第八章海洋生物制药

1、第八章第八章 海洋生物制药海洋生物制药 第一节第一节 海洋生物制药概述海洋生物制药概述 海洋生物制药的概念 海洋生物制药是指应用海洋生物具有明确药理作用的活性物质，按制药工程进行系统的研究，研制成为海洋药物的制药工程 海洋生物制药是当前正处于发展阶段的生物医药科学领域新兴的制药工业的分支学科海洋生物长期生活在高盐、高压、低温和少光照的封闭体系中第二节第二节 海洋生物活性物质海洋生物活性物质 一、海洋生物活性物质资源概况 自然界中的36个动物门中，海洋生物就有35个门，其中13个是海洋所特有腕足动物、毛颚动物、须腕动物、棘皮动物、半索动物 DHA二十二碳六烯酸 ，俗称脑黄金 增强记忆与思维、提高

2、智力等作用预防近视和改善视力的作用，妇女妊娠期膳食中缺乏DHA，可能会导致胎儿失明藻类是脂肪酸的主要生产者 橄榄油:含油酸, 9 系列植物油:含亚油酸, 6 鱼油:含EPA 、DHA ， 3 系列亚麻籽、胡桃仁： -亚麻酸（ALA）和-亚麻酸（GLA）二、海洋生物的有效化学成分 海洋生物有效化学成分，是指从海洋生物中分离纯化出具有生物活性的天然有机化合物研究最多的海洋生物是海藻、海绵，其次是珊瑚 1. 多糖类 琼脂、交叉角聚糖、海带多糖这三种多糖的硫酸酯具有抗凝血、降血脂和止血等作用2. 聚醚类 来自海洋的聚醚类化合物多数是毒素，并且有强烈的生物活性，最具代表的是沙群海葵毒素，这是非蛋白中最毒

3、的毒素，有显著的抗肿瘤作用，并促使血管强烈收缩和管状动脉痉挛 3. 大环内酯大环内酯具有特殊的结构和强烈的生理活性，从海鞘中分离出的一种含有噻唑环的大环内酯patellazole-B，对KB细胞有较强的抗肿瘤活性从苔藓虫分离出的苔藓虫素bryostalinx-1对白血病细胞株有较强的杀灭作用 4. 萜类 海藻和海绵中海洋萜类最为丰富倍半萜、二萜、二倍半萜居多从海绵中分离出来的倍半萜avarol，有抗HIV的活性，虽然有些细胞毒性，但是对正常的人外周淋巴细胞无抑制作用 5. 生物碱 生物碱是生物体内一类含氮有机化合物的总称，它们有类似碱的性质从海绵中分离出的mycalamide-A在体内对RNA

4、病毒有抑制作用，是一种有希望的抗病毒和抗肿瘤的有机化合物 6. 环肽 海洋生物中的环肽大多数有抗肿瘤的活性大都来自海鞘第一个发现的抗肿瘤环肽是ulithiacyamide海鞘中发现的didemnin-B对人的乳腺癌、卵巢癌、肾癌等癌细胞有明显的抑制作用7. 甾醇甾醇是生物膜的重要组成部分，也是某些激素的前体从海洋生物中分离出不同支链和多羟基甾醇，有些具有明显的抗肿瘤、降血脂、抗菌和抗病毒作用 8. 苷类 大多数苷类化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、强心和溶血的作用南海软珊瑚中分离的二萜化合物lemnabourside有一定的心血管活性 9. 不饱和脂肪酸廿碳四烯酸（AA）、廿碳五烯酸（EPA）、

5、廿二碳六烯酸（DHA）药用价值非常高，国外已大量用于防治心血管疾病EPA可以治疗动脉粥样硬化和脑血栓，并有增强免疫和抗癌作用 三、海洋毒素 海洋毒素是指从海洋生物中分离出的具有强烈生理活性，特别是致命的活性物质 1. 河豚毒素20世纪50年代初从红鳍东方豚的卵巢中分离得到结晶，1964年确定其结构，1971年完成全合成。河豚毒素是一种剧毒的弱碱性剧毒物质，半致死剂量是10g/kg，但具有抗癌作用，对肝癌的抑制率在37以上，还有局部的麻醉作用 2. 石房蛤毒素1957年从阿拉斯加白塔哈中分离出来的剧毒麻痹性甲壳类毒素半致死剂量为810g/kg，有局部麻醉的作用 3. 西家毒素 20世纪60年代首

6、次从中毒的鱼中分离出，是一种剧毒的聚醚类化合物致死剂量为0.45g/kg自然界中分布最广的一种毒素 4. 沙群海葵毒素 20世纪70年代从腔肠动物海葵中分离出来，1981年确定其化学结构半致死剂量0.15g/kg很强的心血管收缩剂强烈的抗肿瘤活性，能在110致死剂量的情况下，完全治愈小鼠的腹水癌 5. 赤潮毒素 涡鞭毛藻、硅藻和蓝藻等海洋生物季节性大量繁殖时，能使海水变红，称为赤潮 赤潮毒素，引起贝类大量死亡1981年从藻类中分离出brevetoxin-A ，至今已有7种类似化合物分离出来brevetoxin-A的全致死剂量是4ng/kg 四、已经开发的海洋药物 1.藻酸双酯钠 为酸性多糖类药

7、物以藻酸为基础原料，用化学方法引入有效基团合成而得 改善微循环，抑制动静脉内血栓的形成降血糖和降血压 2.甘糖酯 类肝素药 降血胆固醇、甘油三酯升高血高密度脂蛋白3.河豚毒素“新生油”是从河豚肝脏中提取的抗癌药物治疗鼻咽癌、食道癌、胃癌、结肠癌的治疗 河豚毒素结晶每克已经高达17万美元 4.角鲨烯 6个异戊二烯双键组成的碳氢化物，属于萜类化合物高胆固醇血症和放、化疗引志的白细胞减少症 5.多烯康鱼油制剂，内含二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯高脂血症的治疗冠心病、脑栓塞的防治第五节第五节 海洋生物制药的研发方向海洋生物制药的研发方向1. 抗肿瘤药物 抗肿瘤药是一类重要的医药大品种药，其销售份

8、额占世界医药市场的15海洋生物提取物中至少10具有抗肿瘤活性，海洋植物中提取的化合物3.5有抗癌活性或细胞毒活性 在鲨鱼软骨中发现了一种生长抑制抑制因子，能阻止肿瘤血管的生长，其抗肿瘤活性比小牛软骨提取物强10万倍，临床抑癌效率达到60 许多海洋生物毒素具有抗肿瘤活性2. 心脑血管药物 研究的主要活性物质是多糖及其衍生物，包括海藻多糖、甲壳多糖、硫酸软骨素、海参粘多糖、刺参粘多趟、羊栖菜多糖等 软体动物麝香鞘中发现的麝香鞘毒素，具有持续的降血压的作用，是迄今为止人们所知道的活性最强的降血压物质，其效应比硝酸甘油强几千倍海葵毒素具有强心作用，但是却不影响心律，有希望开发成替代洋地黄毒苷（心律不起

9、的副反应）的生物药物 3. 抗病毒活性物质 抗病毒海洋生物活性物质主要存在于海棉、珊瑚、海鞘、海藻等生物中活性成分主要有萜类、核苷类、生物碱和其他含氮多糖的杂环类化合物 在 深 水 海 绵 中 发 现 的 2 中 萜 类 化 合 物 ，reiswigns A和B，具有高度抗病毒活性，而且在细胞毒性比较小从贪婪屈海绵中分离得到的抗有丝分裂和抗突变活性的倍半萜，Avarol和Avarone在体外0.1l/ml就有可以抑制HIV病毒复制，是一种很有前途的抗艾滋病药物 4. 抗菌抗炎活性物质 从海洋生物中提取的抗菌、抗炎类化合物有脂肪酸类、糖脂类、丙烯酸类、苯酚类、溴苯酚类、吲哚类、酮类、多糖类、多肽类、