药剂学：灭菌与无菌制剂新进展

1、v一一. .注射给药系统的新进展注射给药系统的新进展v 国内外对于注射剂的研究多聚集在新型国内外对于注射剂的研究多聚集在新型“缓控释和靶向缓控释和靶向”给药系统和给药器械上。给药系统和给药器械上。第八节 灭菌与无菌制剂新进展前言前言v为什么开发可注射缓控释制剂？为什么开发可注射缓控释制剂？注射很疼，注射很疼，但很多疾病需要频繁注射但很多疾病需要频繁注射或延长单次注射作用时间或延长单次注射作用时间胰岛素注射治胰岛素注射治疗糖尿病疗糖尿病局部注射缓解局部注射缓解关节炎疼痛关节炎疼痛注射用缓控释制剂分类注射用缓控释制剂分类按粒径大小分类按粒径大小分类溶液型溶液型胶体型胶体型混悬型混悬型药物络合溶液药

2、物络合溶液药物油溶液药物油溶液原位凝胶原位凝胶纳米囊纳米囊纳米粒纳米粒可注射混悬剂可注射混悬剂乳剂乳剂微球微球微囊微囊脂质体脂质体按粒径大小分类按粒径大小分类10100nm 7m可被肺的最小毛细血管机械过滤可被肺的最小毛细血管机械过滤v被动靶向制剂被动靶向制剂( (passive targeted preparation) passive targeted preparation) 是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细换，

3、通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。聚合物胶体型缓控释注射剂聚合物胶体型缓控释注射剂v隐形纳米粒隐形纳米粒nanospherenanocapsule&亲水性聚合物，亲水性聚合物，如：聚乙二醇如：聚乙二醇( (PEGPEG) )、聚氧乙烯聚氧乙烯( (PEOPEO) )等等聚合物胶体型缓控释注射剂聚合物胶体型缓控释注射剂v纳米粒注射剂纳米粒注射剂l 紫杉醇纳米粒紫杉醇纳米粒注射混悬液注射混悬液2005年由年由FDA批准上市，用于治疗乳腺癌等。批准上市，用于治疗乳腺癌等。l 磁性纳米粒磁性纳米粒注射剂注射剂目前已在

4、临床上应用，主要用于诊断。目前已在临床上应用，主要用于诊断。聚合物胶体型缓控释注射剂聚合物胶体型缓控释注射剂v固体脂质纳米粒（固体脂质纳米粒（SLNSLN）v生物相容性好生物相容性好v较高载药量较高载药量v控制释放控制释放v靶向性靶向性v提高药物稳定性提高药物稳定性高熔点脂质：高熔点脂质：饱和脂肪酸甘油酯，硬脂酸、混合脂质等饱和脂肪酸甘油酯，硬脂酸、混合脂质等制备方法制备方法：熔融：熔融- -匀化法、冷却匀化法、冷却- -匀化法、微乳法等匀化法、微乳法等聚合物胶体型缓控释注射剂聚合物胶体型缓控释注射剂乳化聚合法 溶剂蒸发法 超临界流体法天然高分子凝聚法 自动乳化溶剂扩散法 两亲性嵌段共聚物胶束

5、化接枝共聚物胶束化v纳米球和纳米囊的制备纳米球和纳米囊的制备纳米球纳米球纳米囊纳米囊聚合物胶体型缓控释注射剂聚合物胶体型缓控释注射剂v聚合物胶束聚合物胶束 （两亲嵌段共聚物型）（两亲嵌段共聚物型）两亲性嵌段两亲性嵌段共聚物共聚物 水中自水中自组装组装 亲水外壳：赋予生物相容性和立体稳定性疏水内核：包裹药物粒径通常粒径通常100nm100nm 反应性基团：反应性基团：引入靶向功能引入靶向功能组分组分聚合物胶体型缓控释注射剂聚合物胶体型缓控释注射剂v聚合物胶束聚合物胶束 （聚电解质型）（聚电解质型）+ + + + + +- - - - - - - - - - - - - - - -+ + + +

6、+ + + + + + +- - - - - - - - - - -+ + + + + + + + + + + 非离子亲水链段带相反电荷聚离子链段带相反电荷聚离子链段电中性内核电中性内核聚合物胶体型缓控释注射剂聚合物胶体型缓控释注射剂v聚合物胶束聚合物胶束 （接枝共聚物型）（接枝共聚物型）亲水高分子链段疏水骨架链段疏水骨架链段带带-COOH-COOH、-NH-NH2 2基团：具有基团：具有pHpH敏感性敏感性以以N-N-异丙基丙烯酰胺为单体：温敏性异丙基丙烯酰胺为单体：温敏性聚合物胶体型缓控释注射剂聚合物胶体型缓控释注射剂v微乳（纳米乳）微乳（纳米乳） 微乳的粒径通常也在微乳的粒径通常也在10

7、100nm之间，可静脉注射，广泛之间，可静脉注射，广泛用于药物的胶体型载体。用于药物的胶体型载体。v特点：特点：v 粒径均匀粒径均匀v 热力学稳定体系热力学稳定体系v 外观透明外观透明v 加热或离心不分层加热或离心不分层微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂可注射混悬剂可注射混悬剂微球微球脂质体脂质体微囊微囊注射乳剂注射乳剂微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v可注射混悬剂可注射混悬剂水不溶性水不溶性药物药物 水溶液不稳定水溶液不稳定或刺激性大或刺激性大分散介质为水分散介质为水分散介质为油分散介质为油v 给药途径：给药途径：皮下、皮内、

8、肌肉和软组织注射皮下、皮内、肌肉和软组织注射微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v可注射混悬剂可注射混悬剂药物产品药物产品用法用量用法用量醋酸可的松，如醋酸可的松，如Cortoneacetate(Merck)IM每日每日2530mg, ,用于肾上腺用于肾上腺素皮质缺乏病人的替代治疗素皮质缺乏病人的替代治疗醋酸甲波尼龙，如醋酸甲波尼龙，如Depomedrol(Pharmacia&Upjohn)IM 1080mg; ;大关节大关节2080mg; ;小关节小关节440mg；每；每15周重复周重复一次。主要作抗炎剂。一次。主要作抗炎剂。醋酸甲羟孕酮，如醋酸甲羟孕酮，如Depo-Prov

9、era(Pharmacia&Upjohn)IM每三个月每三个月150mg, ,用于女性用于女性避孕避孕混合纯化的猪胰岛素，如混合纯化的猪胰岛素，如Mixtard(Novo Nordisk)成人饭前或临睡前皮下注射成人饭前或临睡前皮下注射510U，剂量和给药次数必须，剂量和给药次数必须根据个人情况而定根据个人情况而定微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v可注射乳剂可注射乳剂内相外相 高速混合形成粗乳高能乳化 滤除大粒子 分装到大容器中灭菌分装到最终容器中典型乳剂生产工艺流程典型乳剂生产工艺流程微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v可注射乳剂可注射乳剂乳剂乳剂粒径粒径应用应

10、用普通乳普通乳1100m热力学动力学不稳定，多用于热力学动力学不稳定，多用于口服口服亚微乳亚微乳0.11m可静注，微粒型注射剂可静注，微粒型注射剂微乳微乳10100nm 可静注，胶体型注射剂可静注，胶体型注射剂复乳复乳50m多局部注射，多局部注射，W/O/WW/O/W型可静注型可静注微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v可注射乳剂可注射乳剂乳剂商品名 生产商药物名适应症现状DiprivanZeneca二异丙二异丙酚酚镇静催眠镇静催眠剂剂在美国和欧洲在美国和欧洲上市上市DiazemulsDumex地西泮地西泮镇静镇静在欧洲上市在欧洲上市DizacOhmeda地西泮地西泮抗焦虑抗焦虑在美国

11、上市在美国上市VitralipidKabi维生素维生素营养剂营养剂在欧洲上市在欧洲上市Liplc绿十字前列腺前列腺素素E1E1外周血管外周血管疾病疾病在日本上市在日本上市微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v可注射乳剂可注射乳剂t1/2仅仅35min，一次肺循环即可一次肺循环即可灭活总量的灭活总量的80普通粉针剂普通粉针剂o肺灭活大大减少肺灭活大大减少o乳滴可在乳滴可在病变处聚集病变处聚集o继而维持继而维持1224h 缓慢释放药物缓慢释放药物o病变处药物浓度可达到普通制剂的病变处药物浓度可达到普通制剂的1020 倍倍凯时凯时 (前列地尔注射液前列地尔注射液)微粒混悬型缓控释注射剂微粒混

12、悬型缓控释注射剂v可注射乳剂可注射乳剂 将氯喹磷酸盐制成将氯喹磷酸盐制成W/O/W型复乳型复乳注射液后注射液后, ,内、内、外水相中都有药物外水相中都有药物, ,外水相药物起快速消灭虐原虫的作外水相药物起快速消灭虐原虫的作用用, ,内水相药物作为维持剂量起持久治疗的作用。内水相药物作为维持剂量起持久治疗的作用。 图图1 1 复乳制备机制复乳制备机制图图2 2 复乳显微镜复乳显微镜微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v微囊微囊药物通过囊壁扩散药物通过囊壁扩散囊壁的溶解，消化降解囊壁的溶解，消化降解v 初期突释初期突释：来自微囊表面的药物：来自微囊表面的药物v 慢速释放慢速释放：逐渐溶解的

13、药物透过囊壁扩散：逐渐溶解的药物透过囊壁扩散v 较快稳态释放较快稳态释放：来自囊心药物的饱和溶液：来自囊心药物的饱和溶液v 后期缓慢释放后期缓慢释放：来自残留的不饱和溶液：来自残留的不饱和溶液 微囊就是利用天然或合成的高分子材料包裹药物所微囊就是利用天然或合成的高分子材料包裹药物所形成的直径为形成的直径为1 1500m500m微小胶囊。微小胶囊。 微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂单凝聚法 溶剂-非溶剂法 液中干燥法复凝聚法 改变温度法 物理机械法化学法v微囊微囊相分离法相分离法微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂a.a.囊心物分囊心物分散在液体散在液体介质中介质中b.b.加

14、囊材加囊材c.c.囊材的沉囊材的沉积积d.d.囊材的固囊材的固化化v微囊制备微囊制备- -相分离法相分离法微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v微球注射剂微球注射剂 微球是一种将药物分散或包埋在多聚物中微球是一种将药物分散或包埋在多聚物中, ,形成粒径为微形成粒径为微米级的球状载体给药系统。米级的球状载体给药系统。微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v微球注射剂微球注射剂l 通过通过皮下皮下或或肌肉肌肉给药，缓慢释药。给药，缓慢释药。l 延长药物的作用时间（可达延长药物的作用时间（可达1-3个月个月）。）。聚乳酸羟基乙酸（聚乳酸羟基乙酸（PLGA）常用常用 良好的良好的生物相容

15、性生物相容性 无免疫反应，安全性高（最终降解为无免疫反应，安全性高（最终降解为二氧化碳二氧化碳和和水水） 可通过调节两单体比例及聚合条件可通过调节两单体比例及聚合条件调节其降解速度调节其降解速度v亮丙瑞林亮丙瑞林v奥曲肽奥曲肽v曲普瑞林曲普瑞林v利培酮利培酮微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂 善龙善龙o 微球，微球，PLGAo 肌肉注射肌肉注射o 长效，长效，每月一次每月一次 善宁善宁o 皮下皮下和静脉注射和静脉注射o 半衰期：半衰期：90min90mino 每日多次用药每日多次用药注射用缓释奥曲肽微球（善龙）注射用缓释奥曲肽微球（善龙）微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v

16、微球注射剂微球注射剂左炔诺孕酮微球左炔诺孕酮微球长效避孕药长效避孕药v 第一天由于突释，血药浓度8ng/mlv 此后，以2ng/ml的速度匀速持续释放15周微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v微球注射剂微球注射剂- -左炔诺孕酮微球左炔诺孕酮微球体外pH7.4磷酸盐缓冲液中的降解电镜图2周微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v微球注射剂微球注射剂- -左炔诺孕酮微球左炔诺孕酮微球体外pH7.4磷酸盐缓冲液中的降解电镜图8周微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v微球注射剂微球注射剂- -左炔诺孕酮微球左炔诺孕酮微球体外pH7.4磷酸盐缓冲液中的降解电镜图20周微粒混悬型

17、缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v微球注射剂微球注射剂- -左炔诺孕酮微球左炔诺孕酮微球注射部位降解电镜图1周微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v微球注射剂微球注射剂- -左炔诺孕酮微球左炔诺孕酮微球注射部位降解电镜图8周微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v微球注射剂微球注射剂- -左炔诺孕酮微球左炔诺孕酮微球注射部位降解电镜图20周微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v微球注射剂微球注射剂产品药物剂型含量传递基质其他Lupron Depot亮丙瑞林固体3.75mg7.5mgLGACMC-Na,甘露醇,乙酸聚山梨酯80Lupron Depote-Ped亮丙瑞林固体

18、7.5mg11.25mg15mgPLACMC-Na,甘露醇,乙酸聚山梨酯80Lupron Depot-3个月和Lupron Depote-4个月亮丙瑞林固体22.5mgPLACMC-Na,甘露醇,乙酸聚山梨酯80Zoladex Depote-1个月和Zoladex Depot -3个月亮丙瑞林固体3.6mg10.8mgPLA乙酸微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v脂质体注射剂脂质体注射剂 脂质体是由磷脂双分子在水中定向排列而成的直径几纳脂质体是由磷脂双分子在水中定向排列而成的直径几纳米至几微米的小囊泡米至几微米的小囊泡, ,双分子层内外可分别包封脂溶性和水双分子层内外可分别包封脂溶性

19、和水溶性药物。溶性药物。 脂溶性药物脂溶性药物水溶性药物水溶性药物微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v脂质体注射剂脂质体注射剂脂质体的主要类型脂质体的主要类型：SUVMLVLUVMVV0.020.1m0.15m0.11m1100mSUVSUV小单室脂质体小单室脂质体 MLVMLV多室脂质体多室脂质体LUVLUV大单室脂质体大单室脂质体 MVVMVV多囊泡脂质体多囊泡脂质体微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v脂质体注射剂脂质体注射剂脂质体注射后的药物吸收图脂质体注射后的药物吸收图大分子药物小分子小分子药物药物微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v脂质体注射剂脂质体注射

20、剂单室脂质体单室脂质体多室脂质体多室脂质体 多囊脂质体多囊脂质体0.1-0.5m0.2-5m1-100m脂溶性药物脂溶性药物血管内注射血管内注射几小时至几天几小时至几天增加辅料：三酰甘油增加辅料：三酰甘油水溶性药物水溶性药物（阿糖胞苷）（阿糖胞苷）微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v脂质体注射剂脂质体注射剂- -隐形脂质体隐形脂质体 一般脂质体进入循环系统后一般脂质体进入循环系统后, ,因血中的蛋白、调理素、因血中的蛋白、调理素、抗体、酶等的作用容易发生破裂。抗体、酶等的作用容易发生破裂。 为了消除这一弊为了消除这一弊端端, ,人们研究出了长人们研究出了长循环脂质体，又称循环脂质体，又称空间稳定脂质体空间稳定脂质体( sterically stabilized liposomes,SSL)或隐形脂质体隐形脂质体( stealth liposomes, SL)注射给药系统 。微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v脂质体注射剂脂质体注射剂EPREPR效应效应微粒混悬型缓控释注射剂微粒混悬型缓控释注射剂v脂质体注射剂脂质体注射剂- -免疫脂质体免疫脂质体 将隐形脂质体表面用抗体修饰后可以得到具有主将隐形脂质体表面用抗体修饰后可以得到具有主动靶向性的动靶向性的免疫脂质体免疫脂质体。可用于传递药物和基因