IDEA实验实用教案

1、研究(ynji)设计 目的：评估基于奥沙利铂的辅助化疗方案(fng n)用于治疗III期结肠癌患者3个月 vs. 6个月的非劣效性 注：研究目的是专注于基于奥沙利铂化疗方案(fng n)的治疗持续时间，而非直接比较FOLFOX与CAPOX 方法：6项同时进行的III期随机试验的患者数据的前瞻性汇总分析III期结肠癌患者R3个月6个月1:1共计划招募10500例患者FOLFOX:5FU/LV+奥沙利铂CAPOX:卡培他滨+奥沙利铂由研究者选择FOLFOX或CAPOX方案Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.Cathy Eng, et al. 2017 ASC

2、O LBA1 IDEA Panel Discussion.第1页/共21页第一页，共22页。IDEA研究(ynji)汇总研究治疗方案III期结肠癌患者数参与国家TOSCACAPOX或FOLFOX42402意大利SCOTCAPOX或mFOLFOX63983英国、丹麦、西班牙、澳大利亚、瑞典、新西兰IDEA FranceCAPOX或mFOLFOX62010法国C80702mFOLFOX62440美国、加拿大HORGCAPOX或FOLFOX4708希腊ACHIEVECAPOX或mFOLFOX61291日本Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.第2页/共21页第二

3、页，共22页。统计学设计(shj) 主要终点：无病生存(DFS) 自随机分组 (入组)之日至最早复发之日、第二(d r)结直肠原发肿瘤或全因死亡的时间 主要分析人群：改良意向治疗人群 随机分组并接受任何剂量的治疗 根据患者的初始随机分配方案进行分析 基于Cox模型(按研究分层)预估DFS风险比(HR; 3个月 vs. 6个月)和双侧95%CI 预先计划的亚组分析：按治疗方案和T/N分期Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.第3页/共21页第三页，共22页。非劣效性界值的依据(yj)来自MOSAIC的历史数据5FU/LV+奥沙利铂 vs. 5FU/LV相对风

4、险(fngxin)降低24%IDEA共识(肿瘤学家和患者倡议)基于奥沙利铂的治疗：3个月 vs. 6个月相对风险(fngxin)增加12%(95%CI上限)NI 界值：Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.第4页/共21页第四页，共22页。Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.不同情况下的统计学结论：治疗3个月更优治疗6个月更优优效性非劣效性未证实劣效性HR1.01.12非劣效性界值单侧I型错误率=0.025效能=90%需 3390例 DFS事件非劣效性假设检验第5页/共21页第五页，共22页。患者数12,834全部D

5、FS事件3263(原计划的96%)ECOG PS 0/1(%)79/21N1/N2 (%)72/28T1-2/T3/T4 (%)13/66/21FOLFOX/CAPOX (%)60/40结果(ji gu)：mITT人群Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.第6页/共21页第六页，共22页。患者特征TOSCA(N=2402)SCOT(N=3983)IDEA France(N=2010)C80702(N=2440)HORG(N=708)ACHIEVE(N=1291)中位年龄(岁)646564616766ECOG PS(%) 0/195/571/2974/257

6、1/2882/1896/4T分期(%) T1-2/T3/T413/75/1212/59/2912/70/1818/67/158/78/1415/57/28N分期(%) N1/N273/2769/3175/2573/2767/3374/26化疗(%) CAPOX/FOLFOX35/6567/3310/900/10058/4275/25中位随访时间(月)623751354837患者特征FOLFOXCAPOX3个月组(N=3870)6个月组(N=3893)3个月组(N=2554)6个月组(N=2517)中位年龄(岁)64646565ECOG PS(%) 0/172/2277/2282/1881/19

7、T分期(%) T1-2/T3/T413/68/1914/67/1913/63/2412/63/25N分期(%) N1/N272/2873/2771/2971/29患者特征(tzhng)(按研究&治疗持续时间和方案)Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.第7页/共21页第七页，共22页。治疗依从性FOLFOXCAPOX3个月组6个月组3个月组6个月组接受治疗时间(周) 中位(Q1-Q3)12(12-12)24(20-24)12(12-12)24(18-24)达到计划的最后一个治疗周期 (%)90718665实际给药剂量%，平均值(标准差) 5FU 卡

8、培他滨 奥沙利铂92.4(22.7)-91.4(19.9)81.6(26.6)-72.8(25.6)-91.2(23.5)89.8(21.7)-78.0(29.4)69.3(28.3)不良事件FOLFOXCAPOX3个月组6个月组P值3个月组6个月组P值总体(%) 2级 3-4级323832570.0001412448370.0001神经毒性(%) 2级 3-4级14332160.00011233690.0001腹泻(%) 2级 3-4级1151370.00011071390.0117治疗(zhlio)依从性&不良事件Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract L

9、BA1.第8页/共21页第八页，共22页。主要(zhyo)DFS分析(mITT)Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.1008060402000123456DFS HR=1.0795% Cl,1.00-1.15治疗持续时间3个月 (N=6424)6个月 (N=6410)随机化后时间 (年)DFS(%)治疗持续时间3年 DFS3个月74.6%6个月75.5%3年 DFS 差异=-0.9%，95% Cl,(-2.4-0.6%)第9页/共21页第九页，共22页。主要(zhyo)DFS分析(mITT)，续Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstra

10、ct LBA1.治疗3个月更优治疗6个月更优1.01.12非劣效性界值统计学结论HR未证实DFS HR=1.0795% Cl,1.00-1.15第10页/共21页第十页，共22页。DFS比较(bjio)(按分期)Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.0.51 1.121.5HR3个月更优6个月更优HR(3个月/6个月)患者6个月组患者3个月组N 分期N1N245831798458517691.071.07T 分期T1/T2T3T484942191320841418113351.071.041.16风险组T1-3 N1T4 或 N23744263437272

11、6221.011.12交互P值0.440.360.11第11页/共21页第十一页，共22页。DFS比较(bjio)(按风险组)Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.治疗持续时间3年 DFS3个月83.1%6个月83.3%3年 DFS 差异=-0.2%95%Cl,(-1.9 - 1.5%)治疗持续时间 3年 DFS3个月62.7%6个月64.4%3年 DFS 差异=-1.7%95%Cl,(-4.3 - 0.9%)T1-3 N1(58.7%)0DFS(%)204060801000123456随机化后时间 (年)治疗持续时间3个月(n=3744)6个月(n=37

12、27)T4 或 N2(41.3%)0DFS(%)204060801000123456随机化后时间 (年)治疗持续时间3个月(n=2634)6个月(n=2622)交互P值=0.11第12页/共21页第十二页，共22页。DFS比较(bjio)(按风险组)，续Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.1.01.12NI 界值治疗3个月更优治疗6个月更优T1-3 N1 (58.7%)HR交互P值=0.111.01.12NI 界值T4或N2 (41.3%)HRDFS HR=1.0195% Cl,0.90-1.12非劣效性DFS HR=1.1295% Cl,1.03-1.

13、23劣效性治疗3个月更优治疗6个月更优第13页/共21页第十三页，共22页。DFS比较(bjio)(按治疗方案)Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.治疗持续时间 3年DFS3个月73.6%6个月76.0%3年DFS 差异=-2.4%95%Cl,(-4.3 - 0.5%)治疗持续时间3年DFS3个月75.9%6个月74.8%3年 DFS 差异=1.1%95%,(-1.3 - 3.5%)交互P值=0.0051FOLFOX0DFS(%)204060801000123456随机化后时间 (年)治疗持续时间3个月 (n=3870)6个月 (n=3893)CAPOX

14、随机化后时间 (年)0DFS(%)204060801000123456治疗持续时间3个月 (n=2554)6个月 (n=2517)第14页/共21页第十四页，共22页。DFS比较(按治疗(zhlio)方案)，续Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.1.01.12NI 界值FOLFOXHR交互P值=0.00511.01.12NI 界值CAPOXHRDFS HR=1.1695% Cl,1.06-1.26劣效性DFS HR=0.9595% Cl,0.85-1.06非劣效性治疗3个月更优治疗6个月更优治疗3个月更优治疗6个月更优第15页/共21页第十五页，共22页

15、。DFS比较(按治疗(zhlio)方案)，续Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.4161319942064822517TOSCASCOTIDEA FranceHORGACHIEVE总体424133010720648725540.920.940.971.120.920.95HR0.511.121.53m更优6m更优HR患者6m患者3m79267291414815912083893TOSCASCOTIDEA FranceHORGACHIEVEC80702总体770662895148163123238701.141.211.270.871.081.101.16

16、HR0.511.121.5患者6m患者3m3m更优6m更优HRFOLFOXCAPOX第16页/共21页第十六页，共22页。DFS比较(按风险(fngxin)组和治疗方案)Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.风险组 T1-3 N1治疗方案 FOLFOXCAPOX未证实非劣效0.85;0.71-1.011.10;0.96-1.26治疗3个月更优治疗6个月更优DFS HR; 95% CIHR1.0 1.12非劣效性界值0123456020406080100随机化后时间 (年)T1-3, N1FOLFOXDFS(%)3年 DFS第17页/共21页第十七页，共22

17、页。DFS比较(按风险组和治疗(zhlio)方案)，续Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.风险组治疗方案治疗3个月更优治疗6个月更优DFS HR; 95% CIT4或N2FOLFOXCAPOX劣效未证实1.20; 1.07-1.351.02; 0.89-1.17HR1.0 1.12非劣效性界值0123456020406080100随机化后时间 (年)T4 或 N2CAPOXDFS(%)第18页/共21页第十八页，共22页。总结(zngji) 3个月(vs. 6个月)治疗：较高的治疗依从性 3个月(vs. 6个月)治疗：显著较低的(G2+)神经毒性 FOL

18、FOX: 17% vs. 48% CAPOX: 15% vs. 45% 尚未在总体(zngt)III期结肠癌患者中确定基于奥沙利铂辅助治疗3个月的DFS非劣效性 然而，3个月和6个月治疗的DFS比较结果是基于风险组和治疗方案 尚需要更多的成熟数据：ACHIEVE, HORG 和CALGB 80702最终数据；每个研究的毒性和依从性数据；最终的OS数据Shi Q, et al. 2017 ASCO Abstract LBA1.第19页/共21页第十九页，共22页。结论(jiln) 到目前为止，基于IDEA汇总分析提供(tgng)的信息，基于奥沙利铂辅助化疗3个月的DFS并非非劣效于6个月的DFS CAPOX似乎在T1-3N1患者中非劣效，但主要基于1项试验(SCOT)且SAE数据收集不完整 此外，CAPOX并非适用于所有患者 基于奥沙利铂辅助化疗6个月仍是III期结肠癌患者的标准治疗方案 现实：由于存在治疗相关的SAE(如剂量限制性神经毒性)，因此仅少数患者能够完全接受6个月基于奥沙利铂的化疗 基于既存治疗毒性，医生与患者应持续讨论基于奥沙利铂治疗的最终持续时间Cathy Eng, et al. 2017 ASCO LBA1 IDEA Panel Discussion.第20页/