衰老与死亡学习教案

1、会计学1衰老衰老(shuilo)与死亡与死亡第一页，共43页。细胞衰老细胞衰老(shuilo)（cellsenescence/aging）:指细胞在正常环境条件下发生的生理功能指细胞在正常环境条件下发生的生理功能和增殖能力减弱和增殖能力减弱,趋向死亡的不可逆现象。趋向死亡的不可逆现象。11.1细细胞胞的的衰衰老老第2页/共43页第二页，共43页。uHayflickLimitationu培养细胞增殖能力与细胞年龄有关培养细胞增殖能力与细胞年龄有关u(生命极限的细胞水平生命极限的细胞水平(shupng)表现表现)u老年学老年学（gerontology)：细胞：细胞(xbo)生物学、分子遗传生物学、

2、分子遗传学、免疫学等学科交叉的独立学科。学、免疫学等学科交叉的独立学科。11.1.1 离体培养细胞离体培养细胞(xbo)的衰的衰老现象老现象第3页/共43页第三页，共43页。CellmembraneMitochondrionEndoplasmicReticulumNucleusPigmentMetabolism11.1.2衰老衰老(shuilo)细胞的变化细胞的变化正常细胞正常细胞(xbo) 生殖细胞生殖细胞(xbo) 转化细胞转化细胞(xbo) 肿瘤细胞肿瘤细胞(xbo)第4页/共43页第四页，共43页。11.1.3细胞衰老细胞衰老(shuilo)的理论的理论染色体端粒复制染色体端粒复制(f

3、zh)假说假说线粒体自由基假说线粒体自由基假说(jishu)第5页/共43页第五页，共43页。端粒（端粒（telomere)是染色体末端特殊结构是染色体末端特殊结构(jigu)。人类端粒（人类端粒（TTAGGG)nn=250-1500/上千上千?染色体端粒复制染色体端粒复制(fzh)假假说说第6页/共43页第六页，共43页。第7页/共43页第七页，共43页。 stop端端 粒粒 长长 度度第8页/共43页第八页，共43页。第9页/共43页第九页，共43页。格雷德格雷德伊丽莎白伊丽莎白杰克杰克-绍斯塔克绍斯塔克 三位科学家解决了生物学中的一个重大问题三位科学家解决了生物学中的一个重大问题细胞分裂

4、期间染色体如何被完整复制，以及染色体如何得到保护不至退化。三位科学家的研究显示，解决方案应该存在于染色体的末端细胞分裂期间染色体如何被完整复制，以及染色体如何得到保护不至退化。三位科学家的研究显示，解决方案应该存在于染色体的末端端粒，以及形成端粒的端粒酶中。端粒，以及形成端粒的端粒酶中。 端粒酶，在一些失控的恶性细胞的生长中扮演重要角色端粒酶，在一些失控的恶性细胞的生长中扮演重要角色(ju s)。大约。大约90%的癌细胞都有着不断增长的端粒及相对来说数量较多的端粒酶。的癌细胞都有着不断增长的端粒及相对来说数量较多的端粒酶。 第10页/共43页第十页，共43页。正常体细胞正常体细胞(xbo)(x

5、bo)不具有端粒酶活性不具有端粒酶活性具有端粒酶活性的细胞具有端粒酶活性的细胞(xbo)(xbo) 胚胎细胞胚胎细胞(xbo) (xbo) 生殖细胞生殖细胞(xbo) (xbo) 干干细胞细胞(xbo) (xbo) 肿瘤细胞肿瘤细胞(xbo)(xbo)早衰早衰 基因？基因？ 第11页/共43页第十一页，共43页。（氧化损伤学说）（氧化损伤学说）自自由基自自由基(freeradical):外围不配对电子或原子基团外围不配对电子或原子基团(jtun)构成的高活性分子。构成的高活性分子。O2-超氧自由基；超氧自由基；OH-羟自由基羟自由基线粒体自由基假说线粒体自由基假说(jishu)第12页/共43

6、页第十二页，共43页。自由基自由基第13页/共43页第十三页，共43页。 Free radical Free radical导致细胞损伤导致细胞损伤导致脂质、蛋白质和核酸分子的氧化导致脂质、蛋白质和核酸分子的氧化(ynghu)(ynghu)性损伤性损伤细胞膜、染色体、细胞器结构损伤破坏细胞膜、染色体、细胞器结构损伤破坏 生物分子、细胞活力、功能下降生物分子、细胞活力、功能下降* * 清除自由基的防御清除自由基的防御(fngy)(fngy)系统和物质系统和物质 酶系统：酶系统：SODSOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶化酶 抗氧化剂：维抗氧化剂：维E E、维、维C C、

7、维、维A A、硒、半胱氨酸、硒、半胱氨酸。第14页/共43页第十四页，共43页。*衰老衰老(shuilo)基因与抗衰老基因与抗衰老(shuilo)基因基因衰老衰老(shuilo)基因基因人类：载脂蛋白人类：载脂蛋白E4基因、基因、淀粉样蛋白基因淀粉样蛋白基因p16,p53p21RB基因基因2.抗衰老抗衰老(shuilo)基因基因WRNbcl-2第15页/共43页第十五页，共43页。Wernerssyndrome抗衰老基因抗衰老基因(jyn)第16页/共43页第十六页，共43页。第17页/共43页第十七页，共43页。* * 细胞衰老引起老年性疾病细胞衰老引起老年性疾病 器官老化器官老化 胸腺萎缩

8、，胸腺萎缩， T T细胞减少，细胞减少， 免疫功能免疫功能 促激素、激素分泌促激素、激素分泌(fnm)(fnm)减少减少加速老化加速老化老年性疾病老年性疾病 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 高血压病高血压病 糖尿病糖尿病 老年性痴呆老年性痴呆 帕金森症帕金森症 老年性白内障老年性白内障 骨质疏松骨质疏松 * * 预防老年性疾病、老年人保健预防老年性疾病、老年人保健第18页/共43页第十八页，共43页。细胞细胞(xbo)死亡（死亡（cell death): 细胞细胞(xbo)生命活生命活动的结束。动的结束。细胞细胞(xbo)坏死（坏死（necrosis ) 被动被动 细胞细胞(xbo)破破裂裂 炎症炎

9、症 细胞细胞(xbo)程序性死亡（程序性死亡（Programmed Cell Death, PCD） 由基因控制的自杀程序引起的主动性死亡。由基因控制的自杀程序引起的主动性死亡。 细胞细胞(xbo)凋亡（凋亡（apoptosis) 显现显现PCD的形态和的形态和生化特征生化特征 *两者等同两者等同11.2细细胞胞的的死死亡亡11.2.1细胞坏死细胞坏死(huis)与细胞凋亡比较与细胞凋亡比较第19页/共43页第十九页，共43页。 2002年年10月月7日英国人悉尼日英国人悉尼(x n)布雷诺尔、美国人罗伯特布雷诺尔、美国人罗伯特霍维茨和英国人约翰霍维茨和英国人约翰苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方

10、面的苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔生理与医学奖。研究获诺贝尔生理与医学奖。Sydney BrennerH.RobertHorvitzJohnE.Sulston 第20页/共43页第二十页，共43页。1.1.细胞核细胞核 染色质凝集染色质凝集, ,边集边集, ,核碎片核碎片2.2.细胞膜完整细胞膜完整, ,细胞器维持细胞器维持3.3.出泡出泡-凋亡小体（凋亡小体（apoptotic bodies) apoptotic bodies) Mt Mt变化，变化，ERER膨大膨大,Ly+ ,Ly+ 细胞骨架紊乱细胞骨架紊乱(wnlun)(wnlun)4 4、细胞质浓缩，细胞器改变、细胞质

11、浓缩，细胞器改变, ,形态结构形态结构(jigu)改变改变第21页/共43页第二十一页，共43页。胸腺细胞胸腺细胞(xbo)凋亡(dio wn)NormalApoptosis第22页/共43页第二十二页，共43页。NormalApoptosis第23页/共43页第二十三页，共43页。细胞凋亡的生化变化细胞凋亡的生化变化1.DNA1.DNA片段化形成梯状条带（片段化形成梯状条带（DNA ladder)DNA ladder)2.2.多种蛋白酶参与多种蛋白酶参与 caspase caspase家族家族 3.3.线粒体通透性改变，线粒体通透性改变， 细胞色素细胞色素(s s)C(s s)C释放释放第2

12、4页/共43页第二十四页，共43页。DNase IDNA ladder第25页/共43页第二十五页，共43页。1.1.个体个体(gt)(gt)发育发育, ,器官形成器官形成2.2.新陈代谢新陈代谢, ,清除多余和异常细胞清除多余和异常细胞* * 细胞凋亡异常细胞凋亡异常与个体与个体(gt)(gt)生长发育、畸形、衰老、肿瘤和退行性疾病生长发育、畸形、衰老、肿瘤和退行性疾病相关相关11.2.2细胞凋亡细胞凋亡(diown)的生物学意义的生物学意义第26页/共43页第二十六页，共43页。程序性细胞程序性细胞(xbo)(xbo)死亡与细胞死亡与细胞(xbo)(xbo)坏死比较坏死比较第27页/共43

13、页第二十七页，共43页。 1. 1.线虫线虫(xin chn)(xin chn)的细胞凋亡相关基因的细胞凋亡相关基因 C.elegans C.elegans 秀丽线虫秀丽线虫(xin chn)(xin chn) 线虫线虫(xin chn) ced -3 ced -4 ced-9 (xin chn) ced -3 ced -4 ced-9 (cell death) (cell death) 哺乳动物哺乳动物 caspase AP-1 bcl-2 caspase AP-1 bcl-211.2.3细胞凋亡的分子细胞凋亡的分子(fnz)机制机制第28页/共43页第二十八页，共43页。2.胱天蛋白酶胱天

14、蛋白酶Caspase上游上游(shngyu)启始启始()Caspase-2,8,9,10下游效应下游效应()Caspase-3,6,7,14第29页/共43页第二十九页，共43页。3.bcl-2与细胞凋亡与细胞凋亡(ced-9)bcl-2（B-celllymphoma/leukemia-2)bcl-2抵抗抵抗(dkng)细胞死亡细胞死亡家族成员抗凋亡家族成员抗凋亡/促进凋亡促进凋亡bcl-2bcl-xl/baxbidBHbcl-2同源结构域同源结构域C-端有疏水跨膜结构域端有疏水跨膜结构域-Mt第30页/共43页第三十页，共43页。4.p53基因与细胞凋亡基因与细胞凋亡肿瘤抑制肿瘤抑制(yzh

15、)基因基因细胞生长细胞生长(-)调控作用调控作用促进细胞凋亡促进细胞凋亡5.c-myc基因与细胞凋亡基因与细胞凋亡多重功能的癌基因多重功能的癌基因转录因子转录因子第31页/共43页第三十一页，共43页。11.2.3.6哺乳动物细胞中主要哺乳动物细胞中主要(zhyo)凋亡凋亡通路通路The extrinsic pathway of apoptosis, is induced by ligand-mediated activation of TNF family of cell surface receptors.The intrinsic pathway of apoptosis, damage

16、 to mitochondria and subsequent apoptosome-mediated caspase-9 activation Mitochondria-mediated apoptosis pathway 第32页/共43页第三十二页，共43页。apoptosis第33页/共43页第三十三页，共43页。第34页/共43页第三十四页，共43页。死亡死亡(swng)(swng)受体受体 跨膜蛋白跨膜蛋白 胞外有半胱氨酸富集区胞外有半胱氨酸富集区 TNF/NGF TNF/NGF受体超家族受体超家族 TNFR-1, TNFR-1, CD95/Fas/Apo-1, CD95/Fas/

17、Apo-1, DR-4, DR-3, DR-5 DR-4, DR-3, DR-5 TNFR-1 TNFR-1 和和FasFas的胞质部分有死的胞质部分有死亡亡(swng)(swng)区域区域 (death (death domain,DD)domain,DD)第35页/共43页第三十五页，共43页。n死亡受体的配体死亡受体的配体(ligand)nTNF配体配体-TNFR-1nCD95/Fas配体配体-FasnAPO-3配体配体-DR-3nAPO-2配体配体-DR-4nDR-5n受体三聚体受体三聚体n受体结合受体结合(jih)蛋白蛋白(有死亡区域有死亡区域)nFADD(Fasassociated

18、proteinwithdeathdomain)nCARDD(caspaserecruimentdomain)Fas第36页/共43页第三十六页，共43页。第37页/共43页第三十七页，共43页。第38页/共43页第三十八页，共43页。第39页/共43页第三十九页，共43页。第40页/共43页第四十页，共43页。 凋亡相关凋亡相关(xinggun)(xinggun)分子分子 死亡受体死亡受体 死亡配体死亡配体 Caspase(I), Caspase(I), bcl-2 bcl-2家族家族 c-myc c-myc P53 P53 Apaf-1 Cyt C Apaf-1 Cyt C IAP(Livin Survivin cIAP-1 cIAP-2 IAP(Livin Surviv