 2003;9:696-702.2.Valentino LA.J Thromb Haemost 2010;8(9):1895-1902.中国血友病患者关节残疾发生率高达77.7%1,2终身残疾急性出血滑膜内出血关节内出血慢性滑膜炎进展性关节病变滑膜增厚表面侵蚀，骨囊肿，关节腔狭窄关节腔完全消失滑膜变脆，形成绒毛状滑膜炎症，增生更易频繁关节出血中国血友病诊疗现状如何缩短国内外血友病治疗的差距百因止，血友病A预防治疗的首选1. 治疗模式的转变2. 预防治疗剂量的选择3. 定期监测健康状况和疾病

4、转归 重度血友病患者90%以上的出血发生于关节部位 ，80%的关节积血发生部位位于 ： 脚踝、膝盖、肘部 由于出血已经发生，即使能够尽快止血，也可能造成关节肌肉的伤害； 同一关节反复出血可能导致： 肥厚性滑膜炎 进行性软骨退化 血友病性关节病 关节功能永久性（不可逆）损害控制关节活动 的肌肉渐渐萎缩，活动功能完全丧失；2013 WFH 血友病管理指南Powell JS. Recombinant factor VIII in the management of hemophilia A: current use and future promise . Ther Clin Risk Manag,

5、 5(2): 391-402. 2009出血治疗（按需治疗）预防任何自发性出血（预防治疗） 预防治疗防止了出血和关节的损坏，是以维持正常骨骼肌肉功能为目标的治疗。(第2级) 预防治疗并不能使已有的关节损伤逆转，但降低出血频率，可能会减缓关节病变的进展并提高生活质量。2012年WFH血友病管理指南2013 WFH 血友病管理指南1. Manco-Johnson et al, N.Engl.J.Med., 2007; 357:5352. Gringeri A. et al. J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011研究结果预防治疗按需治疗以关节为终点的研究1(JOS

6、)(Manco-Johnson 2007)总出血/年(中位数)关节出血/年(平均数)患者 无关节损伤(MRI)1.2*0.63*93%*17.04.8955%ESPRIT 研究2(Gringeri 2011)总出血/年(中位数)关节出血/年(平均数)患者 无关节损伤(MRI)4.01.071%12.05.526%*P0.001唐凌，吴润晖. 中华儿科杂志 2012;50(1):70-73. 患者群目标一级预防治疗二级预防治疗三级预防治疗防止危及生命的出血预防慢性关节疾病防止残疾（正常上学和工作）预防矫形手术改善个人/家庭生活质量（疼痛）1. L. Tang, R. Wu, J. Sun, X.

7、 Zhang et al. Short-term low-dose secondary prophylaxis for severe/moderate haemophilia A children , Hemophilia, 20122. Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367低剂量预防治疗年平均出血次数为6.8，不能完全预防关节损伤，标准剂量预防治疗年平均出血次数为1，能够有效预防关节损伤。研究治疗平均出血次数/年平均凝血因子用量/年Tang L et al1按需治疗1311238

8、IU/公斤体重小剂量预防治疗16.81234 IU/公斤体重Valentino LA et al 2 标准剂量预防治疗215733 IU/公斤体重2013 WFH 血友病管理指南 2013 WFH指南推荐方案： Malm方案： 每剂25-40 IU/kg，每周3次 Utrecht方案： 每剂15-30 IU/kg，每周3次 个性化方案： 应根据年龄、静脉通路、出血表型、活动以及凝血因子浓缩物的供应情况来尽可能制定个性化方案 百因止在中国获批预防治疗剂量： 严重甲型血友病患者长期预防：2040IU/kg，给药间隔23天 年龄低于6岁患者：2050IU/kg，每周34次 有些患儿凝血因子浓度3%，

9、却仍有出血，因此应定期监测，及时调整治疗方案，实施个体化预防治疗。 加拿大升阶梯治疗方案：唐凌，吴润晖. 中华儿科杂志 2012;50(1):70-73.第1 步50U/kg，每周1次30U/kg，每周2次第2 步25U/kg，每周3次第3 步患者每3个月进行1次评价，如果出现下述情况则进行升级治疗： 3个月内任何单一关节反复3次出血或4次明显的软组织或关节出血(在非单一关节)； 在同一治疗方案下，任何单一关节5次出血。 至少每 12 个月一次进行定期标准化评价来对各位患者纵向评估，以能在早期发现新的或潜在的问题，来对治疗计划进行修改。 有几种血友病特异性评分方法可用来评定关节损伤和功能，包括

10、活动和参与性。 这些方法包括： 损害： 临床： WFH 体格检查评分(又名Gilbert分数)、血友病关节健康评分 (HJHS) 放射学检查：Pettersson 评分、核磁共振和超声记分 活动： 血友病活动列表 (HAL)、小儿血友病活动列表 (PedHAL)、血友病功能独立评分 (FISH) 健康相关生活质量：(HaemoQol、加拿大血友病结果：儿童生活评估工具 CHO-KLAT)2013 WFH 血友病管理指南中国血友病诊疗现状如何缩短国内外血友病治疗的差距百因止，血友病A预防治疗的首选输注百因止1-2次，即能有效控制95.9%的出血79.4%16.5%4.1%良好改善无效一项前瞻性、

11、非盲、多中心临床试验，旨在评估百因止的安全性和有效性。纳入58例血友病患者，平均年龄24岁，8例为极重度(FVIII1%)， 31例为中等重度(1%FVIII 2%)，14例为中度(2%FVIII 5%)，5例为轻度(5%FVIII30%)。6个月观察期间共发生781次出血，共接受984次百因止输注，平均每例患者总共接受17.011.1次百因止输注。每例患者平均接受15030.27972.7 IU百因止输注其中95.9%的出血事件在接受12次输注后得到控制 n=781次出血Zhang L, et al. Haemophilia 2011;17:191-195接受预防治疗后，年出血次数从按需治疗

12、的43.9次降至1次此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平2%。所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为期12个月的标准预防方案(n=32,2040IU/kg，每486小时注射一次)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34，2040IU/kg，每726小时注射一次)Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.01020304050按需治疗预防治疗年出血率中位数43

13、.9次1次改为预防治疗后出血次数下降比例（P0.0001）98%在12个月的百因止次级预防治疗期间，40.6%的受试者未发生出血此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平2%。所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为期12个月的标准预防方案(n=32,2040IU/kg，每486小时注射一次)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34，2040IU/kg，每726小时注射一次)Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb

14、 Haemost. 2012;10:359-367.0次年出血次数40.6%40.6%患者在预防治疗的一年期间未发生出血事件此项前瞻性、开放性、多中心研究，旨在评估百因止治疗重度血友病患儿的药代动力学、疗效及安全性53例先前接受过治疗的严重甲型血友病患儿(基础八因子水平2%)，入组前年龄均6岁患儿先前有50天的八因子暴露日与按需治疗相比，接受预防治疗的患者年关节出血次数从14.2次降至0次Blanchette VS, Shapiro AD, Liesner RJ, et al. J Thromb Haemost. 2008;6:1319-1326.14.20051015按需治疗预防治疗年关节出

15、血率中位数100%Valentino LA. et al. ADVATE prophylaxis: post hoc analysis of joint bleeding episodes. Haemophilia 2014;20:630-638.12年Advate预防研究的后续：共分析53名甲型血友病患者，FVIII2%，中位年龄26岁，均接受按需治疗6个月，后转为标准预防方案30名，药代动力学调整预防方案23名，调查1年。各组患者关节总出血次数，其中按需治疗为6个月内，其他2组为12个月内，AJBR为人均1843473056938.7792060.523191421050100150200

16、250300350400踝关节肘关节膝关节腕关节AJBR中位数按需标准PK调整预防治疗降低关节出血次数N=53N=30N=236.277.41184.47268.88182.94182.94050100150200250300所有出血关节出血按需标准PK调整12年Advate预防研究的后续：共分析53名甲型血友病患者，FVIII2%，中位年龄26岁，均接受按需治疗6个月，后转为标准预防方案30名，药代动力学调整预防方案23名，调查1年。各组患者，人均2次出血间隔中位时间不同治疗方案的关节出血发作的间隔的中位时间（天）Valentino LA. et al. ADVATE prophylaxis

17、: post hoc analysis of joint bleeding episodes. Haemophilia 2014;20:630-638.*P0.0001*与按需治疗相比，预防治疗显著减少了患儿的关节损害一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防治疗组(n=21)和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损的严重度。Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. A randomized clinical trial of prophyla

18、xis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011742901020304050607080按需治疗n=19预防治疗n=21关节损害患者百分比（%）*P0.05*Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost

19、9(4): 700-710. 2011预防治疗显著提高患儿生活质量，减少父母看护时间10080604020020338080002011父母减少工作或休闲时间父母禁止我做某些事情父亲过度保护我母亲过度保护我百分比 (%)按需治疗预防治疗一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防治疗组(n=)21和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组患儿生活质量。与按需治疗相比，百因止预防治疗12个月后减轻关节疼痛，显著改善躯体健康相关生活质量此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患

20、者的年出血率和安全性73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平2%所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为期12个月的标准预防方案(n=32,2040IU/kg，每486小时注射一次)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34，2040IU/kg，每726小时注射一次)每次治疗阶段完成后患者(14岁)均被要求完成SF-36健康调查，并比较评分。平均改变3点即被认为有临床意义躯体健康评分：包括躯体功能，躯体作用，躯体疼痛及一般健康范畴Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.3.64

21、.1012345躯体功能改善躯体疼痛改善SF-36v1健康相关生活质量评分平均改变值有意义的临床阈值95%可信区间0.32-6.79P=0.000295%可信区间1.63-6.62P=0.0007血源性含大量血浆成分感染风险高重组第二代仅在培养过程中加入血浆成分大大降低感染风险重组第三代生产过程完全避免血浆成分使感染风险降低至“0”l美国国家血友病基金会“重组八因子导致的人类病毒感染风险毫无疑问远远低于血浆来源的八因子（因而）甲型血友病患者治疗推荐使用重组八因子产品。”l英国血友病中心医生组织“重组八因子是甲型血友病患者的治疗选择”“重组产品在生产和制备过程中几乎不添加人类或动物。这与病毒灭活

22、过程一起将大大减少接触感染源的风险。“Grillberger L, Kreil TR, Nasr S et al. Biotechnol J 2009;4:186-201.National Hemophilia Foundation. MASAC recommendations concerning products licensed for the treatment of hemophilia and other bleeding disorders. MASAC Document #210. May 2012.United Kingdom Haemophilia Centre Docto

23、rs Organisation (UKHCDO). Haemophilia 2008;14:671-684.百因止，不含任何血浆成份的全长链第三代重组八因子，使感染风险降至“0”百因止，全长链第三代重组八因子，抑制物发生率低*PTP是先前接受过FVIII治疗的患者，PTP是研究产品免疫原性的最合适人群。a 患者的FVIII暴露日150天b 部分患者参加的研究数超过1个c 患者FVIII暴露日50天d 一例未经确认的低滴度抑制物，不伴随抑制物临床症状，且在稍后的测定中消失1.Shapiro A, Gruppo R,Pabinger I, et al. Expert Opin Biol Ther 2009;9:273-283. 2.Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.临床研究确认抑制物PTP临床试验抑制物发生率患者数270抑制物发生率1 (0.37%)注册研究a,b,1 (n=108)1 (1%)-低滴度，一过性维持性研究a,b,1 (n=82)0 (0%)儿童研究c,1 (n=53)0 (0%)外科手术研究a,b,1 (n=59)0 (0%)日本研究 1 (n=15)0 (0%)预防治疗研究a,b,2 (n=73)0 (0%)Aledort LM, Navickis