copd稳定期的治疗实用教案

1、主要(zhyo)内容COPD稳定期的治疗(zhlio)长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用第1页/共50页第一页，共51页。减轻症状改善健康状况改善运动能力预防疾病进展降低死亡率预防和治疗急性加重减轻(jinqng)症状降低(jingd)风险远期(yun q)目标近期目标COPD的治疗目标-2013 GOLD第2页/共50页第二页，共51页。COPD的疾病(jbng)特点为：持续存在的气流受限COPD和哮喘都是慢性气道炎症性疾病(jbng)，但两者的炎症本质不同哮喘致敏因素哮喘型气道炎症CD4+T淋巴细胞嗜酸粒细胞COPD有害物质COPD型气道炎症CD8+T淋巴细胞中性粒细胞和巨噬细胞

2、 可 逆 持续受限 吸入性糖皮质激素为一线(yxin)用药支气管舒张(shzhng)剂为核心用药COPD的治疗与疾病特点相关第3页/共50页第三页，共51页。激 素吸入优于口服（A级证据）长效优于短效（A级证据） 联用优于单用，可2受体激动剂联合抗胆碱能药物（B级证据） 支气管舒张剂不推荐长期单一口服或吸入糖皮质激素推荐用于FEV150%预计值，以及频繁急性(jxng)加重且长效支气管舒张剂不能很好控制症状（A级证据）茶 碱疗效较差，副作用较多，不推荐茶碱治疗，除非其它长效支气管舒张剂无效或不可获得（B级证据）支气管舒张(shzhng)剂是控制症状的核心用药GOLD 2013第4页/共50页第

3、四页，共51页。稳定期治疗药物(yow)分类按需或规律使用可预防(yfng)和减少症状（A级证据）GOLD 2013第5页/共50页第五页，共51页。1 2 42013 GOLD 关于(guny)噻托溴铵的描述 3第6页/共50页第六页，共51页。 噻托溴铵联合LABA/ICS改善FEV1和临床症状，提高相关生活质量，减少急性加重风险 联合使用作用机制不同(b tn)的支气管舒张剂，具有协同作用，提高疗效，降低不良反应。协同(xitng)作用提高(t go)疗效2013 GOLD 关于噻托溴铵联合用药的描述第7页/共50页第七页，共51页。2013-GOLD 稳定期治疗(zhlio)吸入糖皮质

4、激素描述ICS改善症状、肺功能、生活(shnghu)质量、降低FEV160%患者 急性加重频率对肺部和全身炎症的疗效具有争议(zhngy)，在稳定期COPD的治疗中的作用局限长期使用ICS不会改变FEV1的下降和死亡率长期应用的剂量-效应关系和安全性尚不清楚停药可能导致一些患者急性加重适应症之外不应长期处方吸入ICS，因会增加肺炎风险和长期使用有增加骨折风险的可能性第8页/共50页第八页，共51页。患者推荐首选可选其他可选ASAMA/SABALAMA/LABA或SABA+SAMA茶碱BLAMA/LABALAMA+LABASABA+/SAMA茶碱CLAMA/ICS+LABALAMA+LABAPD

5、E4抑制剂SABA+/SAMA茶碱DLAMA/ICS+LABAICS+LAMAICS+LABA+LAMA/ICS+LABA+PDE4抑制剂/LAMA+LABA/LAMA+PDE4抑制剂羧甲司坦茶碱SABA+/SAMALAMA+ICS推荐(tujin)首选备选(bi xun)LAMA+PDE4抑制剂LABA+PDE4抑制剂羧甲司坦SABA+/SAMA茶碱(ch jin)2013 GOLD更新COPD稳定期药物治疗第9页/共50页第九页，共51页。1稳定期药物治疗基础用药为支气管舒张剂，吸入制剂优于口服，长效药物优于短效。噻托溴铵减少急性加重及其引起的住院，改善症状和健康状况，促进肺康复。长期治疗

6、安全性好，降低心血管和呼吸道并发症发生率。ICS只在有指征的患者适用23小结(xioji)第10页/共50页第十页，共51页。主要(zhyo)内容COPD稳定期的治疗(zhlio)长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用第11页/共50页第十一页，共51页。 气道上皮中枢神经系统迷走神经副交感神经节AChAChACh炎症细胞介质粘膜下腺毒蕈碱受体刺激物(如吸烟、细菌、病毒)气道平滑肌收缩粘液分泌过多 气道的胆碱能调节(tioji)Peter J. Barnes，CHEST 2000; 117:63S 66S第12页/共50页第十二页，共51页。M3介导Ach，使支气管收缩(shu su)，

7、粘液分泌增多副交感神经(jiogn-shnjng)节乙酰胆碱直接(zhji)扩张支气管气道平滑肌烟碱受体 (+)M1-受体 (+)M2-受体 ()M3-受体 (+)M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张噻托溴铵选择性阻断M1、M3受体长效抗胆碱药-噻托溴铵的药理作用机制Tina Koumis，New Drug，2005：27:377-392Peter J. Barnes，CHEST 2000; 117:63S 66S第13页/共50页第十三页，共51页。COPD病变过程中，气道壁增厚加剧了胆碱能收缩(shu su)的影响噻托溴铵减少(jin

8、sho)胆碱能收缩第14页/共50页第十四页，共51页。COPD稳定期的治疗(zhlio)长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用主要(zhyo)内容 持续改善肺功能、提高运动耐量 减轻症状、改善生活质量 减少急性(jxng)加重 一天一次、使用方便、依从性高 降低全因死亡率第15页/共50页第十五页，共51页。. 噻托溴铵治疗COPD持续改善肺功能提高(t go)运动耐量第16页/共50页第十六页，共51页。噻托溴铵30min显著(xinzh)改善FEV1 噻托溴铵 (n=356) 第1天 第8天 -第364天 异丙托溴铵 (n=179)P0.05首次(shu c)给药30min后，显著

9、改善FEV1治疗1年，FEV1谷值显著提高，未出现耐受(nai shu)现象用药后时间（分钟）30W. Vincken，Eur Respir J 2002; 19: 209216第17页/共50页第十七页，共51页。治疗1年，噻托溴铵持续(chx)改善FEV1谷值P0.001 at all time points基线(jxin)水平T-I=150 mL 噻托溴铵（n=356)异丙托溴铵（n=179）W. Vincken，Eur Respir J 2002; 19: 209216第18页/共50页第十八页，共51页。UPLIFT研究n=5993，4年，37个国家(guji)，490个中心P0.0

10、01Donald P. Tashkin, N Engl J Med 2008;9:1543-1594治疗4年，噻托溴铵持续(chx)改善肺功能第19页/共50页第十九页，共51页。lStudy 1ln=623, 6个月P0.05两项病例数600的双模拟RCT对照(duzho)研究对比沙美特罗lStudy 2ln=653, 12周噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵相比LABA，噻托溴铵更能改善(gishn)肺功能James F. Donohue, CHEST , 2002;122(1):47-55Pulmonary Pharmacology & Therapeutics，2005; 18(6):3

11、97-404第20页/共50页第二十页，共51页。对11项RCT研究(ynji)进行meta分析u 与异丙托溴铵相比，噻托溴铵充分改善FEV1u （平均改善304ml）及症状(zhngzhung)u 对于中国稳定期COPD患者，噻托溴铵应为一线用药对于(duy)中国稳定期患者噻托溴铵充分改善肺功能和症状Respirology，2009；5:666-674第21页/共50页第二十一页，共51页。首日用药后噻托溴铵即提高(t go)运动耐受时间=228s=236sP=0.002P0.001P0.001评价方法(fngf)：6分钟步行距离Chest， 2005;128;1168-1178 第22页/

12、共50页第二十二页，共51页。噻托溴铵改善(gishn)运动耐量增加步行耐受时间安慰剂（n=18） 噻托溴铵(n=18)1天后(tin hu) 21天后(tin hu)耐受(nai shu)时间（S）150100500-50P=0.017P0.05运动耐受时间(S)天数噻托溴铵 (n=96)安慰剂(n=91)71%患者步行耐受时间改善超过65秒评价方法：6分钟步行距离第42天，步行耐受时间提高21.4%Eur Respir J 2012 39:265-271;Eur Respir J 2004; 23: 832840第23页/共50页第二十三页，共51页。. 噻托溴铵治疗COPD缓解呼吸困难症

13、状改善(gishn)健康生活质量第24页/共50页第二十四页，共51页。SGRQ改善(gishn)大于4分比例 SGRQ评分(png fn) 异丙托溴铵噻托溴铵P0.001P0.05治疗(zhlio)天数治疗天数un=553，双盲双模拟RCT异丙托溴铵噻托溴铵噻托溴铵显著改善SGRQ评分 Eur Respir J 2012 39:265-271第25页/共50页第二十五页，共51页。SGRQ问卷6个月噻托溴铵其它治疗方案差异P值症状评分持续吸烟者313301-6.02（-8.66- -3.38） 0.0001戒烟者14491405-4.09（-5.46- -2.72)0.0001活动评分持续吸

14、烟者308297-6.17(-8.31-4.03）0.0001戒烟者14282375-2.71（-3.8-2.71）0.000148个月噻托溴铵其它治疗方案差异P值201192-4.67(-8.4- -0.95)0.0141067933-2.15（-3.94-0.36） 0.019207189-5.69（-8.67-2.7）0.011037916-3.46（-4.96-1.96） 0.01u其它治疗(zhlio)方案：安慰剂或合并除抗胆碱药外其它常用支气管扩张剂对于不同吸烟状况(zhungkung)患者噻托溴铵更能改善症状与活动能力Tashkin, N Engl J Med 2008;9:15

15、43-1594第26页/共50页第二十六页，共51页。2项安慰剂对照(duzho)RCT，观察期1年，n=921加重频率噻托溴铵（n=516）安慰剂（n=324）N总分N总分0326-4.0（0.7）175-1.5（0.9）1111-2.7（1.1）920.9（1.2）244-1.3（1.8）342.6（2.0）225-3.4（2.0）235.3（2.5）P0.001对于不同(b tn)加重频率患者噻托溴铵显著改善SGRQ总分Int J Chron Obstruct Pulmon Dis， 2009:4 245251第27页/共50页第二十七页，共51页。SGRQ改善(gishn)值肺气肿表型

16、非肺气肿表型u 评估(pn )方法：SGRQ问卷对于不同(b tn)表型COPD噻托溴铵改善症状优于沙美特罗Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2011:6 219227第28页/共50页第二十八页，共51页。. 噻托溴铵治疗COPD降低急性加重风险减少全身(qun shn)激素及抗菌药使用第29页/共50页第二十九页，共51页。患者类型UPLIFT研究n=5993，4年,多国多中心噻托溴铵组n = 1384其它治疗方案 n = 1355P-值中度COPD首次急性加重发作中位时间(月)23.1 17.50.0001平均急性加重发作次数/患者*年0.560.700.0

17、001重度COPD首次急性加重发作中位时间(月)13.2 9.8 0.002平均急性加重发作次数/患者*年0.850.970.003延缓首次急性加重(jizhng)中位时间3.4个月 减少12%急性加重(jizhng)次数延缓首次急性加重中位时间(shjin)5.6个月 减少20%急性加重次数持续(chx)使用噻托溴铵显著降低急性加重风险Lancet. 2009 Oct 3;374(9696):1171-8第30页/共50页第三十页，共51页。噻托溴铵POET-COPD 研究(ynji)INSPIRE-COPD 研究(ynji)Contents text1年， n=7376双模拟RCT多国、多

18、中心(zhngxn)中重度COPD患者2年， n=1323双模拟RCT 多国多中心对比沙美特罗对比沙美特罗氟替卡松噻托溴铵对比其它长效支气管舒张剂第31页/共50页第三十一页，共51页。5045403530252015105距离急性加重发生的时间/天数噻托溴铵沙美特罗概率%P0.001概率 %00510152060120180240300360距重度急性加重发生的时间(天)沙美特罗噻托溴铵P0.001急性(jxng)加重急性(jxng)加重住院噻托溴铵降低急性加重风险(fngxin) POET-COPD 研究N Engl J Med . 2011;364:1093-103.第32页/共50页第

19、三十二页，共51页。噻托溴铵降低不同程度急性加重(jizhng)风险POET-COPD 研究中度(zhn d)急性加重重度急性(jxng)加重N Engl J Med . 2011;364:1093-103.严重急性加重概率噻托溴铵沙美特罗P0.001治疗天数第33页/共50页第三十三页，共51页。噻托溴铵延迟首次急性加重时间(shjin)POET-COPD 研究42天N Engl J Med . 2011;364:1093-103.第34页/共50页第三十四页，共51页。噻托溴铵减少(jinsho)急性加重干预及住院INSPIRE-COPD 研究Am J Tespir Crit Care M

20、ed.2008 ; 177:1926第35页/共50页第三十五页，共51页。时间(shjin)：周肺炎(fiyn)发生率沙美特罗氟替卡松噻托溴铵P0.01 噻托溴铵肺炎(fiyn)发生率低INSPIRE 研究Chest, 2011;139;505-512;第36页/共50页第三十六页，共51页。噻托溴铵减少急性加重后全身(qun shn)激素和抗菌药使用20%风险降低18%风险降低10%风险降低全身(qun shn)激素合用抗生素全身使用(shyng)激素使用抗生素P0.001噻托溴铵沙美特罗氟替卡松P=0.028 P=0.004 N Engl J Med . 2011;364:1093-10

21、3.N Engl J Med . 2011;364:1093-103.Am J Tespir Crit Care Med.2008 ； 177：1926第37页/共50页第三十七页，共51页。. 噻托溴铵治疗(zhlio)COPD一天一次，使用方便依从性高第38页/共50页第三十八页，共51页。依从性直接影响(yngxing)治疗效果l 老年患者由于罹患残疾或认知不足，会影响(yngxing)对药物的依从性l 药物特征（剂量、配方等）及患者的特点影响(yngxing)COPD治疗的 依从性l 长期用药的负担主要在于药效和经济方面Postgraduate Mdeicine 2010, 122(5

22、):150-164J Clin 2012 , 90（3）:59-62第39页/共50页第三十九页，共51页。200万荷兰(h ln)患者，1998-2003年，回顾性分析20%比LABA+ICS高 20%噻托溴铵依从性高于其它(qt)支气管舒张剂23倍Respiratory Medicine，2007, 101(7):1398-1405第40页/共50页第四十页，共51页。P0.0001u回顾性分析(fnx)，n=31368噻托溴铵依从性高于其它(qt)支气管舒张剂Can Respir J，2007; 14(1): 2529第41页/共50页第四十一页，共51页。. 噻托溴铵治疗COPD降低(

23、jingd)全因病死率降低(jingd)心血管事件风险第42页/共50页第四十二页，共51页。死亡原因（人数）噻托溴铵n=4435安慰剂n=3384总死亡人数4246心血管事件1116心脏骤停47死亡原因（人数）噻托溴铵n=10846安慰剂n=8699总死亡人数476477心脏骤停3123心肌梗死101111心脏衰竭252261汇总分析(fnx)30个试验4周，RCTn=19545汇总(huzng)分析19个试验RCTn=7819噻托溴铵降低(jingd)全因病死率、心血管事件风险Chest, 2010;137;20-30Chest, 2006;130;1695-1703第43页/共50页第四十三页，共51页。持续(chx)使用噻托溴铵持续(chx)使用噻托溴铵未用药(yn yo)未用药持续使用噻托溴铵其它治疗方案u 其它治疗方案：安慰剂或合并除抗胆碱药外其它常用支气管扩张剂持续使用噻托溴铵其它治疗方案持续使用噻托溴铵降低死亡率European Journal of Epidemiology ，2007;22:267272Am J Respir Crit