《抗菌药物合理应用规范及进展》

1、12In 1929 Fleming said:The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man may easily under-dose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of the drug make them resistant. 3抗菌药物过度使用导致抗菌药物过度使用导致 卫生资源浪费卫生资源浪费 细菌耐药性增

2、加细菌耐药性增加 医院感染问题严重医院感染问题严重4 ICU Patients Non-ICU PatientsSource: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌5 ICU Patients Non-ICU Patients医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.6抗微生物药物耐药抗微生物药物耐药在全球的影响在全球的影响 耐药的影响住院时间延长住院时间延长死亡率增加死亡率增加经济负担

3、增加经济负担增加 经验治疗的选择7（一）抗生素的使用与细菌耐药（一）抗生素的使用与细菌耐药8MRSAMRSA的发生率的发生率与第三代头孢菌素使用量的关系与第三代头孢菌素使用量的关系9YearsNeuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-88810耐药菌增加的原因耐药菌增加的原因 耐药菌产生增加（抗生素选择性压力）：由于医生过多地使用抗生素，造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了筛选 耐药菌传播增加：通过医护人员尤其手的接触，细菌在病人间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播，以及随后通过宿主病人的转移，耐药菌在医院间甚至社区进行传播11（二）细菌获得耐药性的条件

4、（二）细菌获得耐药性的条件 存在耐药机制（天然、突变、获得）存在耐药机制（天然、突变、获得） 药物的诱导和选择作用药物的诱导和选择作用 耐药突变株的播散耐药突变株的播散12耐药是选择出来的耐药是选择出来的敏感菌落中存敏感菌落中存在着自发的突在着自发的突变菌株变菌株药物治疗药物治疗Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800给予抗菌治疗后给予抗菌治疗后，因为敏感菌株，因为敏感菌株的相继死亡，突的相继死亡，突变菌株被选择出变菌株被选择出来来在治疗过程中在治疗过程中耐药成为临床耐药成为临床表现表现耐药的克隆耐药的克隆在过去曾是在过去曾是敏

5、感的菌落敏感的菌落中生长中生长13抗菌药物对耐药菌的选择作用抗菌药物对耐药菌的选择作用药物种类和选择的病原体药物种类和选择的病原体第三代头孢菌素第三代头孢菌素耐万古霉素的肠球菌耐万古霉素的肠球菌(VRE)(VRE)产超广谱产超广谱- -内酰胺酶的克雷白菌内酰胺酶的克雷白菌耐耐- -内酰胺类的不动杆菌内酰胺类的不动杆菌艰难梭状芽孢杆菌艰难梭状芽孢杆菌喹诺酮类喹诺酮类耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，包括铜绿假单孢菌耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，包括铜绿假单孢菌引自 Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(S

6、uppl 4):S341S345. 14Selection of resistant mutants by antibiotic exposureClonal spread of resistant strains among hospitalized patients within and between institutionsTransfer of genetic determinants of resistance between bacterial strainsSelection of mutants with cross-resistance to other antibioti

7、c classes耐药产生和播散的重要因素 15共选择机制共选择机制对对X敏感敏感 (MIC MIC克林霉素克林霉素时间依赖型时间依赖型轻度中度轻度中度TMIC红霉素红霉素时间依赖型时间依赖型轻度中度轻度中度TMICTMP-SMZTMP-SMZ时间依赖型时间依赖型轻度中度轻度中度TMIC噁唑烷酮类噁唑烷酮类时间依赖型时间依赖型轻度中度轻度中度TMIC氟喹诺酮类氟喹诺酮类浓度依赖型浓度依赖型长效长效AUC24/MIC，Cmax/MIC氨基糖苷类氨基糖苷类浓度依赖型浓度依赖型长效长效AUC24/MIC，Cmax/MIC甲硝唑甲硝唑浓度依赖型浓度依赖型长效长效AUC24/MIC，Cmax/MIC阿奇

8、霉素阿奇霉素时间依赖型时间依赖型长效长效AUC24/MIC链阳性菌素链阳性菌素时间依赖型时间依赖型长效长效AUC24/MIC四环素类四环素类时间依赖型时间依赖型长效长效AUC24/MIC万古霉素万古霉素时间依赖型时间依赖型长效长效AUC24/MIC酮内酯类酮内酯类时间依赖型时间依赖型长效长效AUC24/MICPK/PDPK/PD原则原则一些抗菌药物的药效学特点一些抗菌药物的药效学特点27TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即TMIC给药间隔给药间隔TMIC给药间隔给药间隔MIC90时间时间浓度浓度PK/PDPK/PD原则原则时间依

9、赖型的抗生素时间依赖型的抗生素PK/PDPK/PD重要参数重要参数28根据根据PK/PDPK/PD原则制定给药方案原则制定给药方案已知药物的已知药物的PDPD参数和药物对细菌的参数和药物对细菌的MICMIC值值药物参数给药次数内酰胺类血药浓度超过MIC的时间至少为2次给药间期的50%，以使TMIC的时间尽可能的长1日多次给药大环内酯类（不包括阿奇霉素）治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓度持续高于MIC，多次给药阿奇霉素、四环素类及糖肽类应使AUC24/MIC75。由于本类药物有较长的抗生素后效应（PAE）每日给药1-2次。无需持续静脉滴注氨基苷类应使Cmax/MIC81日1次给药氟喹诺酮类治

10、疗严重感染时应AUC24/MIC125，Cmax/MIC8；治疗肺炎链球菌肺炎时AUC24/MIC应为25-63每日给药次数不宜多29（2 2）蒙特卡洛分析法）蒙特卡洛分析法30头孢类：B/A（%）=5060%31Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995抗菌药物发挥作用所必需的 TimeTime above MIC above MIC抗生素BA（%）给药间隔的多少给药间隔的多少%合适？合适？ BA （ （%） B : Time above MIC 時間時間A: 给药给药間隔間隔 時間時間320.010.1110100012345678910111213141

11、5161718192021222324美罗培南 1.0g q8hTime above MICTime above MIC中島光好等；Chemotherapy, 40(S-1) :258-275, 1992血中浓度時间（ （g/mL） ）33（3 3）给药持续时间）给药持续时间34 为了保持重症且高危病人在治疗感染的全为了保持重症且高危病人在治疗感染的全过程血药浓度过程血药浓度80%-100% 80%-100% TMICTMIC，还可以在还可以在给药方法上想办法，如将点滴时间由通常给药方法上想办法，如将点滴时间由通常的的3030分延长到分延长到1 1小时小时, 2, 2小时或小时或3 3小时。在

12、特小时。在特别严重情况下别严重情况下, , 甚至可以甚至可以2424小时持续点滴。小时持续点滴。350 0. . 0 00 01 10 0. . 0 01 10 0. . 1 11 11 10 01 10 00 00 04 48 81 12 21 16 62 20 02 24 4( (時時 間間 ) )( ( / /m m l l ) )1 1g gx x2 2, , t ti i = =0 0. . 5 51 1g gx x2 2, , t ti i = =1 11 1g gx x2 2, , t ti i = =2 21 1g gx x2 2, , t ti i = =3 31 1g gx

13、 x2 2, , t ti i = =4 4点滴点滴hourhour0.50.51 1hrhr2.92.93.23.23.73.74.34.35.05.0% %24.224.226.726.730.830.835.835.841.741.7美平美平 美平 1.0g2 日Time above MIC (点滴時間 从 hr逐渐延长)36（四）如何控制细菌耐药（四）如何控制细菌耐药 存在耐药机制：耐药监测，合理使用抗生耐药监测，合理使用抗生素，避开耐药机制。素，避开耐药机制。 药物的诱导和选择作用：抗生素限制、控抗生素限制、控制和交替使用，降低选择性压力。制和交替使用，降低选择性压力。 耐药突变株的

14、播散：感染控制、消毒隔离感染控制、消毒隔离措施措施3738抗菌药物的广泛应用抗菌药物的广泛应用 台湾台湾, , 20012001年以前年以前 社区抗菌药物的广泛应用65.4% 用于呼吸道感染（RTI）: 1/3 用于急性上呼吸道感染（URTI） 医院外科预防的不合理应用 (使用时机和持续时间) ICUs内的广泛应用 农业和畜牧业的广泛应用 39耐药控制策略耐药控制策略台湾疾控中心：台湾疾控中心：COA-2001COA-2001 从非处方药品清单中剔除 在上呼吸道感染URTI中控制使用 外科预防的合理应用 Antibiotic intervention in hospital settings

15、减少动物应用40我国政策我国政策 非处方非处方处方处方 医保限制医保限制 处方限制处方限制 抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则 督查督查 医药分离？医药分离？41I、做好指导抗菌药物临床应用的实验室工作（1）常规药敏试验纸片扩散法纸片扩散法肉汤稀释法肉汤稀释法微量肉汤稀释法微量肉汤稀释法 E 试验试验42（2）开展特殊耐药机制的检测和报告43q产超广谱酶肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌：选用亚胺产超广谱酶肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌：选用亚胺培南、美罗培南、某些培南、美罗培南、某些内酰胺酶抑制剂复方内酰胺酶抑制剂复方和其和其他敏感抗菌药他敏感抗菌药 几种耐药菌感染的抗菌药物选用几种耐药菌感染

16、的抗菌药物选用 耐药革兰阴性菌感染耐药革兰阴性菌感染44q耐碳青霉烯类耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌：环丙沙星、氨基苷类，多粘环丙沙星、氨基苷类，多粘菌素（粘菌素）或根据药敏结果选用。通常需联合用药菌素（粘菌素）或根据药敏结果选用。通常需联合用药q耐碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基苷类、第三代头孢菌素耐碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基苷类、第三代头孢菌素等的等的鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌：用舒巴坦复方制剂，如氨苄西林：用舒巴坦复方制剂，如氨苄西林- -舒巴舒巴坦、坦、头孢哌酮头孢哌酮- -舒巴坦；舒巴坦；多粘菌素（粘菌素）、联合用药多粘菌素（粘菌素）、联合用药（如氨基苷类与上述药物联合）（如氨基

17、苷类与上述药物联合） 几种耐药菌感染的抗菌药物选用几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药革兰阴性菌感染耐药革兰阴性菌感染45qMRSAMRSA及及MRCNSMRCNS感染：感染：q选用万古霉素或替考拉宁。磷霉素、复方磺胺甲噁唑、选用万古霉素或替考拉宁。磷霉素、复方磺胺甲噁唑、利福平等可根据情况与糖肽类药联合使用利福平等可根据情况与糖肽类药联合使用q耐万古霉素肠球菌属感染：耐万古霉素肠球菌属感染：q新开发品种如利奈唑胺、奎奴普丁达福普汀等（国新开发品种如利奈唑胺、奎奴普丁达福普汀等（国内均未上市），但后者对粪肠球菌无作用内均未上市），但后者对粪肠球菌无作用q根据药敏结果联合用药（磷霉素、利福平、氟喹

18、诺酮根据药敏结果联合用药（磷霉素、利福平、氟喹诺酮类、米诺环素等）。磷霉素联合呋喃妥因可能对尿路类、米诺环素等）。磷霉素联合呋喃妥因可能对尿路感染有效感染有效 几种耐药菌感染的抗菌药物选用几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药金葡菌和肠球菌感染耐药金葡菌和肠球菌感染46（3 3）开展耐药性监测）开展耐药性监测细菌的分布和GN耐药性分析47革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌2211株，占株，占63.6%革兰阳性球菌革兰阳性球菌1266株，占株，占36.4% 全年总数全年总数4548株株住院占总数住院占总数76.5%483722655443322 211spurswthblbisegnpssbvadrwdca2

19、005年标本种类4917171512paeabasaukpn痰27056011554ecoefaefmkpnpmi尿101422211387paesauabaecosep创面2561913121085443ecokpnsepshlpaeefmsauefaaba血20950ESBLs占占59% ESBLs占占43% 511994-2003间1868株大肠杆菌的总体敏感率5232家医院 1994-2003年大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs百分率53MRSA占占77.6% MRSCN占占89% 54003.420.520.647.566.671.780.696.196.396.696.699 10

20、00%20%40%60%80%100%万古霉素替考拉宁夫西地酸磷霉素利福平复方新诺明氨苄/舒巴坦左氧氟沙星庆大霉素头孢唑啉头孢呋辛钠克林霉素红霉素苯唑西林青霉素G%S %I%R2005，MRSA 40800000.6 0.6 0.6 0.71.3 1.92.53.821.440.384.90%20%40%60%80%100%苯唑西林氨苄/舒巴坦万古霉素替考拉宁头孢唑啉头孢呋辛钠复方新诺明夫西地酸磷霉素庆大霉素利福平左氧氟沙星克林霉素红霉素青霉素G%S %I%R2005，MSSA 15955亚胺培南的敏感率亚胺培南的敏感率61% PDR=25.7%亚胺培南的敏感率亚胺培南的敏感率60%PDR=3

21、8.6% 56IIII、制订指南制订指南 根据卫生部指导原则的精神，在医院药事根据卫生部指导原则的精神，在医院药事委员会、医院感染控制委员会的领导下，委员会、医院感染控制委员会的领导下，由药剂科及感染管理科负责制订本院抗感由药剂科及感染管理科负责制订本院抗感染药物应用指南染药物应用指南57IIIIII、实施抗菌药物应用的管理实施抗菌药物应用的管理 1 1、药剂科及感染管理科负责抗感染药物应、药剂科及感染管理科负责抗感染药物应用率的监测统计，并定期向全院公布。用率的监测统计，并定期向全院公布。 2 2、药剂科和感控专科医师负责全院抗感染、药剂科和感控专科医师负责全院抗感染药物应用的指导、咨询工作

22、。药物应用的指导、咨询工作。 3 3、检验科和药剂科定期（每年、检验科和药剂科定期（每年1 12 2次）公次）公布主要致病菌及其药敏试验结果，为合理布主要致病菌及其药敏试验结果，为合理使用抗感染药物提供依据。使用抗感染药物提供依据。 58 4 4、临床医师应提高用药前相关标本的送检、临床医师应提高用药前相关标本的送检率（涂片、培养），深部感染应送厌氧培率（涂片、培养），深部感染应送厌氧培养，根据细菌培养和药敏试验结果，严格养，根据细菌培养和药敏试验结果，严格掌握适应症，合理选用药物。掌握适应症，合理选用药物。 5 5、护士应根据各种抗感染药物的药理作用、护士应根据各种抗感染药物的药理作用、配伍

23、禁忌和配制要求，准确执行医嘱，并配伍禁忌和配制要求，准确执行医嘱，并观察病人用药后的反应，配合医师准确留观察病人用药后的反应，配合医师准确留取各种标本及时送检。取各种标本及时送检。59 6 6、医生在临床使用抗菌药物与本原则有冲、医生在临床使用抗菌药物与本原则有冲突时，应在病程日志上注明原因。突时，应在病程日志上注明原因。 7 7、药剂科、院感科对于细菌耐药性高的抗、药剂科、院感科对于细菌耐药性高的抗菌药物有权提出暂停使用的建议。菌药物有权提出暂停使用的建议。 8 8药剂科、院感科负责全院医护人员的有药剂科、院感科负责全院医护人员的有关知识的培训。关知识的培训。 60 9 9、严重感染病例如需

24、联合使用两种或两、严重感染病例如需联合使用两种或两种以上高一级抗感染药物需上级医师批准。种以上高一级抗感染药物需上级医师批准。 61、检查和督查、检查和督查 抗菌药物的使用率和送检率抗菌药物的使用率和送检率 没有指征地使用限制用药和特殊用药没有指征地使用限制用药和特殊用药 类手术预防使用抗菌药物的时间过长类手术预防使用抗菌药物的时间过长 细菌耐药监测和趋势分析细菌耐药监测和趋势分析 医务人员对耐药细菌和抗菌药物知识培训医务人员对耐药细菌和抗菌药物知识培训和考试的情况和考试的情况 将不合理的应用情况及时反馈给开单医师将不合理的应用情况及时反馈给开单医师62结语细菌产生耐药性似乎是使用抗菌药物的必然结细菌产生耐药性似乎是使用抗菌药物的必然结果，而不合