NHL淋巴瘤治疗进展2009.5

1、RR非霍奇金淋巴瘤的治疗进展与规范治疗周立强中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院RR简史 1832年，年，Thomas Hodgkin 首次描述了造血系统第一个恶性肿瘤：霍奇金病霍奇金病。 30年后，Robert Wilks 再次将这一种独特的疾病进行了描述，他发现Hodgkin已在他之前发表了。 1898年年，Sternberg发现了特征性的肿瘤细胞，后来经Dorothy Reed的详细描述，称为Reed-Sternberg cell 100多年后，英国外科医生Denis Burkitt在东非的研究发现一种累及下颌（jaw）的淋巴瘤，现称Burkitts lymphoma。 非霍奇金淋巴瘤

2、的非霍奇金淋巴瘤的真正有效治疗始真正有效治疗始20世纪于世纪于60、70年年代代的联合化疗。的联合化疗。RR概念恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤(malignant lymphoma, ML) 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma, NHL)霍奇金病或霍奇金淋巴瘤霍奇金病或霍奇金淋巴瘤(Hodgkins disease, HD)。结外淋巴瘤结外淋巴瘤B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤T/NK细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（CD2+, CD56+, ）惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤/侵袭性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤/高度侵袭性淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤分子免疫学分子免疫学/分子遗传学（分子遗传学（FISH/PCR

3、):TCR/IgH,染染色体移位，缺失，基因扩增与过表达等色体移位，缺失，基因扩增与过表达等, (C-myc 100%BL;BCL-1/95%MCL,BCL2/80-90%FL,ALK-1/ 40-60%ALCL)RR淋巴瘤发病状况淋巴瘤发病状况 ML在我国死亡率居全部恶性肿瘤第11位。 NHL发病率在欧美国家逐年增加，主要是AIDS患者增多，3%AIDS发生NHL。RR美国美国每年每年NHL新病例数约新病例数约5万万6千多例，占所有新诊千多例，占所有新诊断肿瘤病例数断肿瘤病例数4%，肿瘤死亡，肿瘤死亡26,300例。年龄发病例。年龄发病率曲线呈指数性增长率曲线呈指数性增长 。非霍奇金淋巴瘤在

4、。非霍奇金淋巴瘤在10岁之岁之前相对少见，发病率在前相对少见，发病率在25岁之前逐渐地增加。在岁之前逐渐地增加。在25岁后岁后, NHL发病率迅速增加，发病率迅速增加， 55岁后发病率增岁后发病率增加到最高。目前，加到最高。目前，NHL在美国位列癌症死因的第在美国位列癌症死因的第5位。位。RR 1993年至年至1997年间年间, 美国美国NHL的总年龄调整发病率的总年龄调整发病率16.0 /10万万/年年, 诊断时诊断时65岁以下的发病率岁以下的发病率9.3 / 10万万/年，而年，而65岁或岁或65岁以上的发病率岁以上的发病率77.0 /10万万/年。年年。年轻患者死亡率是轻患者死亡率是2.

5、8/10万万/年，而年老的患者死亡率年，而年老的患者死亡率是是43.6 /10万万/年。年。1989年至年至1996年间，年间，NHL年龄调年龄调整的整的5年相对生存率是年相对生存率是51.6；年轻患者生存率；年轻患者生存率55.1，而年老患者的生存率是，而年老患者的生存率是47.1。RR 1993年至年至1997年，美国年，美国NHL发病率男性高于女性发病率男性高于女性(分分别别19.8和和12.7/10万万/年年)，白人高于黑人，白人高于黑人 (分别分别16.5 和和12.6/10万万/年年)。同一时期，年龄调整的每年死亡率男。同一时期，年龄调整的每年死亡率男性略高于女性性略高于女性 (分

6、别分别8.5和和5.6/10万万/年年)，白人略高于黑，白人略高于黑人人 (7.1和和4.9 /10万万/年年)。年龄。年龄65岁和岁和65岁以上的患者岁以上的患者死亡率最高。在美国死亡率最高。在美国NHL的的5年相对生存率女性高于年相对生存率女性高于男性男性 (分别分别56.7%和和47.6%)，白人高于黑人，白人高于黑人 (分别分别52.6%和和41.9%)。在所有的性别和人种中，年龄。在所有的性别和人种中，年龄65岁岁和和65岁以上患者的生存率一直较低。岁以上患者的生存率一直较低。RRRR我国我国MLML特点特点沿海和中部地区的发病和死亡率高于内地；HD发病年龄40岁左右，无双峰；HD所

7、占比例低于西方（10%与40%）；在NHL中滤泡型所占比例很低5.5%；西方 4045%，弥漫型占绝大多数； T细胞淋巴瘤所占比例高28.5%；西方721%； 结外淋巴瘤所占比例2649.7%；西方1015%。RR淋巴瘤有关病因与机理淋巴瘤有关病因与机理EB病毒与Burkitt淋巴瘤、HD有关；人类嗜T细胞病毒，HTLV-1-成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV-2毛细胞白血病，HTLV-3(HIV)-AIDS/NHL，kaposi肉瘤。免疫缺陷性疾病，多为NHL，90%为结外型，以中枢神经系统和胃肠道发生率多见。RR淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变最常见的染色体异位

8、有t(14;18)(q32;q21)和t(8;14)(q24;32),60%的变异集中在14q32。Burkitts淋巴瘤80%有t(8;14)(q24;q32)易位,导致c-myc与高表达的免疫球蛋白重链或轻链基因易位到癌基因活化.滤泡淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)易位导致bcl-2基因表达，可见于90%滤泡淋巴瘤，50%Burkitts淋巴瘤，30%弥漫大细胞淋巴瘤。T细胞受体基因重排(TCR)。RRRR B细胞抗原刺激后转化过程lukes(1978): 记忆细胞记忆细胞 BC小裂大裂小无裂大无裂B免疫母细胞 浆母细胞浆细胞RR 中心母细胞 中心细胞 成熟浆胞 B淋巴细胞 (无裂

9、细胞) (裂细胞）免疫母细胞 浆细胞样淋巴细胞 浆细胞Lennert(1978)RRRR非霍奇金淋巴瘤的进展 病理学分类 B细胞淋巴瘤的免疫化疗进展 放射免疫治疗的进展 联合化疗方面的进展 高剂量化疗与ASCTRR诊断诊断病理活检病理活检组织细胞型态学诊断为基础组织细胞型态学诊断为基础蛋白水平的免疫组化检查为必要补充蛋白水平的免疫组化检查为必要补充基因水平检查应当开展基因水平检查应当开展染色体水平检查更先进染色体水平检查更先进RR非霍奇金淋巴瘤的研究进展非霍奇金淋巴瘤的研究进展病理分类病理分类(1)70 年代前年代前：细胞形态学分类，如细胞形态学分类，如 Rappaport 分类分类70 年代

10、后：细胞的形态与功能相结合分类，如年代后：细胞的形态与功能相结合分类，如 Lukes 与与Collins 分类，分类，Kiel 分类。分类。1982 年：国际工作分类法以细胞形态度学，自然病程、年：国际工作分类法以细胞形态度学，自然病程、预后、治疗反应及生存率进行的综合分类。预后、治疗反应及生存率进行的综合分类。1994 年：年：根据细胞形态学、免疫表型、基因特征、肿瘤根据细胞形态学、免疫表型、基因特征、肿瘤的相应正常细胞来源及临床特点进行分类。的相应正常细胞来源及临床特点进行分类。REAL 分类分类RR病理分类病理分类(2)REAL 分类特点分类特点1.非单一疾病，包含不同的病理类型。非单一

11、疾病，包含不同的病理类型。2.每一病理类型属于一种独立疾病并具有各自的形每一病理类型属于一种独立疾病并具有各自的形态学、 免疫表型、 基因特点、 相应的正常组织细胞来源，态学、 免疫表型、 基因特点、 相应的正常组织细胞来源，临床病程和预后等特点。临床病程和预后等特点。3.为综合治疗和个体化治疗原则提供了理论基础。为综合治疗和个体化治疗原则提供了理论基础。RR国际工作分类(1981)低度恶性A.小淋巴细胞型B.滤泡性小裂细胞为主型C.滤泡性小裂与大细胞混合型中度恶性D.滤泡性大细胞为主型E.弥漫性小裂细胞型F.弥漫性大、小细胞混合型G.弥漫性大细胞型高度恶性H.大细胞免疫母细胞型I.淋巴母细胞

12、型：曲核细胞与非曲核细胞J.小无裂细胞型：Burkitt型其他RR修订欧美淋巴瘤分类修订欧美淋巴瘤分类(1994)(1994)B细胞肿瘤细胞肿瘤 I.前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤II.外周B细胞肿瘤 1. B细胞性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 2.淋巴浆样细胞淋巴瘤(免疫母细胞瘤)RR3.套细胞淋巴瘤4.滤泡中心淋巴瘤， 滤泡型：细胞学分级* 一级：小细胞 二级：小、大细胞混合 三级：大细胞为主 弥漫型：小细胞为主* RR5.边缘带B细胞淋巴瘤 a. 结外(粘膜淋巴瘤型+/-单核样B细胞) b. 结内(+/-单核样B细胞)6.脾边缘带淋巴瘤(+/-绒毛状

13、淋巴细胞)*7.毛细胞白血病8.浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤9.弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型：原发性纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤10.伯基特淋巴瘤11.高恶B细胞淋巴瘤，伯基特样*RRT/NK细胞肿瘤细胞肿瘤I. 前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病II.外周T细胞/NK细胞肿瘤 1. T细胞慢性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病 2.大颗粒淋巴细胞白血病(LGL) T细胞型 NK细胞型 3.蕈样霉菌病/Szary综合症RR4.外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 细胞学类别*中等细胞、中等和大细胞混合、大细 胞、淋巴上皮细胞 肝脾T细胞淋巴瘤* 皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤*5.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(A

14、ILD)6.血管中心性淋巴瘤7.肠T细胞淋巴瘤(+/-伴随肠病) 8.成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV1+ 9.间变性大细胞淋巴瘤，T细胞和N细胞型。 10.间变性大细胞淋巴瘤，何杰金样。RRB细胞肿瘤细胞肿瘤前前B细胞肿瘤细胞肿瘤 前前B淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤成熟成熟(外周外周)B细胞肿瘤细胞肿瘤 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病/ 小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病细胞前淋巴细胞白血病 淋巴浆细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤(免疫母细胞瘤免疫母细胞瘤)世界卫生组织世界卫生组织(WHO)淋巴瘤分类淋巴瘤分类(2001年年)RR滤泡淋巴瘤套细胞淋巴

15、瘤结外粘膜相关淋巴瘤淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤脾边缘带B细胞淋巴瘤毛细胞白血病浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤RR弥漫大B细胞淋巴瘤 原发纵隔大B细胞淋巴瘤 血管内大细胞淋巴瘤 原发渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤/白血病未分类B细胞肿瘤淋巴瘤样肉芽肿病移植后淋巴增生病变RR T/NK细胞肿瘤细胞肿瘤前前T细胞肿瘤细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(前 T 细胞急性淋巴母细胞白血病)成熟成熟(外周外周)T细胞细胞/NK细胞肿瘤细胞肿瘤 T细胞前淋巴细胞白血病 T细胞颗粒淋巴细胞白血病 进展性NK细胞白血病RR成人T细胞淋巴瘤/白血病结外NK/T细胞淋巴瘤, 鼻腔型肠病型T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎型

16、T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病/Sezary综合症原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤RR外周T细胞淋巴瘤, 非特异型血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤原发全身性间变大细胞淋巴瘤(T细胞/裸细胞型)未分类T细胞肿瘤淋巴瘤样丘疹病RR组织学分类国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究DLBCL 31%滤泡性 22%小淋巴细胞（CLL型） 6%套细胞型 6%周围T细胞 6%边缘区B细胞MALT型 5%余下各亚型均2%RRRRWHO淋巴组织肿瘤分类 (2008) B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋淋巴瘤巴瘤 B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋淋巴瘤，巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋淋巴瘤，

17、具有重现性细胞巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常遗传学异常 B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋淋巴瘤，具有巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋淋巴瘤，具有巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排重排 B淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋淋巴瘤，具有巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋淋巴瘤，具有超二倍体巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋淋巴瘤，具有亚二倍体巴瘤，具有亚二倍体(亚亚二倍体二倍体A

18、LL) B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋淋巴瘤，具有巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋淋巴瘤，具有巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴淋巴瘤瘤 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病/小淋小淋巴细胞淋巴瘤巴细胞淋巴瘤 前前B细胞白血病细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病毛细胞白血病 脾淋巴瘤脾淋巴瘤/白血病，未分类白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小脾弥漫红髓的小B细胞淋细胞淋巴瘤巴瘤 毛细胞白血病毛细胞白血病

19、-变异型变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症 重链病重链病 Alpha重链病重链病 Gamma重链病重链病 Mu重链病重链病 浆细胞瘤浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤巴瘤 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤 弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (DLBC

20、L)，NOS 富含富含T/组织细胞的大组织细胞的大B细胞细胞淋巴瘤淋巴瘤 原发于中枢神经系统的原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的原发于皮肤的DLBCL，腿，腿型型 老年性老年性EB病毒阳性的病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 血管内大血管内大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 ALK阳性的大阳性的大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大相关的大B细胞淋巴细胞淋巴瘤瘤 多多 中心中心Castleman 病病 原发性渗出性淋巴瘤原发性渗出

21、性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大，具有介于弥漫大B细胞细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大，具有介于弥漫大B细胞淋细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间巴瘤与典型霍奇金病之间的特征的特征 前前T细胞白血病细胞白血病 大颗粒大颗粒T淋巴细胞白血病淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性侵袭性NK细胞白血病细胞白血病 儿童系统性儿童系统性EB病毒阳性的病毒阳性的T细胞淋细胞淋巴增殖性疾病巴增殖性疾病 类水痘

22、样淋巴瘤类水痘样淋巴瘤 成人成人T细胞白血病细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤 结外结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性肠道病相关性T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 肝脾肝脾T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 蕈样真菌病蕈样真菌病 Szary 综合征综合征 原发于皮肤的原发于皮肤的CD30阳性的阳性的T细胞增细胞增殖性疾病殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 原发于皮肤的原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性皮的细胞毒性T细

23、胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 原发于皮肤的原发于皮肤的CD4阳性小阳性小/中间中间T细细胞淋巴瘤胞淋巴瘤 外周外周T细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性阳性 间变性大细胞性淋巴瘤，间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性阴性 霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤

24、巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) 早期病变早期病变 浆细胞增生浆细胞增生 感染性单核细胞增多样感染性单核细胞增多样PTLD 多形性多形性 PTLD 单一形态的单一形态的 PTLD (B- 及及T/NK-细胞型细胞型) # 典型霍奇金淋巴瘤类型典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD # 前体细胞前体细胞侵袭性侵袭性B细胞细胞成熟成熟T/NK细胞细胞HL和和PTLD惰性惰性B细胞细胞RR医科院肿瘤医院医科院肿瘤医院19962004收治收治1125例淋巴瘤例淋巴瘤类型分析类型分析按按REAL/WHO分类方案分类方

25、案病理类型病理类型例数例数(%)弥漫大B细胞淋巴瘤368(32.7)原发纵隔大B细胞淋巴瘤59(5.2)外周T细胞淋巴瘤，非特殊型137(12.2)血管中心性淋巴瘤/鼻T/NK105(9.3)滤泡淋巴瘤98(8.7)B 细胞小淋巴细胞淋巴瘤52(4.6)T淋巴母细胞淋巴瘤51(4.5)结外黏膜相关淋巴瘤 69(6.1)间变大细胞淋巴瘤36(3.2)RR套细胞淋巴瘤 6( 1.0)B细胞淋巴母细胞淋巴瘤7( 1.0)伯基特淋巴瘤6( 1.0)皮下脂膜炎淋巴瘤5( 1.0)淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤3( 1.0)脾边缘带B细胞淋巴瘤3( 躯干躯干 头部头部生长缓慢生长缓慢 / / 自发缓解自发缓解

26、与与BorreliaBorrelia螺旋体相关螺旋体相关虽然发生率不高虽然发生率不高偶对抗生素治疗有效偶对抗生素治疗有效 治疗治疗观察观察局部治疗局部治疗表皮治疗表皮治疗偶有应用利妥昔单抗、抗生素、干扰素偶有应用利妥昔单抗、抗生素、干扰素 的的个案个案/ /小小样本研究样本研究RR原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤 病理特征：病理特征：非嗜表皮性非嗜表皮性结节结节- -弥漫性浸润弥漫性浸润部分为大细胞部分为大细胞反应性反应性T T细胞细胞 免疫表型免疫表型CD20CD20、CD79aCD79a阳性阳性 CD5CD5、CD10CD10、BCL6BCL6阴性阴性轻链限制性轻链限制性 分子学分子学IGHIG

27、H克隆重排克隆重排常见常见t(14;18)(q32;q21)t(14;18)(q32;q21) IGH (14) IGH (14) 与与MALT1 (18)MALT1 (18)相邻相邻 有别于有别于FLFL中见到的中见到的IGH-BCL2 IGH-BCL2 易位易位RRReddy et al, ASCO 2007, a8028原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤 (PCMZL) PCMZLPCMZL的临床转归的临床转归斯坦福大学一项包含斯坦福大学一项包含5858例患者的回顾性分析显例患者的回顾性分析显示示 1010年总生存率（年总生存率（OSOS）为）为93%93% 1010年疾病相关生存率（年疾病相关

28、生存率（DSSDSS）为）为100%100%RR原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 (PCFCCL)及原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型 (PC-DLBCL-腿型)：临床特征PC-FCCL 常见常见 头皮头皮/ /前额前额 躯干躯干 四肢四肢末端末端 孤立孤立/ /成组斑块、结节或成组斑块、结节或瘤块瘤块 不易播散不易播散 生长缓慢，生长缓慢，可自发性消可自发性消退退 皮肤外播散罕见皮肤外播散罕见PC-DLBCL-腿型腿型 罕见罕见 LE LE 其他任何部位其他任何部位 老年人更常见老年人更常见 与与PC-FCCLPC-FCCL或或PCMZLPCMZL比，皮肤外侵犯更常见比，皮肤外侵犯更常见且发生早且发生早

29、 生长迅速生长迅速RR原发皮肤滤泡中心淋巴瘤原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 (PCFCCL) (PCFCCL) 及原发皮肤及原发皮肤弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤，腿型细胞淋巴瘤，腿型 (PC-DLBCL-(PC-DLBCL-腿型腿型) )病理学特征病理学特征 PC-FCCL 表皮侵犯少见表皮侵犯少见 中心细胞与中心母细胞混中心细胞与中心母细胞混合合 大细胞数量不等大细胞数量不等 滤泡性或弥漫性滤泡性或弥漫性 常见反应性常见反应性T T细胞细胞 CD10CD10、BCL6+BCL6+PC-DLBCL-腿型腿型 表皮侵犯少见表皮侵犯少见 弥漫性中心母细胞与免疫母弥漫性中心母细胞与免疫母细胞细胞 扩散至皮下

30、脂肪扩散至皮下脂肪 有丝分裂象常见有丝分裂象常见 小小B B细胞或细胞或T T细胞少见细胞少见 MUM1+MUM1+、BCL2+BCL2+、FOXP1+FOXP1+RR除除MF/SS外的皮肤淋巴瘤外的皮肤淋巴瘤TNM分类分类T T1 T2 T3孤立的皮肤受累孤立的皮肤受累 T1a：单个孤立病灶直径：单个孤立病灶直径 5cm局部皮肤累及：局限于局部皮肤累及：局限于1处身体部位或处身体部位或2处相邻身体部位的多个病灶处相邻身体部位的多个病灶 T2a：所有病灶包围在直径：所有病灶包围在直径 15cm 30cm的圆形范围内的圆形范围内累及全部皮肤累及全部皮肤 T3a：累及：累及2处非邻近身体部位的多个

31、病灶处非邻近身体部位的多个病灶 T3b：累及超过：累及超过3处身体部位的多个病灶处身体部位的多个病灶N N0 N1 N2 N3淋巴结无临床或病理受累淋巴结无临床或病理受累1处引流目前或之前皮肤受累的外周淋巴结区域受累处引流目前或之前皮肤受累的外周淋巴结区域受累2处或更多的外周淋巴结区域受累或不引流目前或之前皮肤受累的任何淋巴结区处或更多的外周淋巴结区域受累或不引流目前或之前皮肤受累的任何淋巴结区域受累域受累中心淋巴结受累中心淋巴结受累M0 M1无皮肤外非淋巴结病变的证据出现皮肤外非淋巴结病变RRT（皮肤受累）分类的身体部位（皮肤受累）分类的身体部位头颈胸部左臂上部左臂下部和手腹部和生殖器左腿上

32、部左腿下部和足部右上臂右下臂和手右腿上部右腿下部和足部上背部下背部和臀部RR原发皮肤边缘区或滤泡中心原发皮肤边缘区或滤泡中心B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤分期分期 初始治疗初始治疗孤立孤立/局部，局部，T1-2(Ann Arbor IE期）期）局部放疗局部放疗或或切除切除或或观察观察(部分部分患者患者)或或局部表面局部表面 (部分患者部分患者)后续治疗后续治疗持续持续或或进展性进展性病变病变局部局部广泛病变广泛病变（皮肤外病变）（皮肤外病变）广泛病变广泛病变（仅限于皮肤）（仅限于皮肤）按按FOLL-2治疗治疗观察观察或或切除切除或或局部表面局部表面或或注射类固醇注射类固醇或或局部放疗局部放疗复发病变复

33、发病变见见CUTB-3CR/PRRR皮肤MZL/FC淋巴瘤组织学类型为惰性治疗例数完全缓解率（CR）复发皮肤外复发5/10年总生存率（OS）ALL41690%44%6%-11%96%/90%XRT21798%49%化疗 +/- 放疗9680%52%切除10397%35%Zinzani et al. J Clin Oncol 24:1376-1382. March 2006RRSenff, N. J. et al. Arch Dermatol 2007;143:1520-1526.无病生存率无病生存率无复发生存率无复发生存率皮肤皮肤B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤：放疗的结果放疗的结果累积生存率累积生

34、存率无病间期（月）随访期（月）RR原发皮肤边缘区或滤泡中心原发皮肤边缘区或滤泡中心B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤分期分期 初始治疗初始治疗广泛病变广泛病变（仅限于皮（仅限于皮肤），肤），T3观察观察或或利妥昔单抗利妥昔单抗或或局部表面局部表面或或为缓解症状进行局部放疗为缓解症状进行局部放疗或或姑息化疗如苯丁酸氮芥姑息化疗如苯丁酸氮芥或或CVP利妥昔单抗利妥昔单抗持续持续或或进展性进展性病变病变复发病变复发病变见见CUTB-3皮肤外病变皮肤外病变按按FOLL-2治疗治疗CR/PRRR原发皮肤弥漫性大原发皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤，腿型细胞淋巴瘤，腿型 分期分期 初始治疗初始治疗 后续治疗后续治疗孤立孤立局

35、部，局部，T1-2(Ann Arbor IE期）期）R-CHOP+局部放疗局部放疗或或局部放疗局部放疗广泛病变广泛病变（仅限于皮（仅限于皮肤），肤），T3R-CHOP+局部放疗局部放疗皮肤外病变皮肤外病变按按BDEL-2治疗治疗持续持续或或进展性病进展性病变变持续持续或或进展性进展性病变病变 局部局部 广泛病变广泛病变R-CHOP（若未曾治疗（若未曾治疗过）过）或或按按BCEL-5治疗治疗或或局部放疗局部放疗按按BDEL-5治疗治疗按按BDEL-5治疗治疗或或姑息性局部放疗姑息性局部放疗或或放射免疫治疗放射免疫治疗CR/PRCR/PRRRPC-DLBC-PC-DLBC-腿型腿型治疗NCR复发率

36、皮肤外复发率5/10年总生存率（OS）ALL5182%55%17%73%/47%XRT2823%52%化疗 +/-放疗(CHOP)2080%63%切除3100%33%Zinzani et al. J Clin Oncol 24:1376-1382. March 2006RRGrange, F. et al. Arch Dermatol 2007;143:1144-1150.治疗完全缓解率（CR）2年总生存率（OS）R+ 蒽环类方案蒽环类方案91.6%81%单用蒽环类方案单用蒽环类方案62%P= .0559%P= .3PC-DLBCL-腿型：治疗治疗一线治疗放射治疗放射治疗单药化疗单药化疗无蒽环

37、类的多药化疗无蒽环类的多药化疗无利妥昔单抗的含蒽环类的化疗无利妥昔单抗的含蒽环类的化疗不同的含蒽环类化疗联合利妥昔单抗不同的含蒽环类化疗联合利妥昔单抗其他其他RR结 论 皮肤淋巴瘤具有独特的自然病程皮肤淋巴瘤具有独特的自然病程皮肤皮肤 “ “DLBCL”DLBCL”是一个复杂的领域是一个复杂的领域病理医生必需了解原发部位病理医生必需了解原发部位其他部位的分期必须阴性其他部位的分期必须阴性 PCMZLPCMZL、PCFCCL: PCFCCL: 惰性自然病程惰性自然病程常见皮肤复发常见皮肤复发生存状况良好生存状况良好避免避免/ /最小化毒性的方案最小化毒性的方案XRTXRT用于早期疾病用于早期疾病

38、 PC-DLBCLPC-DLBCL，腿型，腿型视为预后不良视为预后不良局部病变应用局部病变应用XRT (+XRT (+化疗化疗) )R-CHOPR-CHOP是合理的选择是合理的选择RR淋巴瘤疗效评价标准 体检 淋巴结 淋巴结肿块 BMCR 正常 正常 正常 正常CRu 正常 正常 正常 不确定 正常 正常 75%减少 正常或不确定PR 正常 正常 正常 阳性 正常 50%减少 50%减少 不相干 肝脾缩小 50%减少 50%减少 50%减少 复发/进展 肝/脾肿大 新病灶 新病灶 重新出现 新病灶 或增加 或增加RRAnn Arbor分期Cotswolds改良法 分期 累及部位 单一淋巴结组

39、横隔一侧多个淋巴结组 横隔二侧多个淋巴结组 多个结外病灶或淋巴结与结外病灶 X 包块10cm E 结外扩展或单个孤立性结外病灶 A/B B症状：体重丢失10%，发热，夜间盗汗 RR非霍奇金淋巴瘤治疗进展RRHaioun C, et al. J Clin Oncol 2000; 18:30253030. MonthsDFSP = 0.02020406080100024487296120144% survival100Induction phase ACVBP: 4 cyclesCRSequential consolidationMTX / IFM- VP16 / L-Aspa / Ara-CMT

40、X / CBV + autoRANDOMIZATIONIPI 23: n = 236Benefit of high-dose therapy/auto in first CROSP = 0.04020406080024487296120144MonthsRRACVBP regimen vs CHOP in advanced aggressive lymphomaACVBPCHOPP = 0.030366039121315171819 21 23 25 2791521ACVBPCHOPMTX IFM - VP16 ARA-CWeekWeekACVBPCHOPP = 0.005OSDFS02040

41、608010002468Years% survival02040608010002468Years% survivaln = 635; 6169 yearsaa-IPI 1 = 35%aa-IPI 2 = 43%aa-IPI 3 = 23%Tilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289.RRn = 6896 cyclesaa-IPI 01:76%020406080100CHOEP-21CHOP-21CHOEP-14CHOP-14Relative risk CHOP-14 vs CHOP-21 = 0.58(P 0.001)10020304050MonthsOv

42、erall survivalCHOP-14 compared with CHOP-21 in elderly patientsPfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:634641. 60RR研究方案研究方案随访时间随访时间中位无病生存中位无病生存总生存总生存R-CVP vs CVP53月月34月月: 15月月(TTP)(p 0.0001)(4年年) 83% : 77%(p=0.029) R-CHOP vs CHOP48 月月60月月: 29月月(TTF)(p 0.0001)(4年年) 90% : 81%(p=0.016) R-MCP vs MCP48 月月

43、未达到未达到: 29月月(PFS)(p 0.0001)(4年年) 87% : 74%(p=0.0096) R-CHVP vs CHVP42个月个月67% : 46% p 0.000191% : 84%p=0.029免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存RR研究研究患者类型患者类型诱导治疗方案诱导治疗方案 维持治疗维持治疗 方案方案 / 疗程疗程 中位中位PFS (维持维持 : 观察观察)SAKK35/98初治初治/复发复发4 x R1xR/ 2月月x 4疗程疗程23.2月：月：11.8月月(EFS)ECOG1496初治初治8 x CVP4xR/ 6月月x 4疗程疗

44、程 61月：月：15月月EORTC20981复发复发 6 x CHOP / 6 x R - CHOP1xR/ 3月月x 8疗程疗程51.6月：月：14.5月月美罗华维持治疗初治美罗华维持治疗初治/ /复发复发滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤 Hochster HS, et al. al. Blood 2005;106:Abs.349 van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 4416 4423 .RRR-CHOP as First-line Treatment for DLBCL the GELA LNH

45、 98.5 study Experience from British Columbia Results of the US intergroup study (ECOG) Results of the MInT studyRR01234560.00.20.40.60.81.001234560.20.40.60.81.0GELA LNH 98.5 study at 5-year EFS according to aa-IPI scoreLow-risk patientsHigh-risk patientsR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPYearsYearsP = 0.0008P = 0

46、.004Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:41174126.0.0ProbabilityRR1.0P = 0.02012345Post-rituximabPre-rituximabOverall survivalYearsPost-rituximabPre-rituximabOverall survival 60 years (n = 170) 60 years (n = 122)British Columbia experienceSehn LH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:50275033. P = 0.000

47、3012345Years0.80.20.60.401.00.80.20.60.40RRMInT trial: Time to treatment failure50454035302520151050Time to treatment failure1.00.80.60.40.20.080% R-Chemo61% ChemoP 0.0001median follow-up: 22 months CR + CRu = 86%CR + CRu = 68%Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157. MonthsRRMInT trial:

48、Overall survivalPfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157. Lymphoma-associated deaths:Chemo: 42R-Chemo: 13R-ChemoChemo95%86%P 60 yRR6 CHOP-148 CHOP-146CHOP-14+8R8CHOP-14+8R3y-EFS476653633y-OS68786672RROverall survival according to treatment and bcl-2 protein expressionTime (years)0132P = 0

49、.05Survival (%)020406080100BCL2+BCL2Time (years)0132P = 0.70BCL2BCL2+Mounier N, et al. Blood 2003; 101:42794284.CHOPR-CHOPRRCLL/SLL 典型的免疫表型 CD5+ CD19+ CD20较模糊 CD23+ CD10-，周期素D1(-) 需与套细胞淋巴瘤鉴别，因都是CD5+B细胞 有白血病细胞负荷流式（包括/）明确 肿瘤克隆性 Ann Arbor分期作用有限常用改良Rai分期 低危患者中位存活期长 中危存活较短 目前的治疗不能治愈RRCLL/SLL分类（Rai系统）分期 特

50、征 预后 0 淋巴细胞增多，外周血L15000/l 好 BM：L 40% 0期伴淋巴结肿大 中危 0-期伴脾/肝或二者均肿大 中危 0-期伴Hb11.0g/d1或血压积33% 高危 0-期伴血小板100000/l 高危RR 诱导治疗、期 局部RT 进展(Ann Arbor) 或观察 SLL 否 观察 进展期 Rai分期 CLL（低危） 是否治疗 治疗指症(Ann Arbor) 取决治疗 CLL（中危） 指症 是 CLL（高危） 治疗RR治疗指症 愿意治疗 自身免疫性血细胞减少（AIHA、ITP、纯红AA） 反复发生感染 有症状 累及脏器功能受损 血细胞减少 巨块病变 持续进展 符合临床试验RR

51、治疗 有合并症，不能耐受嘌呤类似物治疗患者： 苯丁酸氮芥强的松 利妥昔单抗单药 皮质激素冲击疗法RR治疗一线治疗(70岁) 苯丁酸氮芥强的松 环磷酰胺+ VCR +强的松 阿伦单抗治疗 Bendamustine 利妥昔单抗 氟达拉滨利妥昔单抗RR 一线治疗(60 LDH1正常值 PS 24 或 结外累及1个部位年龄调整年龄调整IPI 患者患者60 或或 PS 2-4 LDH1正常值正常值RR弥漫大B细胞淋巴瘤治疗有不良预后因素无不良预后因素无不良预后因素、期期 非大包块（10cm）大包块大包块（10cm）R-CHOP 3疗程疗程+局部区域局部区域RT（30-36Gy）或或R-CHOP 6-8疗

52、程疗程受侵野受侵野RT （30-36Gy）R-CHOP 3疗程疗程局部局部RT（30-36Gy）或或R-CHOP 6-8疗程疗程受侵野受侵野RT （30-36Gy？）？）R-CHOP 6-8疗程疗程受侵野受侵野RT（30-36Gy）或临床实验或临床实验RR放疗前重复所有阳性检查，如果PET+，改变治疗前应活检CR者完成治疗疗程PR者完成治疗疗程加者完成治疗疗程加RT(40-45Gy)或或HDT加加ASCR或临床试验包括异体或临床试验包括异体SCT无效或进展者：见复发治疗或姑息无效或进展者：见复发治疗或姑息RT完成治疗后重复所有阳完成治疗后重复所有阳性检查，如果性检查，如果PET+，改，改变治疗

53、前应活检变治疗前应活检CR者随访者随访PR和无效者见复发治疗和无效者见复发治疗RRe：某些病例（睾丸、副鼻窦、硬膜外、BM）CNS预防h：目前临床研究CHOP最理想，但其他以蒽环类为基础 可接受i：可包括高剂量治疗弥漫大B细胞淋巴瘤治疗、期期+年龄调整年龄调整IPIR- CHOP6-8疗程疗程h或临床试验或临床试验iRR见复发治疗或姑息见复发治疗或姑息RT3-4疗程后重复所有阳性研究疗程后重复所有阳性研究 中期分期中期分期CRPR无反应或进展无反应或进展继续继续6-8周期周期R-CHOP继续继续6-8周期周期R-CHOP或临床实验或临床实验RR随访CR 每3个月随访2年 每6个月随访3年PR无

54、反应 复发治疗或进展 RR复发/抗拒性病变的治疗是是: 新的非交叉耐药方案新的非交叉耐药方案 否否: 临床试验或二线治疗临床试验或二线治疗CR或或PR适合适合HDCT+SCT不适合HDCT+SCTHDCT+自体自体SCT受侵野受侵野RT或临床试验包括异基因或临床试验包括异基因干细胞移植干细胞移植无反应 者临床试验或支持治疗 临床试验或个体化治疗临床试验临床试验大剂量治疗候选人大剂量治疗候选人RR弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案 一线方案R-CHOPR-CHOP双周方案 R-EPOCH(调整剂量) 二线方案（适用与高剂量化疗患者）DHAP: Dex+Cisplatin+Ara-CESHAPGDP(ge

55、mcitabine,dex,cisplatin)GemOx(gemcitabine,oxaliplatin)ICE : Ifos+Carbo+VP-16MiniBEAM: VP-16+Ara-C+马法兰+CarmustineMINE: Ifos+Mesna+Mit+VP-16以上方案均可以与R联合治疗.RR 一线巩固治疗 高危患者：HDT+ASCR 二线治疗（不适于HDT）临床试验利妥西单抗CEPP(CTX, vp16, PDN,PCB)RPEPC (vp16,PDN,PCB,CTX)-all POEPOCH (vp16,PDN,VCR,CTX,ADM) RR高度侵袭性淋巴瘤 Burkitt淋

56、巴瘤（WHO分类） 淋巴母细胞淋巴瘤 二者均为指数级生长速率，易于播散 骨髓和胸膜及与ALL重叠特征，典型累及结 外病变。T细胞淋巴母细胞淋巴瘤常发生于 青年男性，常表现为纵隔肿块。RR 免疫表型： Burkitt: SIg+ CD10+ CD20+ TdT- Ki67+ (90-100%) bcl-2- 淋巴母细胞(T): SIg- CD1a CD2+ CD3 CD4/8 CD7+ CD19/20- TdT+ CD10- 淋巴母细胞(B): SIg- CD10+ CD19+ CD20 TdT+（除非它们是BL或ALL-L3） 细胞遗传学: Burkitt淋巴瘤8号异常t(8;22) t(2;

57、8)，t(8;14) 淋巴母细胞淋巴瘤：各有变异RRBurkitt 淋巴瘤 注意预防肿瘤溶解综合症正常正常LDH 完全切除腹部病灶完全切除腹部病灶或单个腹部外病灶或单个腹部外病灶危险判断危险判断 低危低危 高危高危RR 诱导治疗c 随访 复发 临床试验或 CR每2个月1年 临床试验 联合化疗包括 每3个月1年 或支持治疗 强烈烷化因子 每6个月1年低危 蒽环类 LP CR 临床试验 （椎管内化疗） 或个体化治疗 HDMTXc：CHOP方案不是适宜方案RR 临床试验d或 观察：第一年每二个月 联合化疗包括 CR 第二年每三个月 强烈烷化剂 以后6个月一次f高危 蒽环类 或 HDMTX 临床试验中 临床试验 椎管内化疗 巩固治疗 支持治疗 CR 临床试验或 个体化治疗d：包括SCT(自身或异基因)f：二年后复发少见RRBurkitt