癌痛药物的合理选择及不良反应处理

1、天津医大二院天津医大二院 史可梅史可梅癌痛癌痛治疗药物的合理选择治疗药物的合理选择 及不良反应的处理及不良反应的处理1.刘端祺等刘端祺等.中国药物依赖性杂志中国药物依赖性杂志.2008;17(4):252-254. 2. International Association for the Study of Pain,2004. Available at: /AM/AMTemplate.cfm?Section=HOME&CONTENTID=7636&TEMPLATE=/CM/ContentDisplay.cfm&SECTION=

2、HOME疼痛是疼痛是“天经地天经地义义”的，痛则给的，痛则给药，不痛则不给药，不痛则不给药药缓解疼痛是缓解疼痛是基本人基本人权权2，合理使用药，合理使用药物控制癌痛让癌痛物控制癌痛让癌痛患者临床获益，生患者临床获益，生活质量有了极大的活质量有了极大的改善改善1v 世界各国十分重视癌痛治疗世界各国十分重视癌痛治疗v 纷纷制定癌痛治疗指南纷纷制定癌痛治疗指南NCCN成人癌痛指南成人癌痛指南EAPC癌痛治疗指南癌痛治疗指南2007年、年、2010年、年、2013年年连续更新，指导临床实践连续更新，指导临床实践2012年推出阿片类药物年推出阿片类药物用于癌痛治疗的循证推荐用于癌痛治疗的循证推荐WHO癌

3、痛与癌痛与姑息治疗指南姑息治疗指南自自1986年以来已出版年以来已出版8个癌痛治疗相关指南个癌痛治疗相关指南ESMO指南、英指南、英国国NICE指南等指南等根据癌痛的程度、性质、正在接受的治疗、伴随疾病等情况，合根据癌痛的程度、性质、正在接受的治疗、伴随疾病等情况，合理选择止痛药物和辅助药物，个体化调整剂量、给药频率，防治理选择止痛药物和辅助药物，个体化调整剂量、给药频率，防治不良反应，获得最佳止痛效果不良反应，获得最佳止痛效果(1)(1)非甾体类抗炎药物非甾体类抗炎药物癌痛治疗的基本药物，具有止痛和抗炎作用，常用于缓解轻癌痛治疗的基本药物，具有止痛和抗炎作用，常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药

4、物联合用于缓解中、重度疼痛度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛。(2) 2) 阿片类药物：中、重度疼痛治疗的首选药物阿片类药物：中、重度疼痛治疗的首选药物癌癌痛药物选择与使用方法痛药物选择与使用方法非甾体类非甾体类抗炎抗炎药药物物 常用：布洛芬，双氯芬酸、对乙酰氨基酚，吲哚美辛常用：布洛芬，双氯芬酸、对乙酰氨基酚，吲哚美辛，塞来昔布塞来昔布 不良反应：不良反应：GIGI溃疡、溃疡、GIGI出血、血小板、肾肝功损伤出血、血小板、肾肝功损伤 日限量：布洛芬日限量：布洛芬2.4/d2.4/d，对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚2.0/d,2.0/d,塞来昔布塞来昔布0.4/d0.4/d 有封顶效应

5、，不良反应与剂量及用药时间相关。需长期有封顶效应，不良反应与剂量及用药时间相关。需长期止痛治疗，或达日限量时，考虑换用阿片类药；联合用止痛治疗，或达日限量时，考虑换用阿片类药；联合用药，则只增加阿片类药剂量药，则只增加阿片类药剂量NSAIDsNSAIDs和对乙酰氨基酚多以复方制剂存在和对乙酰氨基酚多以复方制剂存在非甾体类复方制剂共同特点：非甾体类复方制剂共同特点：1 1、复方制剂，调整剂量不方便、复方制剂，调整剂量不方便2 2、每、每4-64-6小时给药，夜间影响患者睡眠小时给药，夜间影响患者睡眠3 3、有剂量封顶，不能长期使用、有剂量封顶，不能长期使用4 4、此类药物为白处方管理，易造成药物

6、滥用、此类药物为白处方管理，易造成药物滥用 NCCNNCCN指南（指南（PAIN-KPAIN-K）指出：）指出： 对复方制剂使用需非常小心对复方制剂使用需非常小心 考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚- -阿片复阿片复方制剂使用需方制剂使用需非常小心或根本不要使用非常小心或根本不要使用 进一步明确对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于进一步明确对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能患者正常肝功能患者 根据根据FDAFDA的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/3g/天天或更低剂量或更低剂量 对于

7、慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体激动剂类药物对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体激动剂类药物 常用短效阿片类药物为吗啡即释片，长效阿片类药物常用短效阿片类药物为吗啡即释片，长效阿片类药物为吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等为吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等 长期维持用阿片类止痛药时，长期维持用阿片类止痛药时，首选口服给药途径首选口服给药途径 口服是癌痛治疗的最佳选择口服是癌痛治疗的最佳选择 口服的患者尽量选择口服口服的患者尽量选择口服 安全、方便、经济、患者依从性好安全、方便、经济、患者依从性好癌痛癌痛治疗治疗药物药物阿片阿片类药物类药物u轻度疼痛轻度疼痛: : 如非阿片类药物不

8、能充分控制，应如非阿片类药物不能充分控制，应根据患者的个体需要，根据患者的个体需要，加用低剂量强阿片类药物加用低剂量强阿片类药物镇痛；镇痛；u中度疼痛中度疼痛: : 起始即应用低剂量强阿片类药物起始即应用低剂量强阿片类药物镇镇痛治疗，加用或不加用非阿片类药物；痛治疗，加用或不加用非阿片类药物； u重度疼痛重度疼痛: :治疗需要治疗需要立即使用强阿片类药物立即使用强阿片类药物，加，加用或不加用非阿片类药物；用或不加用非阿片类药物；PAININTERNATIONAL ASSOCIATION FOR THE STUDY OF PAINVolume XIII, No. 5December 2005Up

9、Upd datesatesClCl i i n ni i calcalUPUPCOCO M IM I NGNG I I S SS SUEUES SP Paiai n n an and d AgAgi i n ng gV Vi s i sc ce er ra al l PaPai n i nP Pededi i atriatri c c P Paiain nTime to Modify the WHO Analgesic Ladder?EDITORIAL BOARDEditEditoror- -in-in-C C hiehief fD anD ani ielel B .B . C arrC ar

10、r, , M DM DInternal Medicine, Endocrinology,AnesthesiologyUSAA dA dvivisosory B ory B oardardElon Elon EisEise enbenber rg, g, M M D DNeurologyIsraelJam es Jam es R .R . F Fri rictocton n, , D D SD D S, , M SM SDentistry, Orofacial PainUSAM ariM aria a A dA delele e G G i iam bam berarderardi in no

11、o, , M DM DInternal Medicine, PhysiologyItalyC ynC ynth thi ia a R .R . G G o oh h, , M B M B B SB S, , F FR C PR C P, , P Ph hD DPalliative MedicineSingaporeA lA lejejanand dro ro R .R . JadJadadad, , M D ,M D , P Ph hD DAnesthesiology, Evidence-BasedMedicine and Consumer IssuesCanadaA nA nd drzejr

12、zej W W . . L Li ip pkokow w skiski, , P Ph hD ,D , D SD Sc cNeuropharmacology andPeptide ChemistryPolandPaPat tr ric icia ia A A . M. M c cG rG ra at th, PhDh, PhDPsychology, Pediatric PainCanadaM oM oh ham m adam m ad S Sh hariarify fy, , M DM DFamily Medicine, RheumatologyIranB enB eng gt t H .H

13、. S Sj jo ol lu un nd d, , M D ,M D , P Ph hD DNeurosurgery, RehabilitationSwedenM aree M aree T T. . S Sm im ith th, , P Ph hD DPharmacologyAustraliaH arriH arrit t M .M . W W i ittittin nk,k, P Ph hD ,D , P PT TPhysical TherapyThe NetherlandsPrProducoduct tionionElizabeth Endres, Copy EditingKathl

14、een E. Havers, Executive AssistantJuana Braganza Peck, Layout/GraphicsSupported by an educational grant from Endo Pharmaceuticals Inc., USAThe Analgesic LadderThe World Health Organization (WHO) has promoted the three-step analge-sic ladder as a framework for the rational use of analgesic medication

15、s in thetreatment of cancer pain. Step I specifies the use of non-opioid analgesics formild pain; step II recommends “weak” opioids, with or without non-opioids, formoderate pain; and step III comprises “strong” opioids, with or without non-opioids, for strong pain. If needed, adjuvant drugs can be

16、used at each step.1,2The three-step ladder specifies treatment according to the intensity of pain.By referring to drug classes, rather than specific drugs, the ladder maintains alevel of flexibility that allows clinicians to work within the regulations and limi-tations employed in their respective c

17、ountries. This flexibility is especially usefulin countries where “weak” opioids are more readily available than “strong” ones.Clearly, the WHO method has beenof enormous benefit for the treatmentof cancer pain worldwide.Clearly, the WHO method has been of enormous benefit for the treatment ofcancer

18、 pain worldwide. Several case series document that the application of thisanalgesic regimen will achieve pain relief in the majority of patients with cancer.Ventafridda and colleagues3 from the WHO Collaborating Centre at the NationalCancer Institute of Milan showed in a 2-year retrospective report

19、of a 2-yearexperience with the use of the WHO analgesic ladder that the ladder was effec-tive in 71% of cases, in which it reduced pain to one-third of its initial intensity.Zech et al.4 reported “good” pain relief in 76% of 2,118 patients treated in accor-dance with the WHO guidelines over a 10-yea

20、r period. Colleau and colleagues5assert that application of the WHO analgesic regimen can achieve pain relief in90% of cancer patients.Patients with cancer are likely to needstrategies such as alternative routes of drugadministration or invasive procedures. NCCNNCCN成人癌痛指南指出：成人癌痛指南指出：2424小时剂量稳定后，小时剂量

21、稳定后，尽早选用控缓释的阿尽早选用控缓释的阿片药物片药物来控制慢性疼痛来控制慢性疼痛 缓释药物治疗癌痛比即释药物服用缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显眠质量改善更明显 即释吗啡仅用于初始即释吗啡仅用于初始2424小时滴定和爆发痛的治疗，根据小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-33-3标准标准”，应减应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量影响因素较多，不易掌控，影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响等，疗效受到影响NCCNNCCN成人癌痛指南警示成

22、人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放会加速芬太尼贴剂的释放 不作为首选不作为首选 只能用于阿片耐受患者只能用于阿片耐受患者( (二线二线) ) 不能口服者可作为首选不能口服者可作为首选( (一线一线) ) 缓慢起效缓慢起效 不易调整剂量不易调整剂量芬太尼贴剂的欠缺芬太尼贴剂的欠缺 易脱落，出汗、洗浴需小心易脱落，出汗、洗浴需小心 皮肤过敏皮肤过敏红、肿、痒红、肿、痒 需要标记时间需要标记时间 阿片类药物定位阿片类药物定位2 2： 不推荐首选使用芬太尼贴剂不推荐首选使用芬太尼贴剂 芬太尼贴剂芬太尼贴剂只能用于只能用于“阿片类药物耐受阿片类药物耐

23、受”的情况的情况，对不能口服者可作为首选，对不能口服者可作为首选 阿片类药物耐受的定义：口服吗啡日剂量阿片类药物耐受的定义：口服吗啡日剂量60mg/60mg/日，或口服羟考酮：日，或口服羟考酮：30mg/30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间 FDA is looking into reports of death and other serious side effects FDA is looking into reports of death and other serious side effects from o

24、verdoses of the narcotic fentanyl in patients using the from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patches for pain control. Directions for fentanyl transdermal skin patches for pain control. Directions for using the fentanyl skin patch must be followed e

25、xactly to prevent using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too death or other severe side effects that can happen from using too much (overdosing) fentanyl.much (overdosing) fentanyl.1. 芬太尼透皮贴剂英文说明书 2. Volume 2,ls

26、sue 2 September 2008 from MHRA and CHMp 芬太尼贴剂说明书的自我定位芬太尼贴剂说明书的自我定位 阿片类药物定位阿片类药物定位2 2： 芬太尼芬太尼贴剂不适合滴定，仅被推荐用于贴剂不适合滴定，仅被推荐用于 阿片阿片类耐受患者且不能口服给药的患者类耐受患者且不能口服给药的患者美国常用阿片类镇痛药物美国常用阿片类镇痛药物不推荐用于癌症的药物不推荐用于癌症的药物 吗啡吗啡 羟考酮羟考酮 氢吗啡酮氢吗啡酮 芬太尼芬太尼 哌替啶哌替啶混合激动混合激动- -拮抗剂拮抗剂 安慰剂安慰剂半衰期短，是镇痛的半衰期短，是镇痛的优选药物优选药物NCCN clinical prac

27、tice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive阿片类药物的止痛作用明显超过其他非阿片类止痛阿片类药物的止痛作用明显超过其他非阿片类止痛药药。与非阿片类止痛药相比较，阿片类止痛药几乎。与非阿片类止痛药相比较，阿片类止痛药几乎只作用于中枢神经系统只作用于中枢神经系统大脑和脊髓，能在很大大脑和脊髓，能在很大范围和程度上阻断和限制疼痛信号的传递，从而获范围和程度上阻断

28、和限制疼痛信号的传递，从而获得强镇痛效果得强镇痛效果镇痛效果强镇痛效果强Available at: http:/ at: http:/ at: http:/ 指南推荐奥羟考酮指南推荐奥羟考酮缓释片用于中重度缓释片用于中重度癌痛治疗癌痛治疗癌痛治疗之路癌痛治疗之路 不让不良反应成为阿片类不让不良反应成为阿片类药物选择的牵绊药物选择的牵绊平衡平衡癌痛治疗癌痛治疗阿片类药物不良反应阿片类药物不良反应不良反应便便 秘秘恶心恶心呕吐呕吐呼吸呼吸抑制抑制瘙痒瘙痒成瘾成瘾性性尿储尿储留留镇镇 静静鉴别诊断：与引起阿片样不良反应的其它因素进行鉴别注意合并用药的情况注重预防： 从小剂量用起，规范剂量滴定方法 合

29、并对症药物 便秘 恶心、呕吐 镇静、嗜睡 尿潴留 瘙痒 呼吸抑制阿片类药物不良反应阿片类药物不良反应不良反应便便 秘秘恶心恶心呕吐呕吐呼吸呼吸抑制抑制瘙痒瘙痒成瘾成瘾性性尿储尿储留留镇镇 静静便便 秘秘临床表现临床表现 粪便干硬粪便干硬 排便困难排便困难 排便次数减少排便次数减少 运动减少，肠蠕动减弱； 进食减少，液体摄入少，脱水； 全身虚弱/截瘫，不能正常排便； 饮食习惯改变：低渣饮食； 肿瘤侵犯肠道、排便相关神经等； 高钙血症、低钾血症； 排便习惯，公共场所的尴尬； 阿片类药物（90%服用阿片类药物的患者需要使用导泻药） 利尿剂 抗毒蕈碱药物 三环类抗抑郁药/东莨菪碱衍生物 5-羟色胺受体

30、抑制剂 恩丹西酮/格拉司琼/托烷司琼 生长抑素类似物 奥曲肽/兰瑞肽 吗啡 芬太尼Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9 多库酯钠多库酯钠 聚乙二醇聚乙二醇 乳果糖乳果糖 氢氧化镁氢氧化镁 山梨醇山梨醇 番泻叶番泻叶 石蜡油、蓖麻油石蜡油、蓖麻油 甘油直肠栓剂甘油直肠栓剂 中药：中药：50余种余种麻仁、大黄、芦荟麻仁、大黄、芦荟研发新阿片类药物研发新阿片类药物便便 秘秘羟考酮 ：纳络酮 5：1阿片类药物不良反应阿片类药物不良反应不良反应便便 秘秘恶心恶心呕吐呕吐呼吸呼吸抑制抑制

31、瘙痒瘙痒成瘾成瘾性性尿储尿储留留镇镇 静静 恶心、呕吐恶心、呕吐临床表现临床表现: 次数次数呕吐物呕吐物呕吐量呕吐量颜色颜色喷射性？喷射性？恶心、呕吐恶心、呕吐- -原因原因胃性： 肿瘤所致胃粘膜糜烂、溃破疼痛： 上腹部中重度疼痛高胀性： 胃内胀力升高、肠梗阻、颅内高压生物化学: 高钙、肾功能衰竭药物性： 阿片类药物、抗生素、铁剂、 NSAIDs身心因素： 焦虑、抑郁等 恶心、呕吐恶心、呕吐- -机制机制延髓呕吐中枢延髓呕吐中枢中枢中枢外周外周 恶心、呕吐恶心、呕吐- -治疗原则治疗原则 预防为主预防为主 早期治疗早期治疗 规律用药规律用药 恶心、呕吐恶心、呕吐- -治疗治疗 对因治疗对因治疗

32、 镇痛 药物停用 保护胃黏膜 加强胃蠕动 颅内高压 肠梗阻 止吐治疗止吐治疗 中枢性止吐 激素 恶心、呕吐恶心、呕吐 恶心、呕吐恶心、呕吐治疗药物种类治疗药物种类 : 动力型止吐药物动力型止吐药物 作用于化学感受器触发带的止吐药物作用于化学感受器触发带的止吐药物 解痉性和抗分泌性的止吐药物解痉性和抗分泌性的止吐药物 作用于呕吐中枢的止吐药物作用于呕吐中枢的止吐药物 广谱止吐药物广谱止吐药物 恶心、呕吐恶心、呕吐- -治疗治疗 （1）胃复安）胃复安 + 地塞米松地塞米松 + 格拉司琼格拉司琼 （2）针灸）针灸阿片类药物不良反应阿片类药物不良反应不良反应便便 秘秘恶心恶心呕吐呕吐呼吸呼吸抑制抑制瘙

33、痒瘙痒成瘾成瘾性性尿储尿储留留镇镇 静静 由癌症引起由癌症引起恶性前列腺增大恶性前列腺增大膀胱颈浸润膀胱颈浸润骶骨上神经丛病骶骨上神经丛病脊索压迫脊索压迫由治疗引起由治疗引起吗啡吗啡脊髓镇痛脊髓镇痛椎管内神经阻滞椎管内神经阻滞抗毒碱类药物抗毒碱类药物与衰弱有关与衰弱有关无力站立排尿无力站立排尿 排除前列腺增生、镇静药应用排除前列腺增生、镇静药应用 排除直肠内粪便阻塞排除直肠内粪便阻塞 非药物处理：非药物处理： 流水诱导流水诱导 膀胱训练膀胱训练 膀胱区施压膀胱区施压 会阴部热敷会阴部热敷 针灸针灸 尿迟缓尿迟缓吲哚拉明吲哚拉明20mg-40mg(100mg/24小时小时)氯甲险甲胆碱氯甲险甲胆

34、碱10-25mg(bid-qid) 膀胱痉挛膀胱痉挛排除尿路感染排除尿路感染更换尿管、减少球囊容积更换尿管、减少球囊容积膀胱冲洗膀胱冲洗抗毒碱类药物抗毒碱类药物 留置导尿留置导尿阿片类药物不良反应阿片类药物不良反应不良反应便便 秘秘恶心恶心呕吐呕吐呼吸呼吸抑制抑制瘙痒瘙痒成瘾成瘾性性尿储尿储留留镇镇 静静长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现若症状持续加重，警惕药物过量阿片类药物不良反应阿片类药物不良反应不良反应便便 秘秘恶心恶心呕吐呕吐呼吸呼吸抑制抑制瘙痒瘙痒成瘾成瘾性性尿储尿储留留镇镇 静静 无特效药物 止痒霜 抗组胺类药物？ 阿片类药物剂量调整 阿片类药物转换 阿片类药物拮抗剂（小量纳洛酮）阿片类药物不良反应阿片类药物不良反应不良反应便便 秘秘恶心恶心呕吐呕吐呼吸呼吸抑制抑制瘙痒瘙痒成瘾成瘾性性尿储尿储留留镇镇 静静 呼吸频率（8次/分） 嗜睡 瞳孔缩小 心率、血压 阿片类药物使用欠规范，超量，合用镇静药 创伤性给药途径 全身状况比较弱，伴有肺功能降低 濒死期患者 停用阿片类药物 纳洛酮*1823例患者应用羟考酮缓释片治疗中至重度癌痛不良反应小，且随时例患者应用