经典的生物电子等排体

1、经典的生物电子等排体在新药设计似的行的应用一价原子或基团的取代 F， OH， NH2， CH3， Cl， SH， PH2， Br， I一价原子或基团的取代CHOHCH2NHCH3OHXCHOHCH2NHCH3OHXCH3SO2一价原子或基团的取代CH3CH3CHOCH2CH2NX一价原子或基团的取代 卤素：氟，Cl， Br， I一价原子或基团的取代NNNNCH2NHCONHCHCH2CH2COOHNH2NH2COOH一价原子或基团的取代NNNNSH核糖一价原子或基团的取代CO NHNHCOC2H5C2H5OCO NHNHCOC2H5C2H5S二价原子或基团的交换二价原子和基团的键角原子和基团-

2、O-S-NH-CH2-键角10811211111.5二价原子或基团的交换OOOO+ONHONH+二价原子或基团的交换NH2OORNH2ONHRR=-(CH2)2-NEt2二价原子或基团的交换ONNNNNOHHHHNHOHCH2HCHNH2CH2OMeONNNNNOHHHHOOHCH2HCHNH2CH2OH二价原子或基团的交换CHXCH2CH2N(CH3)2二价原子或基团的交换NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNCH2CH2CH2N(CH3)2ClCH2CH2CH2N(CH3)2ClCH2CH2CH2N(CH3)2ClS二价原子或基团的交换NONRR=R=SCH2二价原子或基团的交换NH2

3、SO2NHRR=NSNNOSNNMe二价原子或基团的交换SCH2CONHNXCOOHOCH2OCOCH3NXCOOHOCH2OCOCH3CHCONHNH3+三价原子或基团的交换 -N=与-CH=的交换 芳烃中的-N=与-CH=是最经典的成功例子三价原子或基团的交换R1CONHNSOCOOHCH2R2三价原子或基团的交换NSCH2-SCH2NNNN CH2三价原子或基团的交换NSNRNSC-CH2CH2N(CH3)2ClR=CH2CH(CH3)NMe2R=CH2CH2CH2NMe2三价原子或基团的交换CH2COOHCH3FSO三价原子或基团的交换CH2COOHCH3ClOMeO三价原子或基团的交

4、换NS(CH3)2NCH2SNHCHNO2NHCH3O(CH3)2NCH2SNHCHNO2NHCH3环等当体NH2SONHRR=NNNNS 某些例子中，乙炔基被芳香环所取代 如：内皮转化酶抑制剂FFNHNHNHPOOHOHOOOOHOHPNHOHOOOHONSO2NH2ONSO2NH2SNHNSNHSNHSNSNHNHNNH2NH2NHNSNHNNHNOSNHCHNHNO2NOONNHOO沸点与环等价NHNOhetNNNNSNNNNNNNED5064.51024100NNNNNNNNNNNONNSNONNSNN115116204-205123-124116-11820087120-121150

5、极性效果相似的基团 活性化合物的羧基 被直接转化成衍生物如： 异羟肟酸， 酰基氨基腈， 酰基磺胺。 平面的酸性杂环：如四唑，羟基异肟恶唑ONHOHONHNNNNNHNSNOHNONOH异羟 肟酸酰基氨基腈四 唑氧 基恶二唑氧 基噻二唑OONHOHONHOHNONHOHClNH2HOOCCOOHNHHOOCNH2OO 以上是3，4二氨基-3环丁基-1，2-二酮作为氨基酸的替代物 丙二酸可以作为膦酸的替代物NOONH2NHOORNHAcMeOPOHOHOOHOOHR=IC50=4nMIC50=12nM酯官能团的替代物 酯能转化为酰胺 1，2，4-恶二唑或1，2，4噻二唑作为酯的置换体被广泛应用NO

6、ONOOONNNSNNNNNONONNHOONNHNNONFONNOONFONNNNONOOONOONCO2EtNOClOONOFOON5.16ANNNHN5.22A+ONNSO2OHHONHHHOHH3CO2C酰胺和肽NHONHOR1R2NHONOR1CH3R2NHONHOR1R2NHNHOR1ONHONHOR2NHONHOR1R2NHONHOR1R2NHOOOR1R2NHNHOR1R2NHONHR1R2NHOOR1R2NHOR1R2NHONHOR1R2NHSNHOR1R2NHOR1R2NHONHONHR1R2NHOHNONHR1R2NHOONHR2R1NHFNONHR1R2ONHR1R2N

7、HetOHNHNHONHNHONHNNNHNNHNHSONHO官能团的反转SHNHCOOHOSHNHCOOHONH2OHCO2CH3OHNH2COOCH3NH2OC4H9-nCO2CH2CH2N(Et)2OC4H9-nNH2CO2CH2CH2N(Et)2ONHOHNHOONHOHONH2NOONOONCH3CH2COOHOClMeONCH3MeOOClCOOHNCH3MeOCOOHOClNHNH2OHNOHNH2NOHNH24，等排性修饰结果的分析 一般情况下， 等排只能引起很小的变化， 也能导致多方面的性质变化。如果生物等排性修饰能提高化合物的活性，选择性和生物利用度，或能够降低毒性和不希望

8、的副作用，则生物等排修饰是有意义的。 在等排性修饰的过程中，应该主要集中在对某一个参数（立体性 电性 亲水性）的修饰，但同时改变几个也不是不可能 电子等排体还要注意电性，立体性，和疏水性等某些官能团的等电性，疏水性和立体性官能团mEsF0.340.140.78Cl0.370.710.27Br0.390.860.08I0.351.12-0.16CF30.430.88-0.16SCF30.491.44COMe0.31CHO0.36COOMe0.32 可根据mEs三方面的要求选择有关的取代基 举例：例如羟苄青霉素，羧基变为巯基或酰胺基后电性参数：0.37， 0.25， 0.28；立体参数6.93，

9、9.22， 9.81； ：-0.32， 0.39， -1.49 举例：羟基，Es，m分别是-0.67， 0.69， 0.12， 巯基0.39， 0.17， 0.25，三者均不相似NNSHNHNNNOHNHN 思考题：磺胺类药物的对位氨基替换为羟基，其生物活性差别很大为什么？已知氨基和羟基的， m ， Es分别为：-1.23， -0.16， 0.63； -0.67，0.12，0.69OONRXCH2OCH2YXCH2CH2CH2YXCH2CH2Yoften more resemblingno resemblingR=(CH2)3OC6H5(CH2)3CH2C6H5(CH2)3C6H5151.520准金属 毒性等排体 碳硅等排性 硅一般处于四级结构OSiONHSiCF3OSiOOONH2ONH2SiOOOONH2ONH2OONH2ONH2SiOHNFFSiNFFNNSiFFNNNNHSiNNHSiOOOOHSiOHClClSi ClOH-S