第四章 环境化学物对健康影响的危险性评价 1-6节

1、第四章 环境化学物对健康影响的危险性评价与管理第一节 概 述一、健康危险度评价和管理的目的及意义 人类在生活和职业环境中经常接触到无数的化学物质：人工台成的化学物质估计有200万种，每年增加1000种；常用的5万多种化学物品中有10为诱变剂。1、危险度评价（Risk assessment)的目的意义: 预计可能产生的健康效应类型及其特征； 估计这些健康效应发生的概率； 提出环境中有毒物的可接受浓度建议； 提出针对性预防保健重点。危害性鉴定剂量-反应关系的评定；暴露评定危险度特征分析二、危险度评价的基本步骤 1、流行病学资料特点：直接反映出人群暴露后所产生的有害影响特征；不需要进行种局的外推，不

2、确定因素较少；是危害性鉴定中员有说服力的依据。局限性：例如很难找到理想的反映不同污染水平的暴露现场；有些新化合物尚未投入市场，无流行病学资料；环境中往往有若干有害因素同时存在以致混杂因素较多等等。3、体外试验z包括微生物、植物、非哺乳类动物、哺乳类动物细胞和离体器官等各种层次的非整体的动物试验。z例如Ames试验(沙门菌株在缺乏组氨酸的培养基上培养）、大肠杆菌DNA聚合酶缺陷型修复试验、V79细胞转化试验、CHO细胞体外SCE试验、大鼠器官培养等，这些都是短期测试的过筛试验。z虽然不能全面反映哺乳动物整体状况下的生物学效应，但其异常反应也能反映出待评物对机体可能产生的有害影响，作为判断对机体有

3、致癌、致突变可能性的辅助资料。4、化学分子结构比较 将待评化合物与已知毒性物质进行分子结构比较，根据构效关系理论，初步判断其可能毒性。第二节 暴露评定的程序和内容一、概述一、概述 暴露评定要说明以下5个主要问题：来源；暴露途径； 测定相估计的浓度和持续时间； 暴露人群；综合的暴露分析。 暴露特征评价必需的内容包括：毒物的商品名、通用名、别名；化学名称和化学结构式；释放时或释放后产生的其它物质；在所有地点有无燃烧或爆炸的危害； 该物质在环境中残存期间内它在所有地点的各种介质(空气、水、食物等)内的浓度；在所有发生暴露的地点人口分布(包括每个人的社会安全编号、年龄、性别)；每个人暴露的浓度和持续时

4、间(通过各种介质)。 (3)环境化学特征： 在环境中的迁移转化特征、动物代谢；生物蓄积的潜力，植物从土壤中的吸收。4 来源： 应说明污染物进入环境的地点以及可以知道的排放速率。并应详细研究污染物的来源、产生、使用、消失处理和环境释放。 5暴露途径分析 说明污染物如何从污染源到暴露人群或对象的。污染物在环境中的去向，说明所有可能的暴露途径。 6暴露监测和污染物浓度的确定 监测： 污染源排放量的监测、生物监测、环境监测、数学模型分析。 监测数据必须准确、精确、并有代表性。 7暴露人群特征 暴露人群或称危险人群是由所有暴露于高于化学物本底值浓度的个体构成。 (1)人群 人群数量和特征(比如发展趋势、

5、性别年龄分布)； 人群地理位置；人群习俗：交通习惯、饮食习惯、文化娱乐习惯、工作场所习惯、使用物品习惯等；高敏感的亚组人群（孕妇、婴儿、慢性病患者）分析； (2) 生物群落 群体规模和特征(如种类、发展趋势)；群体地理位置； 群体习性。 8综合暴露分析 就是把环境浓度的评估(来源和转归的资料)和暴露人群的描述结合在一起，确定总的暴露情况。 参见p536，表23-2。 确定了每一地区饮用该水的人口数；并计算出各地的暴露浓度和持续时间。利用地面水污染物扩散数学模型估算沿河不同地点水中毒物浓度。 对一个毒物的暴露特征完全的描述应包括： 暴露人群数量；暴露浓度、频度、强度；持续时间以及暴露途径；暴露人

6、群的行为特征和生物学特征要描述；各种浓度下的人群暴露；并且要评估与其有关的不确定性。实例：实例： 一次铁路交通车故导致某化合物排放入附近的环境。该化合物无挥发性，它流入邻近的一条河中，该河水供沿河居民饮用。由于雨水地表径流和其它稀释水的排入，排放口下游50m处，毒物被稀释到未检出水平。大约在排入河中48h后，该毒物被水解为无毒形态。)(MFUFELNOEALorLOARfD(三)参考剂量的推导步骤 充分收集、审阅现有有关的毒理学实验动物研究，人群暴露流行病学研究，以及毒物代谢动力学和毒物反应(或毒效应)动力学研究资料的基础上，选用可以进行剂量反应关系评定的对人或动物的研究资料(关键性研究)；从

7、中确定关键效应及其对人或动物不产生关键效应的最高剂量或暴露负荷(即NOAEL或NOEL)，以及相加适当的总不确定性系数。 1毒性资料库的全面收集 收集在数量和质量上都是充分完整的毒性资料库。它应包括：人群流行病学定量研究、实验动物定量毒性研究、毒物代谢动力学和毒物效应动力学等多方面整体及体外定量研究资料。 2选择关键研究和关键效应 关键效应的NOAEL一直是有阈毒物危险性评价和管理的主要依据。此方法的假设前提是如果能够预防关键毒效应的发生，则所有其它毒效应均可预防。 (1)关键研究必需具备的条件 1)要有准确有效的定量化剂量反应资料量组间距不应过大。剂量谱带应在合理范围内尽可能宽广 2)实验研

8、究(动物和流行病学的)组应与危险人群组在化学物质种类、暴露途径、首次暴露年龄、剂量、剂量率、暴露时问占整个寿命的比重、性别、毒物代谢动力学、毒作用机理等方面尽可能相匹配。匹配度愈高，评价结果愈准确。(2)关键研究选择的优先顺序 1)流行病学研究资料应首选为关键研究资料。选用此类研究可不必作物种间的外推。 2)动物研究资料 这类资料通常是危险度评价的主要依据。利用此类资料时，需有物种间外推，高剂量向低剂量外推，个体不均匀性外推等问题。 (3)关键效应及其NOAEL的确定： 应注意以下问题： 1)在确定关键效应时必需判断所检出的效应是否是有害效应。 2)NOAEI(或NOEL、LOAEL)是多种参

9、数(如样本大小、暴露期限、首次暴露、检查方法灵敏度等)的函数。 3)确定多个候选“关键效应”及其关键数据，再通过比较由它们推导出的RfD值，最终选定关键效应及其NOAEL值。 (一一)目的目的 由于这类化学物质的关键效应(致突、致癌)的剂量反应关系已知或假设是无阈值的，即大于零的所有剂量在某种程度上都有可能导致该有害效应的发生。 而且在实际中这类化学物质对人类的危害，主要是长期低浓度暴露的结果。 关键目的：关键目的：确定低剂量范围内的剂量反应的定量关系，以作为预测危险人群在某特定暴露水平下的危险度的方法学依据。 核心内容核心内容：根据线性无阈数学模型确定致癌物的致癌强度系数(carcinoge

10、nic potency index)，即终身持续暴露于一个单位浓度的化学致癌物时，所导致的终身超额致癌危险度(lifetime excess risk)。 低剂量范围外推低剂量范围外推 必要性：必要性：用实验动物进行毒性研究时，通常都是采用大剂量染毒，而危险度评定则需要在产生 极低发生率(如10-5或10-6。)的剂量范围内估计效应发生率。 二、无阈化学物质的剂量反应关系的评定3数学外推模型法 一般认为，致癌物低剂量范围内的剂量反应关系的曲线待征可能有三种：即线性 (1inear)、超线性(supperlinear)和次线性(或称亚线性)(sublinear)。常用模型及其主要持征：p538表

11、233。 (1)耐受分布模型： 模型是纯统计学模型，模型假设： a、暴露 于有害物质的群体中的每个成员，对该毒物的毒作用均有一待定的耐受水平(或阈值) 低于此耐受剂量，机体不会发生效应，超过即有效应发生； b、人群中这种耐受水平的个体 差异很大，群体中个 体间水平的变异可以用概率分布宋描述，即耐受量的分布可以持定的函数式表达。对数正态模型 221 lg()lg(/2)211lg22D UDzZePedDedZPe:累积频率对数逻辑斯蒂模型 (l g)11abDP ee当b1时，在低剂量时，剂量反应曲线 特征为线性； b1时，为亚线性； b1时，为超线性。由于式中D等于0时，Pe并不等于o，因此

12、模型 在生物学上不是完全可信的。 3 威布尔模型 1baDPee a和b同上式，并均0，当b1时，低剂量下剂量反应曲线特征为线性； 1时为亚线性； 1时为超线性。 它在生物学上是可信的，因为当D0时，Pe亦为0。（2）机理性模型 见P540（3）模型的选择 上述模型大多对同一实验所得数据组的拟台度都很好，但外推到低剂量时，所得到的预测值间的差别却很大模型的保守程度的顺序为：多 次打击模型威布尔模型逻辑斯蒂模型多阶段模型对数正态模型二阶段线性 模型。而线性模型和一次打击模型通常是最保守的。 因此选择合适的外推模型时，应当依据有关毒作用(如致癌性)机理等生物学证据和统计学方面的证据，而不能根据模型

13、 对实验剂量反应数据的拟合程度：如有作用机理方面的生物学证据，则所选用的模型或 方法应与证据相一致；当致癌机理很不确切时，如与有限资料天矛盾，则可首选线性多 阶段模型；如条件合适，可用多种模型外推，并将结果与之比较，这样可减少外推的误 差；如有纵向研究肿瘤发生的资料，可选用时间肿瘤发生模型；目前尚无一个公认的最合适的外推模型，必须在对所获得的全部有关资料进 行认真评审的前题下，正确选用合适的外推模型。在评价结果报告中，应对所选用模型 的合理性加以说明。 第五节 危险度特征分析危险度特征分析是定量危险性评价的最后步骤。目的：在对前三个阶段评 定结果的综合、分析、判断的基础上，确定暴露人群(危险人

14、群)中，有害效应发生率 (即危险度)的估计值及其可倍程度或不确定性程度；详细说明有害化学物质可能引起 的(或真实的)公众健康问题；最终形成危险度管理人员可利用和易懂的文件，为管 理机构做决策提供科学依据。一、综合、分析、判断各阶段的结果 综合分析前三阶段的结果做出必要的判断 1、对各阶段的判断进行审查；2、总结和讨论每个阶段中的假设和不确定性；3、评价危险度评价总的质量和可信度 ；4、说明可用资料的局限性 二、危险度分析二、危险度分析 (一)有阈毒物的危险度分析 危险度的表示方法可以有多种： 1暴露量达某一重要水平的估计人数： 一般是以RfD值为衡量标准。 暴露水乎 RfD值或参考浓度(RfC

15、)者，为“不大可能有危险者”；RfD值者为“可能有危险 者”。2提出持定的暴露情况： 以“如果，会?的问话形式提出特定的暴露情况，这种方法有助于使危险度管理者从多方面考虑问题，尤其是在制定基准值、耐受限 量、或环境介质幼质量标准情况下。 例如“在此建议值时，如果超过RfD，所引起的毒性效应发生率为多少”。3将剂量反应关系评定结果(RfD值或NOAEL等)与危险人群总暴露量(来自所 有途径)估计值(EED)相结合的方法。 (1)将EED值与RfD值直接比较 以衡量发生危害的可能性的大小。如果EED RfD值，说明危险人群发生某种特定有害效应的可能性很小；反之，可能性增大。 (2)用“暴露界限值”

16、描述：暴露界限值(Margin of Exposure MOE)是NOAEL与 EED的比值。如MOE总不确定性系数，则 说明危险人群发生危害的可能性很小。4用真实的危险度估计值R表示: 根据RfD和EED值、计算出暴露人群的终身危险度： REED/RfD10-6 式中：R为发生某种特定有害健康效应而造成等效死亡的终生危险度； 10-6为与R仍对应的假设危险度水平.若考虑多种有阈化学物质：危害指数（Harzard Index, HI):610EEDHIRiRfD(二)无阈化学物质的危险度分析： 危险度分析包括计算超额危险度(excess risk)和预期超额病例数(number of exce

17、ss cases)，并讨论各种误差来源对结果的影响。 超额危险度(Pe)：Pt：暴露组的效应发生率， Pt=Xt/NtPc：对照组的效应发生率，Pc=Xc/Nc1tCcPPPeP1、根据毒理学试验合流行病学调查资料计算。2、根据外推数学模型计算： 计算终身暴露量： D=CIT C：暴露介质浓度，T：终身暴露时间，I：日摄入量。例：计算暴露于以下条件工人的超额危险度：0.2 mgm3，8hd，5d周，50周年，持续 45年，采用与动物实验中的剂量反应数据有很高拟合度的方程： Pe0.002十0.02 InD。 暴露时间T=5d /周50周/年45年=11250d; 日摄入量I=29L/min T

18、=13.9 m3/d; 终身暴露量D=CIT=31275mg Pe=0.002+0.02 ln 31275=0.21三、环境毒理学在制定环境标准中的应用 通过毒理学研究所获得的剂量效应关系和污染物的环境风险评价，以最大无作用剂量作为制定污染物最高容许量的依据。 根据污染物可能引起的健康效应，计算环境介质污染物可接受浓度的方法：1、有阈化学物安全系数法： C=Dj/(IT)C：可接受浓度 Dj：NOAEL (mg) I：摄入量（mg/人日）T：暴露时间（日）对于空气中污染物的可接受浓度，代入有关参数后可得：居民个体终身暴露有毒物的可接受浓度： C(mg/m3)=1.910-6Dj居民个体终身每日暴露于水中有毒物的可接受浓度： C(