药物基因组学与个体化给药word版本

1、兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因组学与个体化给药兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因组学概述药物基因组学概述 药物疗效的个体差异性药物疗效的个体差异性：研究表明，以选择性：研究表明，以选择性环氧化酶环氧化酶-2-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为仅为80%80%，抗抑郁药的有效率为，抗抑郁药的有效率为62%62%，抗哮端药和抗，抗哮端药和抗心律失常药分别为心律失常药分别为60%60%，抗糖尿病药为，抗糖尿病药为57%57%，抗急性，抗急性偏头痛药为偏头痛药为52%52%，预防偏头痛药为，预防偏头

2、痛药为50%50%，抗丙型肝炎，抗丙型肝炎病毒（病毒（HCVHCV）药的有效率为）药的有效率为47%47%，抗尿失禁药为，抗尿失禁药为40%40%，抗阿尔茨海默病药仅为抗阿尔茨海默病药仅为30%30%，而抗肿瘤药更低，仅，而抗肿瘤药更低，仅为为25%25%。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因组学概述药物基因组学概述19901990年年1010月，美国正式启动当时世界最大规模的月，美国正式启动当时世界最大规模的“人类基因组计划人类基因组计划”。19941994年，中国先后启动了年，中国先后启动了“中华民族基因组中若干中华民族基因组中若干位点基因结构的研究位点基因结

3、构的研究”和和“重大基因相关基因的定重大基因相关基因的定位、克隆、结构与功能研究位、克隆、结构与功能研究”。人类基因的多态性人类基因的多态性兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因组学概述药物基因组学概述l药物基因组学的概念药物基因组学的概念 药物基因组学（药物基因组学（pharmacogenomicspharmacogenomics）是研究是研究DNADNA和和RNARNA特征的变异与药物反应相关性的科学，即研究特征的变异与药物反应相关性的科学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系。基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系。 它是一门研究影响药物吸收、转

4、运、代谢、清它是一门研究影响药物吸收、转运、代谢、清除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。主要阐明药物代谢、和敏感性的全部基因的新学科。主要阐明药物代谢、药物转运、和药物靶分子的基因多态性与药物效应药物转运、和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。物或新的用药方法。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因组学概述药物基因组学概述l国外药物基因组学的研究动态国外药物基因组学的研究动态 19971

5、997年年6 6月月2828日日, ,金赛特（巴黎）可伯特实验室金赛特（巴黎）可伯特实验室宣布成立世界上第一个独立的基因与制药公司研宣布成立世界上第一个独立的基因与制药公司研究药物基因组学，随后已有几十家公司已涉及此究药物基因组学，随后已有几十家公司已涉及此领域。目前，药物基因组学已涉及的研究领域包领域。目前，药物基因组学已涉及的研究领域包括：括： 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因组学概述药物基因组学概述兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法l药物基因组学的研究大致分为三个阶段药物基因组学的研究大致分

6、为三个阶段 第一、对一些相关基因进行研究以期发现它们是否第一、对一些相关基因进行研究以期发现它们是否存在一些有害的等位基因，并对其可能造成的结果存在一些有害的等位基因，并对其可能造成的结果进行预防。进行预防。 第二、应用各种现代技术对一些不是很清楚的相关第二、应用各种现代技术对一些不是很清楚的相关基因进行研究。基因进行研究。 第三、对整个基因组范围内相关基因的关系进行研第三、对整个基因组范围内相关基因的关系进行研究。究。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法l药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法 第一、构建全基因组基因多态

7、性图谱；第一、构建全基因组基因多态性图谱； 第二、发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与第二、发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与基因多态性的统计关联；基因多态性的统计关联； 第三、根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感第三、根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂盒；性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂盒； 第四、在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针第四、在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。对不同药物反应的患者进行个性化治疗。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因组学的研究方法药物基因组学

8、的研究方法l药物基因组学的研究手段药物基因组学的研究手段 药物基因组学通常采用两种研究手段。第一种药物基因组学通常采用两种研究手段。第一种即即“候选基因候选基因”策略，第二种是基因组范围内遗传策略，第二种是基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。标志物和药物反应表型之间的关联研究。兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法 “候选基因候选基因”策略，主要是在给定某一药物的策略，主要是在给定某一药物的条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态性出条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态性出现的频率。该方法的一个局限性是候选基因的

9、选择现的频率。该方法的一个局限性是候选基因的选择需以给定药物的假定作用机制和需以给定药物的假定作用机制和( (或或) )所治疗疾病的所治疗疾病的病理生理学为根据。因此，该方法的成功建立在上病理生理学为根据。因此，该方法的成功建立在上述假设的真实性上，且不能鉴定那些根据药物作用述假设的真实性上，且不能鉴定那些根据药物作用或疾病生物学难以预测的新基因。或疾病生物学难以预测的新基因。兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法 基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。单核苷酸多态性（的关联研究

10、。单核苷酸多态性（SNPSNP）是基因组关）是基因组关联研究最常用的标志之一。联研究最常用的标志之一。SNPSNP是指基因组是指基因组DNADNA双等双等位基因上单核苷酸的多态性，这些等位基因的丰度位基因上单核苷酸的多态性，这些等位基因的丰度(abundance(abundance）不小于）不小于1 1，有时丰度，有时丰度1% 潘托拉唑潘托拉唑 兰索兰索拉唑拉唑 雷贝拉唑。在低剂量给药时，慢代谢型患者雷贝拉唑。在低剂量给药时，慢代谢型患者质子泵抑制剂的效果要优于快代谢型。质子泵抑制剂的效果要优于快代谢型。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因多态性的分类药物基因多态

11、性的分类 抗凝药物大多由抗凝药物大多由CYP2C9CYP2C9催化代谢催化代谢, , 该酶的基因该酶的基因变异会导致患者发生出血的严重不良反应变异会导致患者发生出血的严重不良反应, , 甚至死甚至死亡。亡。如华法林，它的活性对映体如华法林，它的活性对映体S-S-华法林的消除几华法林的消除几乎只限于乎只限于CYP2C9CYP2C9介导的氧化作用。已经明确介导的氧化作用。已经明确CYP2C9CYP2C9的变异会削弱其催化能力，极少数变异体的纯合子的变异会削弱其催化能力，极少数变异体的纯合子个体表现为个体表现为S-S-华法林血浓度的明显升高，因此，在华法林血浓度的明显升高，因此，在标准剂量下标准剂量

12、下CYP2C9CYP2C9变异的个体，通常表现为华法林变异的个体，通常表现为华法林抗凝作用的显著增强，增加患者发生出血的风险。抗凝作用的显著增强，增加患者发生出血的风险。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类 对于治疗白血病药物巯嘌呤来说，多数人可对于治疗白血病药物巯嘌呤来说，多数人可以通过药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶（以通过药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶（TPMTTPMT）的作）的作用很快将其代谢，因此常需要使用较高剂量。某些用很快将其代谢，因此常需要使用较高剂量。某些病人对这种药物的代谢较慢，其用药量就要相对减病人对这种药物的代谢较慢，

13、其用药量就要相对减少，以降低其毒性作用。另一些病人对这种药物的少，以降低其毒性作用。另一些病人对这种药物的代谢率非常低，使用很小剂量治疗类风湿关节炎或代谢率非常低，使用很小剂量治疗类风湿关节炎或白血病也会引起致死性粒细胞缺乏。有研究表明，白血病也会引起致死性粒细胞缺乏。有研究表明，TPMTTPMT至少存在四种等位基因的变异，从而导致药物至少存在四种等位基因的变异，从而导致药物代谢的多态性。如果在治疗前进行药物代谢类型检代谢的多态性。如果在治疗前进行药物代谢类型检测，对确定用药剂量无疑有重要意义。测，对确定用药剂量无疑有重要意义。兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因多

14、态性的分类药物基因多态性的分类 N N- -乙酰基转移酶（乙酰基转移酶（NATNAT）有）有NAT1NAT1和和NAT2NAT2。NAT1NAT1的底物有的底物有对氨基苯甲酸和对氨基水杨酸等，其基因多态性至少有对氨基苯甲酸和对氨基水杨酸等，其基因多态性至少有1717种；种；NAT2 NAT2 的底物有异烟肼、普鲁卡因胺、肼屈嗪、磺胺类等，的底物有异烟肼、普鲁卡因胺、肼屈嗪、磺胺类等，其基因多态性可导致两种代谢方式，即快乙酰化型和慢乙酰其基因多态性可导致两种代谢方式，即快乙酰化型和慢乙酰化型，慢乙酰化型在高加索人种中发生的频率高达化型，慢乙酰化型在高加索人种中发生的频率高达50%50%， 而而在

15、日本人群中只占在日本人群中只占10%10%。在用氨萘非特治疗癌症时，发现快。在用氨萘非特治疗癌症时，发现快乙酰化型病人的骨髓毒性比慢乙酰化型者高得多。慢乙酰化乙酰化型病人的骨髓毒性比慢乙酰化型者高得多。慢乙酰化型患者在服用异烟肼治疗过程中易发生周围神经炎及中枢神型患者在服用异烟肼治疗过程中易发生周围神经炎及中枢神经系统毒性反应经系统毒性反应, , 原因是异烟肼代谢较慢竞争性引起的维生原因是异烟肼代谢较慢竞争性引起的维生素素B6B6缺乏。而快乙酰化型患者则由于体内有毒的乙酰化产物缺乏。而快乙酰化型患者则由于体内有毒的乙酰化产物增多常导致肝损害发生增多常导致肝损害发生, , 特别是当其与利福平等有

16、肝毒性的特别是当其与利福平等有肝毒性的抗结核药合用时应更警惕。抗结核药合用时应更警惕。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类l药物受体基因多态性药物受体基因多态性 大多数药物作用于药物靶蛋白，使其产生药理大多数药物作用于药物靶蛋白，使其产生药理学效应，如受体、酶或涉及信号转导、细胞周期调学效应，如受体、酶或涉及信号转导、细胞周期调控或其他细胞功能的蛋白质。许多编码药物靶蛋白控或其他细胞功能的蛋白质。许多编码药物靶蛋白的基因具有多态性。药物靶

17、蛋白的基因多态性对于的基因具有多态性。药物靶蛋白的基因多态性对于药物作用可有明显的影响。已发现药物作用可有明显的影响。已发现2525种以上药物靶种以上药物靶蛋白的遗传变异能影响药物效应。蛋白的遗传变异能影响药物效应。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类 关于阿片类药物的主要作用位点关于阿片类药物的主要作用位点阿片受体，阿片受体，已研究显示阿片受体基因的已研究显示阿片受体基因的118118位点具有多态性，位点具有多态性，其变异的发生率约为其变异的发生率约为1010，在不同的种族中这种多，在不同的种族中这种多态性有很大差别。突变后的阿片

18、受体蛋白对态性有很大差别。突变后的阿片受体蛋白对-内内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大3 3倍。不难倍。不难想象，除该受体基因本身突变外，受体基因调节部想象，除该受体基因本身突变外，受体基因调节部位的多态性对于应激、疼痛的耐受以及对药物的成位的多态性对于应激、疼痛的耐受以及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。瘾性等方面均具有重要作用。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类 血管紧张素转化酶抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIACEI）是常用的降药物。）是常用的降药物。如果病人如果病人ACEACE

19、基因的第基因的第1616位内含子出现一种删除突变后，位内含子出现一种删除突变后，其转化活性就比出现一种插入突变明显加强。另一研究其转化活性就比出现一种插入突变明显加强。另一研究表明，如果病人携带插入表明，如果病人携带插入ACEACE等位基因，对等位基因，对6 6个月疗程的个月疗程的依那普利治疗有较好疗效，而有杂合子删除突变的等位依那普利治疗有较好疗效，而有杂合子删除突变的等位基因，则对该药几乎不起反应。基因，则对该药几乎不起反应。 磺脲类药物通过与磺脲受体（磺脲类药物通过与磺脲受体（SUR1SUR1）结合）结合, , 使钾通使钾通道关闭道关闭, , 并触发一系列级联反应而刺激胰岛素分泌增加并触

20、发一系列级联反应而刺激胰岛素分泌增加, , 从而产生降血糖效果。研究表明从而产生降血糖效果。研究表明2 2型糖尿病磺脲类降糖药型糖尿病磺脲类降糖药的疗效与的疗效与SUR1SUR1基因多态性间存在连锁不平衡。从基因遗基因多态性间存在连锁不平衡。从基因遗传学上解释了部分传学上解释了部分2 2型糖尿病患者对磺脲类降糖药治疗中型糖尿病患者对磺脲类降糖药治疗中存在的疗效差异存在的疗效差异, , 发现发现SUR1SUR1基因外显子基因外显子1623c/t1623c/t多态性有多态性有助于磺脲类降糖药疗效的判定，失效组助于磺脲类降糖药疗效的判定，失效组t t等位基因频率明等位基因频率明显多于有效组。从而为临

21、床上正确选择降糖方案提供了显多于有效组。从而为临床上正确选择降糖方案提供了一定的理论依据。一定的理论依据。兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类l药物转运基因多态性药物转运基因多态性 药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。某些药物通过细胞动转运发挥着非常重要的作用。某些药物通过细胞必须经过膜载体的转运，这种作用在肠道吸收过程必须经过膜载体的转运，这种作用在肠道吸收过程中有着重要

22、的意义。药物的进一步转运，如重新分中有着重要的意义。药物的进一步转运，如重新分泌至肠道、胆汁或尿液，进入脑内和睾丸，分布到泌至肠道、胆汁或尿液，进入脑内和睾丸，分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤细胞及感染微生物靶组织如心血管系统组织、肿瘤细胞及感染微生物组织中也与主动转运有着密切的关系。组织中也与主动转运有着密切的关系。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类 P-P-糖蛋白糖蛋白( (重要的膜载体重要的膜载体) )是是MDR-1MDR-1基因基因( (也称也称ABCB1ABCB1基因基因) )编码的，编码的，ATPATP依赖跨膜外流泵

23、，可从细依赖跨膜外流泵，可从细胞内向外泵出某些药物或其代谢物，这些药物包胞内向外泵出某些药物或其代谢物，这些药物包括抗肿瘤药、地高辛、环孢素括抗肿瘤药、地高辛、环孢素A A等。等。P-P-糖蛋白首先糖蛋白首先在肿瘤细胞中发现，它是肿瘤细胞产生多药耐药在肿瘤细胞中发现，它是肿瘤细胞产生多药耐药性的主要原因。性的主要原因。 MDR-1 MDR-1基因的第基因的第2626个外显子的多态性个外显子的多态性(C3435T)(C3435T)与与MDR-1MDR-1的表达水平显著相关，的表达水平显著相关，MDR-1MDR-1纯合子的表纯合子的表达率最低，纯合子的病人在口服地高辛后，细胞达率最低，纯合子的病人

24、在口服地高辛后，细胞内的地高辛浓度上升内的地高辛浓度上升4 4倍或更高。倍或更高。兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因多态性的分类药物基因多态性的分类l疾病通路基因多态性疾病通路基因多态性 除药物代谢过程中出现的基因突变外，导致疾病的致除药物代谢过程中出现的基因突变外，导致疾病的致病基因本身发生突变，也同样可以导致机体对药物的反应病基因本身发生突变，也同样可以导致机体对药物的反应发生变化。例如发生变化。例如AlzheimerAlzheimers s病（病（ADAD），当病

25、人的基因表型），当病人的基因表型为为ApoE4ApoE4等位基因，出现这种基因通常预示着可能患等位基因，出现这种基因通常预示着可能患ADAD，且，且预后很差。美国进行的一项研究表明，预后很差。美国进行的一项研究表明，ApoE4ApoE4基因也与机体基因也与机体对他可林（对他可林（tacrinetacrine）的治疗反应相关，即如果病人携带）的治疗反应相关，即如果病人携带ApoE4ApoE4基因，则经过他可林治疗后基因，则经过他可林治疗后8080的病人的病情会得到的病人的病情会得到改善。反之，如果病人不携带该基因，经过他可林治疗后改善。反之，如果病人不携带该基因，经过他可林治疗后则有则有6060

26、的病人病情出现恶化，但是到目前为止其具体机的病人病情出现恶化，但是到目前为止其具体机制尚不清楚。制尚不清楚。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因学的应用药物基因学的应用l在新药开发中的应用在新药开发中的应用 药物基因组学根据不同的药物效应对基因分类，药物基因组学根据不同的药物效应对基因分类，有可能大大加速新药开发的进程。有可能大大加速新药开发的进程。 1. 1. 药物基因组学可以直接加速新药的发现。药物基因组学可以直接加速新药的发现。 2. 2. 增加新药的通过率。增加新药的通过率。 3. 3. 重新估价未通过药审的新药。重新估价未通过药审的新药。 4. 4. 影

27、响新化学实体的作用。影响新化学实体的作用。 5. 5. 减少参试人群数量减少参试人群数量 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因学的应用药物基因学的应用 1.1.由于基因组学规模大、手段新、系统性强，由于基因组学规模大、手段新、系统性强，药物基因组学可以直接加速新药的发现。另外，药物基因组学可以直接加速新药的发现。另外，由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及将其由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及将其迅速应用于群体以及流行病遗传学，可以大大推迅速应用于群体以及流行病遗传学，可以大大推进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）机进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）机

28、理的基础研究。其研究成果可以为制药工业提供理的基础研究。其研究成果可以为制药工业提供新的药物作用靶点。总而言之，在新药的设计、新的药物作用靶点。总而言之，在新药的设计、发现及成功应用中，充分认识到基因变异对药物发现及成功应用中，充分认识到基因变异对药物效应及生物效应的影响是非常重要的。用药物基效应及生物效应的影响是非常重要的。用药物基因组学原理开发新药，生产更有效的诊断和治疗因组学原理开发新药，生产更有效的诊断和治疗药品已经引起有关部门和企业的高度重视。药品已经引起有关部门和企业的高度重视。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因学的应用药物基因学的应用 2.2.对于

29、每一个药物来说，大约有对于每一个药物来说，大约有10%10%40%40%对对人无效，对百分之几或更多的人有副作用。如果人无效，对百分之几或更多的人有副作用。如果制药公司利用药物基因组学理论可以事先预见结制药公司利用药物基因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群的话，其成功率就会高得多。果或筛选试验人群的话，其成功率就会高得多。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因学的应用药物基因学的应用 3.3.试验中失败的药物都有可能试验中失败的药物都有可能“推倒重来推倒重来”。已被淘。已被淘汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些病人有很好疗汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些

30、病人有很好疗效的药物。如果对这类药物配上基因标签，表明对某类人效的药物。如果对这类药物配上基因标签，表明对某类人群有效，那么应用基因芯片技术对特定人群的前期基因诊群有效，那么应用基因芯片技术对特定人群的前期基因诊断，可能有助于新药的开发。如果历史上在临床试验中失断，可能有助于新药的开发。如果历史上在临床试验中失败的败的80%80%化合物中任何一小部分获得批准的话，即使仅适化合物中任何一小部分获得批准的话，即使仅适用于选择的人群，这也将对这种药品开发的全部费用的分用于选择的人群，这也将对这种药品开发的全部费用的分摊产生重大影响。通过基因检测鉴定一种特殊产品对某类摊产生重大影响。通过基因检测鉴定一

31、种特殊产品对某类病人将是安全而有效的，可能为该产品在市场上提供竞争病人将是安全而有效的，可能为该产品在市场上提供竞争优势。优势。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因学的应用药物基因学的应用 4.4.在新药临床前研究中，由于遗传的变异可在新药临床前研究中，由于遗传的变异可能影响新化学实体（能影响新化学实体（New Chemical ntities, NCENew Chemical ntities, NCE）的作用。美国的作用。美国FDAFDA已起草有关条款规定已起草有关条款规定NCENCE临床前临床前的研究应包括遗传效应对药物代谢的影响。的研究应包括遗传效应对药物代

32、谢的影响。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科药物基因学的应用药物基因学的应用 5.5.设计临床试验时可以筛选代表性人群，甚至改变现设计临床试验时可以筛选代表性人群，甚至改变现有的临床试验模式。有的临床试验模式。期临床试验是新药临床试验过程中期临床试验是新药临床试验过程中花销最大的阶段，上千人的临床试验，如果能事先知道他花销最大的阶段，上千人的临床试验，如果能事先知道他们可能对药物反应的话，如代谢酶的基因型，试验的时间们可能对药物反应的话，如代谢酶的基因型，试验的时间表就可以大大缩短。药物基因组学在新药临床试验中的应表就可以大大缩短。药物基因组学在新药临床试验中的应用同样

33、引人注目，即对药物有效或毒性变异的预测试验中，用同样引人注目，即对药物有效或毒性变异的预测试验中，用以筛选病人。经过药物效应基因突变筛选的受试者可以用以筛选病人。经过药物效应基因突变筛选的受试者可以加强临床试验的统计学意义，可以用更少的病例数达到所加强临床试验的统计学意义，可以用更少的病例数达到所需的统计学意义，这样可以大大节约时间和费用。需的统计学意义，这样可以大大节约时间和费用。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科个体化给药个体化给药 目前传统的药物是针对病人人群的平均反应，目前传统的药物是针对病人人群的平均反应，其模式是其模式是“one size fit allon

34、e size fit all”。而事实上个体对。而事实上个体对药物反应存在差异。对于个体的病人要确保药物的药物反应存在差异。对于个体的病人要确保药物的安全性、有效性和个体化的合适剂量，需要个体化安全性、有效性和个体化的合适剂量，需要个体化给药。药物基因组学可以针对不同的基因型给药。药物基因组学可以针对不同的基因型“量身量身定做定做”药物，从而将药物的药效充分发挥而不良反药物，从而将药物的药效充分发挥而不良反应减少到最小。应减少到最小。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科个体化给药个体化给药l肿瘤个体化给药肿瘤个体化给药 5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-Fu)(5-Fu)是临

35、床上最广泛使用的肿瘤化疗是临床上最广泛使用的肿瘤化疗药物之一。临床应用和多项研究结果表明，由于药物之一。临床应用和多项研究结果表明，由于5-Fu5-Fu药药物代谢基因多态性，以物代谢基因多态性，以5-Fu5-Fu为基础的化疗策略在不同个为基础的化疗策略在不同个体之间存在较大的个体差异。二氢嘧啶脱氢酶体之间存在较大的个体差异。二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)(DPYD)是是5-FU5-FU代谢的限速酶，在其分解代谢中起关键作用。代谢的限速酶，在其分解代谢中起关键作用。DPYDDPYD功能缺陷一方面可以提高活性功能缺陷一方面可以提高活性5-FU5-FU代谢产物的浓度，但代谢产物的浓度，但同时也会产生严重

36、的毒性不良反应。而胸苷酸合成酶同时也会产生严重的毒性不良反应。而胸苷酸合成酶(TS)(TS)表达水平影响表达水平影响5-FU5-FU的疗效，的疗效，TSTS高表达的结直肠癌患者比高表达的结直肠癌患者比低表达者生存期短，与低表达者生存期短，与TSTS转录调控和转录调控和mRNAmRNA稳定性相关的稳定性相关的多态位点影响了多态位点影响了5-FU5-FU的敏感性。的敏感性。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科个体化给药个体化给药 切除修复交叉互补基因切除修复交叉互补基因(ERCC1) (ERCC1) 表达水平是多表达水平是多种肿瘤基于铂类治疗的预后变量，表达水平高的患种肿瘤基

37、于铂类治疗的预后变量，表达水平高的患者治疗效果差。最近的研究显示者治疗效果差。最近的研究显示ERCC1ERCC1表达水平也表达水平也影响影响5-FU5-FU的药物效应。无的药物效应。无ERCC1ERCC1表达的进展期胃癌表达的进展期胃癌患者对患者对5-FU/5-FU/奥沙利铂较为敏感，并且奥沙利铂较为敏感，并且ERCC1ERCC1表达水表达水平显著影响患者的生存期。平显著影响患者的生存期。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科个体化给药个体化给药 紫杉醇和多西紫杉醇目前广泛用于治疗乳腺、紫杉醇和多西紫杉醇目前广泛用于治疗乳腺、肺及其他恶性肿瘤，它们主要通过与肺及其他恶性肿瘤

38、，它们主要通过与微管蛋白结微管蛋白结合稳定微管蛋白，抑制其解聚从而导致细胞死亡。合稳定微管蛋白，抑制其解聚从而导致细胞死亡。微管蛋白各亚型基因突变和基因表达水平的分析可微管蛋白各亚型基因突变和基因表达水平的分析可评估肿瘤细胞是否对紫杉类药物敏感。实验表明评估肿瘤细胞是否对紫杉类药物敏感。实验表明微管蛋白微管蛋白IVIV表达水平高，可导致转化细胞对紫杉类表达水平高，可导致转化细胞对紫杉类药物抵抗。核糖核苷酸还原酶药物抵抗。核糖核苷酸还原酶M1(RRM1)M1(RRM1)过渡表达患过渡表达患者对紫杉类药物化疗不敏感。者对紫杉类药物化疗不敏感。 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂

39、科个体化给药个体化给药 伊马替尼是特异性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(TKI)，可用于治疗胃肠道间质瘤可用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)(GIST)。GISTGIST的主要发的主要发病机制是病机制是c-kitc-kit基因突变导致基因突变导致c-kitc-kit活化，进而引活化，进而引发细胞增殖失控及凋亡抑制。目前研究显示，发细胞增殖失控及凋亡抑制。目前研究显示，c-c-kitkit基因的突变状态和类型不仅与基因的突变状态和类型不仅与GISTGIST的恶性程度的恶性程度及预后密切相关，而且是及预后密切相关，而且是GISTGIST对伊马替尼治疗的对伊马替尼治疗的预测

40、因子，在预测因子，在GISTGIST的临床诊治中具有重要意义。的临床诊治中具有重要意义。（检测病理组织中的（检测病理组织中的c-kitc-kit蛋白，判断是否是蛋白，判断是否是c-c-kitkit阳性）阳性）兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科个体化给药个体化给药 吉非替尼是选择性表皮生长因子受体酪氨酸吉非替尼是选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂激酶抑制剂(EGFR-TK)(EGFR-TK)，是目前非小细胞肺癌，是目前非小细胞肺癌(NSCLC)(NSCLC)靶向治疗的热点之一。靶向治疗的热点之一。NSCLCNSCLC常会产生过常会产生过量的表皮生长因子受体量的表皮生长因

41、子受体(EGFR)(EGFR)，导致肿瘤细胞快，导致肿瘤细胞快速生长、转移、耐药。吉非替尼对速生长、转移、耐药。吉非替尼对EGFREGFR的选择性的选择性抑制作用，使其失去刺激肿瘤细胞的促进作用，抑制作用，使其失去刺激肿瘤细胞的促进作用，而正常细胞由于不产生过量的而正常细胞由于不产生过量的EGFREGFR，几乎不会受，几乎不会受到攻击。到攻击。NSCLCNSCLC病人中约病人中约40%-80%40%-80%有有EGFREGFR过量。临过量。临床结果显示，患者对吉非替尼的疗效有明显的差床结果显示，患者对吉非替尼的疗效有明显的差异。异。兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科个体化

42、给药个体化给药 人类表皮生长因子受体人类表皮生长因子受体-2(HER-2)-2(HER-2)基因是与乳基因是与乳腺癌关系密切的人类癌基因。腺癌关系密切的人类癌基因。HER-2HER-2基因在乳腺癌基因在乳腺癌中的高度表达往往预示着雌激素受体阴性、易有中的高度表达往往预示着雌激素受体阴性、易有淋巴结转移和肿瘤分化差，预后不佳。曲妥珠单淋巴结转移和肿瘤分化差，预后不佳。曲妥珠单抗可以选择性地与抗可以选择性地与HER-2HER-2牢固结合，抑制癌细胞的牢固结合，抑制癌细胞的增生，适用于增生，适用于HER-2HER-2过度表达的乳腺癌患者。过度表达的乳腺癌患者。 HER-2HER-2阳性是曲妥珠单抗治

43、疗的绝对必要条件，因阳性是曲妥珠单抗治疗的绝对必要条件，因此。正确的评价此。正确的评价HER-2HER-2状态至关重要。状态至关重要。兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科个体化给药个体化给药l高血压药物个体化给药高血压药物个体化给药 受体阻滞剂是抗高血压的首选药物之一，但是不同受体阻滞剂是抗高血压的首选药物之一，但是不同的个体对的个体对受体阻滞剂的反应也存在很大的差异，目前研受体阻滞剂的反应也存在很大的差异，目前研究发现影响究发现影响受体阻滞剂疗效的候选基因主要有受体阻滞剂疗效的候选基因主要有1-1-肾上肾上腺素受体基因、腺素受体基因、AGTAGT基因及基因及ACEACE基

44、因等。对基因等。对11受体基因的研受体基因的研究都表明：突变型纯合子对究都表明：突变型纯合子对受体阻滞剂的反应都不及野受体阻滞剂的反应都不及野生型。进一步研究还发现生型。进一步研究还发现11受体受体389389位野生纯合子对美托位野生纯合子对美托洛尔的降压疗效比携带突变基因的杂合子降压效果大洛尔的降压疗效比携带突变基因的杂合子降压效果大3 3倍。倍。利尿剂个体化差异最受关注的基因是利尿剂个体化差异最受关注的基因是-内收蛋白基因内收蛋白基因(ADD1)(ADD1)，许多研究表明，含有至少，许多研究表明，含有至少1 1个个460T460T突变基因的患者突变基因的患者使用利尿剂的短期效应是血压使用利尿剂的短期效应是血压( (包括平均动脉压包括平均动脉压) )下降幅度下降幅度更大，而远期效应则表现为相对其他降压药物而言更明显更大，而远期效应则表现为相对其他降压药物而言更明显地降低心肌梗死和中风的发生率。地降低心肌梗死和中风的发生率。 兰州