统计分析相关问题

1、抗感染领域临床研究抗感染领域临床研究统计学相关问题统计学相关问题主要内容主要内容样本量样本量统计分析数据集统计分析数据集抗感染领域临床研究的特殊之处抗感染领域临床研究的特殊之处样本量样本量样本量意义样本量意义用合理的资源发现有意义的临床差别在希望的把握程度上获得有意义的结论样本量确定条件样本量确定条件 试验设计方法 主要指标 假设检验（单侧、双侧） 确定计算用参数（变异，临床有意义的参数） I类错误（）、II类错误（） 根据公式/采用软件计算（PASS、STATA等） 考虑脱落率等因素的影响样本量确定条件样本量确定条件 试验设计方法 主要指标 假设检验（单侧、双侧） 确定计算用参数（变异，临床

2、有意义的参数） I类错误（）、II类错误（） 根据公式/采用软件计算（PASS、STATA等） 考虑脱落率等因素的影响临床研究假设转换为统计学假设临床研究假设转换为统计学假设 临床研究问题临床研究问题 临床假设临床假设 统计学假设统计学假设 数据分析验证数据分析验证 例如： 抗感染领域有效药物的研发抗感染领域有效药物的研发 研发药物是否安全有效研发药物是否安全有效 试验药比对照药好 临床假设临床假设 试验药比对照药差，差，但在可允许可允许范围 试验药和对照药相当 统计学假设统计学假设 优效性(superiority)检验 非劣效性(non-inferiority)检验 等效性(equivale

3、nce)检验 I I类错误类错误 I I类错误（类错误（），假阳性错误），假阳性错误 注册试验：管理部门所能允许的批准该药上市后由该药无效所导致的该部门所承受的最大风险； 临床研究：有意义的阳性结论实际是假阳性的风险 常用标准，如SFDA 0.025；临床研究为0.05 多个指标检验、多个分组比较、多次分析（期中分析）等会带来的增加，需通过有效方法进行控制和校正，保证对总的风险的控制。 探索性研究，如II期临床试验，一般不考虑校正。IIII类错误类错误 II类错误（），假阴性错误 注册试验：实际有效的药物不能被证明和批准上市的风险，由研发者和申办方承担； 临床研究：有意义的临床结论不能被发现的

4、风险； 一般不超过20%（80%的把握度），探索性研究一般不做高标准要求。 优效性检验和非劣效性检验优效性检验和非劣效性检验 均为单侧检验，常取单侧0.025 把握度取80%，90%等 非劣效界值的确定非劣效界值的确定 由研究者和统计学家共同讨论，最终由研究者确定 两步法： 先确定根据阳性药和安慰剂的比较研究得出M1，再由M1得出M2第一步：第一步：M1M1的确定的确定 M1的确定采用综合分析法， 如采用Meta分析法计算得到主要疗效指标CP的95%双侧可信区间下限lCL（这个下限必须大于0，否则不能视其为阳性对照）。考虑到疗效一致性的问题或者历史数据的质量，一般取M1lCL。 一般取M2=f

5、M1。f一般取0.5。f值越接近0时，如果仍能得出非劣效的结论，说明试验药物的疗效与阳性对照越相近。如果f取的太小会使得试验所需样本量大到试验无法进行。如果没有历史资料可供借鉴，也可采用目标值法确定M2，此时M2一般取在阳性对照药疗效的10%15%倍之间。阳性对照药的疗效可根据文献报道或有目的医学调查所得。这种调查应委托独立调查机构执行。第二步：第二步：M2M2的确定的确定可信区间方法可信区间方法 优效/非劣效性/等效性的统计推断一般采用可信区间(confidence interval, CI )法。 该方法为ICH相关指导原则所推荐。 统计分析数据集统计分析数据集统计分析数据集统计分析数据集

6、 在盲态审核会确定，揭盲前完成在盲态审核会确定，揭盲前完成 ITT ITT原则（原则（Intention To Treat principleIntention To Treat principle） 是指基于有治疗意向的受试者（即计划好的治疗）而不是实际给予治疗的受试者进行评价的处理策略。是可以对结果做出评定的最好原则。 其统计分析结果是无偏的。 mITTmITT分析集：分析集： 抗菌药物临床试验中细菌培养阳性的受试者构成，是ITT集的子集。统计分析数据集统计分析数据集FASFAS分析集（分析集（Full analysis setFull analysis set） 尽可能接近符合意向性分析

7、（ITTITT）原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。 PPSPPS分析集（分析集（Per protocol Set) Per protocol Set) 有效病例、有效样本、可评价病例样本，是由充分依从于试验方案的病例子集所产生的数据集，是全分析集的一个子集。依从性包括以下一些考虑，如：所接受的治疗、主要指标测量的可行性以及未对试验方案有大的违反等。 SASSAS分析集（分析集（Safety Analysis SetSafety Analysis Set） 所有服过药，有安全性评估数据 基线分析基线分析- - FASFAS分析集分析集

8、 比较组间均衡性 有效性分析有效性分析- - FASFAS、PPSPPS分析集分析集 两个分析集结果互相验证，敏感性分析 当两个数据集结果不同时，优效性侧重于FAS分析集；非劣效性侧重于PPS分析集 安全性分析安全性分析-SAS-SAS分析集分析集 不良事件、实验室检查、生命体征等统计分析数据集统计分析数据集抗感染领域临床研究的特殊之处抗感染领域临床研究的特殊之处实例：从统计学看实例：从统计学看ZephyrZephyr研究研究 研究目的：比较利奈唑胺和优化剂量的万古霉素在治疗研究目的：比较利奈唑胺和优化剂量的万古霉素在治疗MRSAMRSA院内院内肺炎的疗效和安全性肺炎的疗效和安全性 研究方法：

9、前瞻性，对照，双盲，多中心临床研究研究方法：前瞻性，对照，双盲，多中心临床研究 入选人群：有相关症状体征，且影像学显示有入选人群：有相关症状体征，且影像学显示有HAPHAP或或HCAPHCAP的患者的患者 评价指标评价指标 ：主要评价指标：主要评价指标： EOSEOS时时PPPP人群的临床疗效人群的临床疗效 次要评价指标：次要评价指标： - - mITTmITT人群在人群在EOTEOT和和EOSEOS时的应答时的应答 - PP - PP和和mITTmITT人群在人群在EOTEOT和和EOSEOS时的微时的微 - - 生物应答存活率和安全性生物应答存活率和安全性简单回顾简单回顾利奈唑胺利奈唑胺

10、IV 600 mg q12h万古霉素万古霉素 IV 15 mg/kg q12h7-14 天天 EOT时时5 5天天EOT 随访随访EOS 随访随访EOT后后7-30天天1:1 随机分组随机分组 非盲药剂师根据患者肾功能及药物谷浓度调整万古霉素的剂量非盲药剂师根据患者肾功能及药物谷浓度调整万古霉素的剂量 所有患者使用一种抗所有患者使用一种抗G-菌药物菌药物(对对MRSA无活性无活性)，如，如G-未检出，则停用；如认为未检出，则停用；如认为G-为主要为主要病原菌，或者检出耐药病原菌，或者检出耐药G-菌则中止研究菌则中止研究22Zephyr研究流程图研究流程图非劣效性研究嵌套优效性检验非劣效性研究嵌

11、套优效性检验 如果非劣效性得到证实则可以进一步检验有效如果非劣效性得到证实则可以进一步检验有效性是否成立性是否成立, ,此时不会引起此时不会引起I I类错误膨胀类错误膨胀(mITT,PP(mITT,PP同同时）时）由独立数据监察委员会在研究期间中途进行了正式由独立数据监察委员会在研究期间中途进行了正式的中期分析，分析中用的中期分析，分析中用OBrien-FlemingOBrien-Fleming法来控制法来控制总体总体I I类错误类错误ZephyrZephyr研究的统计学设计要点研究的统计学设计要点Q:两组患者的基线分布不均衡，万古霉素组两组患者的基线分布不均衡，万古霉素组MRSA菌血症和接受

12、菌血症和接受机械通气治疗的患者比例较高机械通气治疗的患者比例较高A:重症感染领域研究不同于一般的随机对照临床试验，存在其自重症感染领域研究不同于一般的随机对照临床试验，存在其自身的研究设计及执行难度。由于重症感染早期需要经验性治疗，身的研究设计及执行难度。由于重症感染早期需要经验性治疗，按照传统按照传统“先确诊，再随机先确诊，再随机”的方式，将会错失最佳治疗时机从的方式，将会错失最佳治疗时机从而影响患者生存，故而影响患者生存，故ZEPHyR研究采用临床诊断而非微生物诊断研究采用临床诊断而非微生物诊断为入组条件，在此基础上随机分组，再行考察基线时患者的呼吸为入组条件，在此基础上随机分组，再行考察

13、基线时患者的呼吸道或痰标本培养需呈道或痰标本培养需呈MRSA 阳性（即符合微生物诊断），因而研阳性（即符合微生物诊断），因而研究者并不能控制两组患者的基线特征，如两组菌血症和接受机械究者并不能控制两组患者的基线特征，如两组菌血症和接受机械通气治疗的患者比例组间均衡性欠佳（尽管组间差异没有统计学通气治疗的患者比例组间均衡性欠佳（尽管组间差异没有统计学意义）。经基线校正后，统计学结论未发生改变，说明研究所的意义）。经基线校正后，统计学结论未发生改变，说明研究所的结论是可信的。结论是可信的。从统计学看从统计学看ZephyrZephyr研究的困惑研究的困惑Q: Zephyr研究存在数据缺失研究存在数据

14、缺失A: ZEPHyR 研究历时长达近研究历时长达近6年，涉及年，涉及156个中心致使得个中心致使得ZEPHyR研究存在数据缺失。数据缺失在在临床研究中难以避研究存在数据缺失。数据缺失在在临床研究中难以避免。针对缺失的数据，该研究中采用多重填补法对缺失数据进免。针对缺失的数据，该研究中采用多重填补法对缺失数据进行了填补，并进行了敏感性分析，一定程度上弥补了总体数据行了填补，并进行了敏感性分析，一定程度上弥补了总体数据的不足。的不足。从统计学看从统计学看ZephyrZephyr研究的困惑研究的困惑ZEPHyR 研究是首次在前瞻性研究中头对头比较了利奈唑胺和研究是首次在前瞻性研究中头对头比较了利奈唑胺和剂量优化的万古霉素治疗院内获得性剂量优化的万古霉素治疗院内获得性MRSA肺炎的临床疗效，弥肺炎的临床疗效，弥补了这方面的数据空白，其开创性的研究价值弥补了其在数据补了这方面的数据空白，其开创性的研究价值弥补了其在数据方面的不足。方面的不足。总体来说，总体来说，Zephyr研究的设计是严谨可信的。当然同时也存在研究的设计是严谨可信的。当然同时也存在缺陷。没有一个研究是完美无缺的。但是不能因为存在一定的缺陷。没有一个研究是完美无缺的。但是不能因为存在一定的局限性，就全盘否定研究的结果。局限性，就全盘否定研究的结果。循证医学和临床经验，需要有机结合起来。参考循证