新型手性二茂铁配体合成进展

1、探索新型手性配体是不对称合成研究的重点内容。人们在探索新型手性配体的过程中发现，三种类型的手性骨架的不对称诱导效果一般是比较优异的：联萘骨架、螺二氢茚骨架以及二茂铁骨架。其中二茂铁骨架相比起其它两种骨架的不同之处在于它独特的平面手性。平面手性的二茂铁衍生物作为配体在现代不对称合成中占有十分重要的地位，大到工业化应用，小到新型反应探索，都有它们的用武之地。以二茂铁配体家族中最有名的Josiphos类配体为例，根据取代基的不同，目前已制备出150多种衍生物，其中有40种被选出来组成配体套装用于条件筛选以及公斤级规模的产品生产。值得一提的是，目前已知最大规模的对映选择性工业生产程序用到的正是二茂铁配

2、体家族中赫赫有名的Josiphos类配体。鉴于平面手性二茂铁无论是在学术界亦或是工业界的重要应用价值，如何高效地构建结构多样的平面手性二茂铁衍生物是一个特别重要的研究方向。目前合成平面手性二茂铁的策略主要有如下四种：手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化、手性配体控制的对映选择性邻位金属化、催化不对称C-H官能化以及催化动力学拆分。下面将一一介绍。手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化在合成平面手性二茂铁的策略中，较早报道并且至今已发展德比较成熟的是手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化。首例二茂铁衍生物的非对映选择性邻位金属化报道于1969年。Aratani等选择2-甲基哌啶为导向基，用正丁基锂和

3、干冰处理得到氨基酸中间体，再通过季铵盐化、钠汞齐还原以及重氮甲烷甲基化三步，可以最终94%的光学纯度得到产物2-甲基二茂铁甲酸甲酯。虽然不久后Ugi等重复此实验只得到67%的光学纯度，并就此提出质疑，但是该报道作为非对映选择性邻位金属化的首例是没有争议的。随后的一年，Ugi等以N,N-二甲基-二茂铁乙基胺为底物进行非对映选择性邻位金属化。他们从二茂铁乙醇3出发，先后与光气和二甲胺反应得消旋产物rac-4，再用酒石酸进行拆分可以十克级的规模高收率得到N,N-二甲基-二茂铁乙基胺(的两个对映异构体(R)-4与(S)-4。对该中心手性底物(R)-4进行邻位锂化，其中的一个非对映异构中间体因为空间位阻

4、而占优，非对映选择性达到优秀水平，最后用亲电试剂淬灭锂化中间体可以得到平面手性的1,2-二取代二茂铁氨基化合物(R, Sp)-5，氨基季铵盐化后，可以进一步发生消除反应或者亲核取代反应，从而转化为多种平面手性的1,2-二取代二茂铁衍生物。Ugi等报道的这个手性底物在二茂铁衍生物的非对映选择性邻位金属化上取得了巨大的成功，从此为该领域奠定了坚实的基础，并在日后平面手性二茂铁的合成中得到了广泛的应用。为纪念Ugi所做的贡献，这个底物(R)-4又叫做Ugi胺。Ugi胺自报道后，凭借其独特的优势，在二茂铁邻位导向非对映金属化领域一枝独秀了20多年，直至1993年Kagan等发现了手性缩醛导向基用于合成

5、平面手性二茂铁甲醛衍生物，这种格局才被打破。从二茂铁甲醛8出发，经过两步缩醛化和一步甲基化可以50 g级的规模得到手性缩醛底物(S, S)-10，然后在叔丁基锂作用下发生锂化，再用亲电试剂淬灭，非对映选择性选择性达到98%，最后缩醛水解给出平面手性的二茂铁甲醛衍生物(Sp)-12，而回收的手性辅基可以继续使用。使用Kagan手性缩醛制备平面手性二茂铁甲醛衍生物，因为1,2,4-三丁醇的其中一个对映异构体不太易得，为了得到1,2-二取代二茂铁甲醛衍生物的另外一个对映异构体，需要采取所谓的“silicon trick”。即先用硅试剂将第一次锂化的中间体淬灭，然后再锂化一次并用亲电试剂淬灭，接着用氟

6、化物敲掉硅保护基即可得到1,2-二取代二茂铁甲醛衍生物的另外一个对映异构体(Rp)-12。总的来说，Kagan缩醛由于可规模化和辅基可回收的优点，在针对性合成平面手性二茂铁甲醛衍生物上具有极其重要的地位。为了合成平面手性的二茂铁酮类衍生物，Enders等1997年用他们开发的SAMP辅基进行了尝试并取得成功。反应的过程包括SAMP与酮缩合成腙(S)-15，正丁基锂试剂锂化并用亲电试剂捕获锂化中间体，最后脱除辅基得到1,2-二取代的二茂铁酮类化合物(Sp)-17，对各种亲电试剂，反应的非对映选择性保持在95%-98%之间。另外值得一提的是，使用Enders发展的SAMP辅基，不仅可以对二茂铁芳环

7、的平面手性进行控制，还能对支链脂肪酮的alpha位的中心手性进行调节，从而可以用来合成手性中心在边链beta位上的type B型平面手性二茂铁衍生物(R, Sp)-22，而从Ugi胺出发得到的手性中心在边链alpha位上（type A），故两者形成很好的互补。正如羧酸衍生物alpha位可以用手性噁唑啉辅基进行不对称诱导，对于二茂铁羧酸衍生物的不对称诱导也有人想到尝试手性噁唑啉。1995年Uemura和Sammakia同时报道了利用手性噁唑啉辅基合成平面手性二茂铁羧酸衍生物的实例，其中前者从二茂铁氰基23出发，后者以二茂铁甲酰氯24为原料，都是与氨基醇进行缩合得到手性噁唑啉中间体(S)-25，锂

8、化过程锂试剂由于需要避免与辅基手性中心上大体积基团的空间位阻作用而发生非对映选择性去质子锂化，再用亲电试剂淬灭后得到的产物(S, Sp)-26、(S, Sp)-27非对映选择性均高达95%。前面提到的辅基都属于碳原子中心手性一类，另外还有杂原子中心手性的辅基，其中最著名的是Kagan等1993年开发的手性叔丁基亚砜(SS)-28和对甲苯基亚砜(RS)-32。它们可以通过锂化二茂铁与相应的手性亚磺酸酯发生亲核取代反应得到，可以看到手性亚砜诱导锂化的非对映选择性能达到优秀水平，锂化物用亲电试剂捕获后，亚砜基团的中心手性可以通过还原成硫醚或者氧化成砜来除去。亚砜辅基的另外一个特点是只能进行一次邻位锂

9、化，第二次锂化将发生在亚砜基团的位置，再用亲电试剂淬灭即可得一系列独特1,2-二取代平面手性二茂铁衍生物(Rp)-34，因为亚砜辅基在这些反应中被完全移除不留任何痕迹，所以又被称作无痕邻位导向基（traceless ODG）。手性配体控制的对映选择性邻位金属化基团导向邻位金属化合成平面手性二茂铁除开底物中手性辅基诱导的非对映选择性锂化外，另一种策略是使用手性的锂试剂对非手性底物发生的对映选择性锂化。这方面最早的例子见于Simpkins等1995发表的工作，他们尝试了带有各种导向基团如醇，醚，硫醚等的二茂铁底物以及各种手性锂试剂，最终唯独发现带有二苯基氧膦导向基团的二茂铁底物35可以在手性氨基锂

10、试剂的作用下发生对映选择性锂化，但ee值只有中等水平。一年后，Snieckus等取得重要突破，发现使用鹰爪豆碱做手性配体，丁基锂试剂可以对二茂铁酰胺底物37发生对映选择性脱质子，然后被亲电试剂所捕获，得到的1,2-二取代平面手性二茂铁化合物(Rp)-38的ee值保持在良好到优秀水平。总的来说，通过基团导向的邻位对映选择性锂化来合成平面手性二茂铁衍生物的实例虽然早在上世纪90年代已被首次报道，但至今却是屈指可数，今后需要发展的一个方向是开发其他常用导向基团的邻位对映选择性锂化体系，另一方面则是如何将当量的手性配体降低至催化量。催化不对称C-H官能化芳环C-H键直接官能化反应是近年来人们研究的热点

11、。将催化不对称C-H键官能化策略应用到平面手性二茂铁的合成中，可以明显地看到，比起已经成熟的手性辅基导向的邻位金属化策略以及发展滞后的手性配体诱导的对映选择性金属化策略，后者在原子经济性和步骤高效性这两方面上都更为优越。1979年俄罗斯人Sokolov等第一次实现了二茂铁化合物的不对称C-H键活化。他们发现在碱存在情况下，二价钯经过手性氨基酸（N-乙酰基缬氨酸）配体的诱导可以对映选择性地活化氨基二茂铁化合物的C-H键，形成手性环钯物种(Rp)-40，再经历几步衍生反应进行立体相关，可以确定对映选择性达到72%ee的良好水平。虽然二茂铁化合物的不对称C-H键活化早在1979年前已有报道，但利用该

12、策略发展各种不对称官能化反应来合成平面手性二茂铁化合物的工作却没有及时进行下去，以致该领域沉寂了30多年，直至近年来芳环C-H键直接官能化反应研究如火如荼地进行，才开始慢慢得到人们的关注。2013年Wu等使用二价钯-氨基酸催化体系，高效实现了氨基二茂铁39与单取代烯烃之间的不对称脱氢Heck反应，适用的烯烃底物范围广泛，而所得平面手性烯基化产物(Sp)-43的ee值一律处于优秀水平。这份工作最大的意义在于延续了早在30多年前已发表的手性氨基酸诱导的对映选择性选择性环钯化反应的后续官能团转化（烯基化），将这份意义重大但尘封已久的工作重新展示在世人面前。2014年他们沿用同样的二价钯-氨基酸催化体

13、系，以对称的1,2-二酮化合物为酰基化试剂，高效实现了氨基二茂铁39的催化不对称酰基化反应，适用的酰基底物范围广泛，而所得平面手性酰基化产物(Rp)-44的ee值绝大多数处于良好到优秀水平之间。C-H烯基化报道后，芳基化成功的例子也随之很快报道出来。2013年You等人使用二价钯-手性氨基酸催化体系，高效实现了氨基二茂铁45与芳基硼酸之间的不对称氧化偶联反应，芳基化产物(Sp)-46的ee值一律处于优秀水平。反应以廉价的氨基酸为配体并以空气作为氧化剂，因而表现出较好的实用潜力。同年，他们采用同样的催化体系，发展了氨基二茂铁45与二芳基炔的不对称串联环化反应，合成了一系列带有大位阻联芳基的平面手

14、性二茂铁化合物(Sp)-47，对映选择性均为优秀，可惜产率都偏低，可能是由于联芳基结构位阻太大的缘故。而在2016年You等采用类似的二价钯-氨基酸催化体系，直接实现了氨基二茂铁底物48与芳香杂环化合物的不对称脱氢偶联反应，底物适用范围广，构建的平面手性芳基二茂铁衍生物(Rp)-49的ee值均在95%以上。这种双重C-H键活化的方法比起之前使用硼试剂的途径在原子经济性与步骤高效性上又前进了一大步。二茂铁C-H芳基化除开氧化偶联的模式，还有交叉偶联的模式。2014年You等人利用零价钯-联二萘酚催化体系，高效实现了酰基二茂铁化合物50的分子内不对称交叉偶联反应，芳基化产物(Rp)-51收率一律处

15、于良好到优秀水平，而ee值更是高达98%-99%。但可以看到的是底物范围较受限。2014年Gu等肩并肩发表了类似的催化体系，比起You工作，不足之处在于反应温度条件较为剧烈，底物52亲电部分用到的是碘代物，而优势在于底物适用范围更加广泛。同年Zhao等报道了零价钯-TADDOL催化的二茂铁酰胺类底物54的分子内不对称交叉偶联反应，芳基化产物(Sp)-55为N杂环平面手性二茂铁内酰胺衍生物，产率和对映选择性均在良好到优秀的范围。同年Gu等也肩并肩地发表了零价钯-P, N配体催化的版本，比起Zhao的工作，不足之处在于反应温度条件较为剧烈，底物亲电部分用到的是碘代物，并且在对映选择性控制上也远远处

16、于下风。比起C-H烯基化与芳基化，烷基化的例子很少。二茂铁不对称C-H烷基化的首例见于Schmalz等1997年的报道。他们采用双噁唑啉-铜（I）催化体系，成功实现了二茂铁重氮酮类底物58与60的边链卡宾对茂环C-H键的不对称插入反应，但ee值只有中等水平，并且只给出有限的两个底物。Shibata等2014年的报道了另一例二茂铁不对称C-H烷基化反应。他们采用手性双烯-铱（I）做催化体系，异喹啉作导向基团，成功实现了单取代烯烃对茂环C-H键的不对称插入反应，反应收率与对映选择性最高可达到优秀水平。但该体系的问题在于当烯烃的取代基为取代苯基时，支链与直链产物的选择性并不好。在不对称C-H官能化合

17、成平面手性二茂铁的实例中，形成C-C键的反应几乎占了整个江山，形成C-X键的反应则是寥寥无几，只有去年报道了两份C-H键硅基化的工作。Shibata等率先以手性双烯-铑（I）为催化剂，叔丁基乙烯为氢受体，在高温条件下实现了芳基二茂铁64的分子内不对称脱氢硅基化反应，但对映控制只有中等到良好的水准，而且底物范围较为受限。两个月后He等发表了反应的加强版本。他们将催化体系改为Segphos-铑（I），发现反应不需要氢受体，且在室温下就顺利进行，底物的范围得到大大拓展，且收率与对映选择性都提升到了优秀水平。总的来说，虽然二茂铁化合物的不对称C-H键活化早在1979年前已有报道，但直至近年来通过不对称C-H键活化策略合成平面手性二茂铁的研究才开始表现出活力并取得喜人的成果，形成C-C键的反应特别是芳基化已经积累了相当的实例，但烷基化反应以及形成C-X键的反应实例屈指可数，有望成为今后的发展方向。催化动力学拆分合成平面手性二茂铁衍生物的最后一个策略是利用动力学拆分。最早的两个催化动力学拆分实例几乎同时报道于2006年。Moyano等通过Sharpless不对称双羟基化催化体系，使用不同的手性喹啉配体，可以使平面手性烯基二茂铁化合物