NSAID 与 COX2抑制剂在疼痛治疗中的作用

1、NSAID 和和 COX2抑制剂在疼痛抑制剂在疼痛治疗中的作用治疗中的作用NSAIDs发展史发展史（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs） 1898年首次合成阿司匹林年首次合成阿司匹林至今全世界大约每天有至今全世界大约每天有3000万人在使用万人在使用NSAIDs 1991年提出年提出COX1和和COX2两种同功酶理论两种同功酶理论1999年第一代年第一代SCOX2抑制剂问世抑制剂问世2004.9罗非昔布被撤市罗非昔布被撤市昔布类？非昔布类？昔布类？非昔布类？COX理论理论1971年年John Vane 提出提出COX理论理论1991年年Kujubu证实存

2、在第二种证实存在第二种同功酶同功酶COX2 Kujubu DA J Biol Chem. 1991，15;266(20):12866-72.花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素COX-2前列腺素前列腺素血管扩张、通透性增加血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用增强缓激肽的致炎作用COX-1保证胃粘膜完整，保证胃粘膜完整，肾、血小板功能正常肾、血小板功能正常（广泛存在于各种组织中）（广泛存在于各种组织中）炎症、创伤、肿瘤刺激炎症、创伤、肿瘤刺激生理刺激生理刺激NSAIDs镇痛机制镇痛机制 NSAIDs(解热、镇痛、消炎）解热、镇痛、消炎）花生四烯酸花生四

3、烯酸前列腺素前列腺素COX-2前列腺素前列腺素血管扩张、通透性增加血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用缓激肽的致炎作用COX-1保证胃粘膜完整，保证胃粘膜完整，肾、血小板功能正常肾、血小板功能正常（广泛存在于各种组织中）（广泛存在于各种组织中）万络万络西乐葆西乐葆伐地考昔伐地考昔-炎症、创伤、肿瘤刺激炎症、创伤、肿瘤刺激生理刺激生理刺激常用非昔布类常用非昔布类NSAIDs阿司匹林阿司匹林芬必得（布洛芬）芬必得（布洛芬）吲哚美辛吲哚美辛双氯芬酸双氯芬酸萘普生萘普生美洛昔康美洛昔康奈丁美酮（瑞力芬）奈丁美酮（瑞力芬）酮洛酸酮洛酸不同不同NSAID对对CO

4、X1和和COX2相对特相对特异性比异性比选择性选择性COX2抑制剂抑制剂对对COX2的选择性是的选择性是COX1的的3501200倍倍(万络最强）万络最强）塞来昔布（西乐葆）：塞来昔布（西乐葆）：200mg/片片罗非昔布（万络）：罗非昔布（万络）：25mg/片（撤市）片（撤市）伐地考昔：撤市伐地考昔：撤市NSAIDs 作用特点作用特点解热、镇痛、消炎（除对乙酰氨基酚）解热、镇痛、消炎（除对乙酰氨基酚）封顶（封顶（ceiling effect）效应）效应副作用：胃肠道、凝血功能、肾功能损害、副作用：胃肠道、凝血功能、肾功能损害、心血管（除阿司匹林）心血管（除阿司匹林）协同阿片类药物镇痛作用，减少

5、用量约协同阿片类药物镇痛作用，减少用量约30NSAIDs与阿片类药物的协同作用与阿片类药物的协同作用协同镇痛，降低阿片药用量及副作用协同镇痛，降低阿片药用量及副作用复合制剂复合制剂泰勒宁：扑热息痛（醋氨酚）羟考酮泰勒宁：扑热息痛（醋氨酚）羟考酮氨酚待因：醋氨酚可待因氨酚待因：醋氨酚可待因舒尔酚：双氯酚酸钠（扶他林）可待因舒尔酚：双氯酚酸钠（扶他林）可待因及通安：醋氨酚曲马多及通安：醋氨酚曲马多NSAIDs对消化道的影响对消化道的影响消化道：消化道：30，严重，严重并发症发生率并发症发生率13对胃粘膜的直接刺对胃粘膜的直接刺激作用激作用浓度高时兴奋延髓浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区催吐化学感受区

6、(CTZ)引起呕吐引起呕吐 抑制了抑制了PG对胃粘膜对胃粘膜的保护作用的保护作用 胃肠道出血所致住院和死亡胃肠道出血所致住院和死亡1/3与服用与服用NSAID相关相关Am J Gastroenterol 2005，100：1685COX2抑制剂的胃肠安全性抑制剂的胃肠安全性提高对正常胃肠的安全性，罗非昔布较塞提高对正常胃肠的安全性，罗非昔布较塞来昔布好来昔布好Vioxx gastointestinal outcomes research studyCelecoxib long-term arthritis safety study, CLASS预防复发性出血：塞来昔布预防复发性出血：塞来昔布双

7、氯芬双氯芬+奥美奥美拉唑拉唑 Francis KL. N Engl J Med 2002；347：2104-10恶化已存在的、活动期肠道溃疡病恶化已存在的、活动期肠道溃疡病 Matuk Inflamm Bowel Dis. 2004 Jul;10(4):352-6. 昔布类与非昔布类对肾功能均有影响昔布类与非昔布类对肾功能均有影响机制：机制：抑制抑制PGsPGs合成，消弱合成，消弱PGsPGs的扩血管代偿机制，的扩血管代偿机制，肾小球灌注不足肾小球灌注不足危险因素：危险因素：用药前已有肾功能异常用药前已有肾功能异常心衰心衰肝功能不全肝功能不全糖尿病糖尿病正在应用利尿剂正在应用利尿剂老年人老年人

8、NSAIDs引起的肾功能损害引起的肾功能损害NSAIDs对凝血功能的影响对凝血功能的影响TXA2PGI2 NSAIDs对心血管系统影响对心血管系统影响非昔布类非昔布类不良反应包括水肿、高血压、不良反应包括水肿、高血压、AMI等等 可能增加可能增加AMI危险性危险性总体相对危险总体相对危险1.12奈普生奈普生1.06吲哚美辛吲哚美辛1.71布洛芬布洛芬1.11美洛昔康美洛昔康1.37FDA CDER 2005 Meeting Documents增加严重心血管不良反应可能是增加严重心血管不良反应可能是NSAID（除阿司匹林）的一种类效应！（除阿司匹林）的一种类效应！NSAIDs对心血管系统影响对心

9、血管系统影响COX2抑制剂抑制剂塞来昔布：塞来昔布：无结论性结果。无结论性结果。 可增加内皮可增加内皮NO释放，具有心血管保护作用释放，具有心血管保护作用 200mg/D可能可能AMI 使心血管心事件发生危险增加使心血管心事件发生危险增加2.52.5倍倍罗非昔布：罗非昔布：可产生活性代谢产物，改变细胞膜脂质结可产生活性代谢产物，改变细胞膜脂质结构，构， 25mg/D可能可能 AMI 25mg/D一定一定 AMIFDA CDER 2005 Meeting DocumentsHermann M et al Circulation 2003Widlansky Hypertension 2003对对C

10、OX理论的修正理论的修正生理和病理状态下生理和病理状态下COX1和和COX2并存并存COX1的生理和病理作用的生理和病理作用COX2的病理和生理作用的病理和生理作用 花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素COX-2前列腺素前列腺素血管扩张、通透性增加血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用缓激肽的致炎作用COX-1保证胃粘膜完整，保证胃粘膜完整，肾、血小板功能正常肾、血小板功能正常（广泛存在于各种组织中）（广泛存在于各种组织中）骨骼愈合、组织骨骼愈合、组织修复、保护血管修复、保护血管内皮、肾血流内皮、肾血流炎症、创伤、肿瘤刺激炎症、创伤、肿瘤刺激生理刺激生

11、理刺激对对COX理论的修正理论的修正COX2抑制剂可能会通过非抑制剂可能会通过非COX2 通路发挥通路发挥作用作用Fornai M Anesthesiology. 2006 Jan;104(1):152-7 COX32002年证实，存在于大脑皮质和心脏年证实，存在于大脑皮质和心脏可被某些退热药如对乙酰氨基酚、可被某些退热药如对乙酰氨基酚、安替比林等特异性抑制安替比林等特异性抑制 Chandrasekharan Proc. Natl. Acad. Sci., 2002;99(21):13926-13931 NSAID治疗急、慢性疼痛治疗急、慢性疼痛急性张力性疼痛：急性张力性疼痛：首选，（肌首选，

12、（肌肉骨骼创伤、手术相关疼痛、肉骨骼创伤、手术相关疼痛、头痛、痛经等）头痛、痛经等）非癌性慢性疼痛非癌性慢性疼痛癌性疼痛癌性疼痛 强阿片药强阿片药 + NSAIDs口服弱阿片药口服弱阿片药+NSAIDs阿斯匹林阿斯匹林NSAIDs围术期应用围术期应用COX2抑制剂抑制剂优势：优势：抗炎、镇痛、不增加出血、胃肠道安全、协同吗啡抗炎、镇痛、不增加出血、胃肠道安全、协同吗啡牙科术后镇痛治疗牙科术后镇痛治疗Malmstrom K. Clin Ther.，2002，24:1549-1560.Edwards JE BMC Anesthesiol. 2004 Feb 11;4(1):3 骨关节手术后镇痛治疗

13、骨关节手术后镇痛治疗Reuben SS. Anesth Analg.，2000，91:1221-1225. Buvanendran A JAMA. 2003 Nov 12;290(18):2411-8 Feng Y 中华外科杂志 2004腹部手术后镇痛治疗腹部手术后镇痛治疗Karamanlioglu B, Anesth Analg. 2004 Apr;98(4):1039-43 长期应用的安全性长期应用的安全性 ？术后疼痛评分术后疼痛评分 复合复合COX2抑制剂可明显降低术后第一天和第二天静息和活动后疼痛评分，抑制剂可明显降低术后第一天和第二天静息和活动后疼痛评分，p0.05 *总体镇痛满意度总体镇痛满意度ERE24h48h72hI差差II一般一般III好好IV非常满意非常满意P0.05P0.05吗啡消耗量 RE组术后第一天吗啡