左西孟旦幻灯片

1、正性肌力药物新进展正性肌力药物新进展 左西孟旦注射液的临床应用左西孟旦注射液的临床应用主要内容主要内容u 急性心衰治疗现状急性心衰治疗现状u 左西孟旦机制和使用左西孟旦机制和使用u 左西孟旦循证证据左西孟旦循证证据 冠心病冠心病 高血压高血压 心肌病心肌病 糖尿病、糖尿病、 瓣膜疾病瓣膜疾病 心血管疾病的的 严重并发症严重并发症心力衰竭的发病率不断升高 其他病因：肥胖、心律失常、高其他病因：肥胖、心律失常、高盐饮食、族史、酗酒、滥用药、盐饮食、族史、酗酒、滥用药、治疗不及时治疗不及时随着社会的老龄化和急性随着社会的老龄化和急性心肌梗死死亡率的减低，心肌梗死死亡率的减低，心衰的患病率日益增长。心

2、衰的患病率日益增长。全球心衰患者的数量已高全球心衰患者的数量已高达达2250万，仍以每年万，仍以每年200万万的速度递增，我国成年人的速度递增，我国成年人心衰的患病率为心衰的患病率为0.9%，目，目前前3574岁成年人中仍约有岁成年人中仍约有400万万的心衰患者的心衰患者 100806040200男性女性100806040200时间 (年)0123456789100123456789101996-2000前列腺癌乳腺癌 1991-19951985-19901979-1984生存率%时间 (年)生存率%75岁患者生存率Roger VL, et al. JAMA 2004:292:344 Bren

3、ner H. Lancet 2002, 360:113115.4%年死亡率（%）8.2%12.3%中国心血管病杂志 2007年12月第35卷第12期中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期所有其他因素所有其他因素41%急性心力衰竭急性心力衰竭59%据调查，我国心衰死亡患者有据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭为急性心力衰竭 急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国 重视急性心衰的原因不言而喻重视急性心衰的原因不言而喻 2005年欧洲心脏病学会（年欧洲心脏病学会（ESC）首次颁布了急性心）首次颁布了急性心 衰的防治指南衰的防治指南 随后

4、发表的随后发表的AHA/ACC心衰指南中也包含了急性心衰心衰指南中也包含了急性心衰 的内容（的内容（2008年、年、2009年）年） 2010年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南急性心衰诊断和治疗指南急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:1952012年ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南2012年ESC指南明确提出了心力衰竭的治疗目标 缓解心力衰竭的症状及体征缓解心力衰竭的症状及体征 防止再次住院防止再次住院 改善存活改善存活Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669.European Heart

5、Journal (2008) 29, 23882442.急性心衰急性心衰吸氧吸氧吗啡吗啡血管扩张剂血管扩张剂快速利尿快速利尿ESC2008心衰指南心衰指南 EHJ (2008) 29, 23882442正性肌力药物正性肌力药物Ca2+内流增加内流增加增加死亡率增加死亡率增加心肌耗氧增加心肌耗氧诱发恶性心律失常诱发恶性心律失常影响心肌舒张影响心肌舒张主要内容主要内容u 急性心衰治疗现状急性心衰治疗现状u 左西孟旦机制和使用左西孟旦机制和使用u 左西孟旦循证证据左西孟旦循证证据目前，左西孟旦已经在欧美目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用多个国家上市使用细肌丝细肌丝Ca2+与与TN-C结合时

6、，结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩Ca2+在肌质网钙在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张酶作用下返回肌质网时肌肉舒张 Ca2+增敏作用增敏作用-增加心肌收缩力增加心肌收缩力 ATP敏感性敏感性K+通道开放作用通道开放作用-血管扩张血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用机制急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:195正常心肌收缩和舒张的分子基础肌球蛋白肌动蛋白原肌球蛋白横桥肌钙蛋白正常心肌兴奋-收缩

7、偶联左西孟旦机制-Ca2+增敏作用左西孟旦属型钙增敏剂，不增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性，而是直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力左西孟旦机制左西孟旦机制-Ca-Ca2+2+增敏作用增敏作用 左西孟旦与左西孟旦与Tnc结合，增加结合，增加Tnc与与Ca2+复合物的构象稳复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。 当收缩期细胞内当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时浓度升高时, 此药与此药与cTnC结合结合,而当而当 舒张期舒张期Ca2+

8、浓度下降时浓度下降时,药物从药物从cTnC上解离下来上解离下来,即所谓即所谓 “选择性收缩期选择性收缩期Ca2+增敏作用增敏作用”,因此其在增加心肌收缩因此其在增加心肌收缩力力 的同时的同时不影响舒张功能不影响舒张功能 增加心肌收缩力的同时不影响细胞内增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此，浓度，因此， 左西孟旦不引起因左西孟旦不引起因细胞内细胞内Ca2+超载导致的心律失常超载导致的心律失常 不需要增加细胞内不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而转运能，因而不引起心肌耗氧量不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活增加和交感神经激活左西孟旦左西孟旦Ca2+增敏作用为增敏作用为Ca2+ 浓度

9、依赖性浓度依赖性13例患者在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经左西孟旦不激活交感神经左西孟旦不激活交感神经13例心衰患者，比较基线例心衰患者，比较基线 和用药后和用药后48小时各项指标小时各项指标左西孟旦左西孟旦12ug/kg，10分分钟钟 内静推；内静推；0.1ug/kg/min， 24小时小时患者基线资料患者基线资料微神经电图（微神经电图（Microneurography） 左西孟旦对交感神经活性的影响左西孟旦对交感神经活性的影响心率血压乘积心率血压乘积BNP肌肉交感活性肌肉交感活性左室射血分数左室射血分数 Ca2+增敏作用增

10、敏作用-增加心肌收缩力增加心肌收缩力 ATP敏感性敏感性K+通道开放作用通道开放作用-血管扩张血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用 细胞膜上的细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP , mitoKATP )细胞膜上的 KATPControlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5冠脉血流增加冠脉血流增加45%冠脉阻力减低冠脉阻力减低36%冠脉内径增加冠脉内径增加10%-11% 细胞膜上的细胞膜上的

11、 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP , mitoKATP )心肌缺血预处理样的保护作用心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡抑制心肌细胞凋亡线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用European Heart Journal (2006) 27, 19081920双重机制双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合浓度依赖性结合TnC，激活血管平滑肌的激活血管平滑肌的K+通道，通道，不影响细胞内不影响细胞内Ca2+浓度浓度不影响心脏舒张功能不影响心

12、脏舒张功能不激活交感神经系统不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量不增加心肌耗氧量开放平滑肌细胞膜开放平滑肌细胞膜ATP敏感性敏感性K通通道而扩张血管，减轻心脏的前后道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力环阻力开放线粒体膜开放线粒体膜ATP敏感性敏感性K通道保通道保护心肌护心肌【半衰期半衰期】原药约为原药约为1小时；活性代谢物长达小时；活性代谢物长达75-80小时小时药物效应可持续一周药物效应可持续一周【首剂负荷首剂负荷】6-12g/kg，缓慢静脉推注，时间，缓慢静脉推注，时间 不得小于不得小于10min【维持剂量维持剂量】0.05-0.2g/k

13、g/min，持续静脉滴，持续静脉滴 注注24h药代动力学特点药代动力学特点给药剂量给药剂量规格：规格：5ml:12.5mg/5ml:12.5mg/支，需用支，需用5%5%的葡萄糖水配置。的葡萄糖水配置。 患者一周期患者一周期1 1支左右支左右表表21：用于急性：用于急性心衰的正性肌力心衰的正性肌力药物或血管扩张药物或血管扩张剂或二者兼有的剂或二者兼有的药物药物20122012年年ESCESC急性心衰指南建议急性心衰指南建议: :20122012年年ESCESC急性心衰指南建议急性心衰指南建议: :主要内容主要内容u 急性心衰治疗现状急性心衰治疗现状u 左西孟旦机制和使用左西孟旦机制和使用u 左

14、西孟旦循证证据左西孟旦循证证据PORTLANDSURVIVEREVIVE-1 REVIVE-2RUSSLANCASINOLIDO国内研究国内研究左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择选择2002年2002年2005200420072004年2004年Data on files24.939.24治疗前后对比每搏输出量增加率治疗前后对比

15、每搏输出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悦文组（119）多巴酚丁胺组（109）Data on filesP 0.05每搏输出量增加率（每搏输出量增加率（%）13.522.6%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦组左西孟旦组（119）多巴酚丁胺组多巴酚丁胺组（109）Data on files患者不良反应发生率P 0.0524例例16例例Lancet 2002; 360: 19620228%15%血流动力学达标率（血流动力学达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lanc

16、et 2002; 360: 196202左西孟旦组左西孟旦组24H血流动力学达标率血流动力学达标率1显著高于多巴酚丁胺组显著高于多巴酚丁胺组P = 0022注释注释1：血流动力学达标率指患者心输出量增加血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低且肺动脉揳压降低25%Lancet 2002; 360: 196202两组用药两组用药6个月后死亡率比较个月后死亡率比较20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P =0.029Lancet 2002; 360: 1962027130 02 24 46 68

17、8101012121414心绞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦组（左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（多巴酚丁胺组（n=100）0 04 4事件发生例数（人）事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组 增加心输出量、每搏输出量，和射血分数 改善患者症状和神经内分泌（降低BNP 等） 降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻 力，其血流动力学反应可维持数日 不增加死亡率左西孟旦用于急性心力衰竭患者小结新型钙增敏剂左西孟旦新型钙增敏剂左西孟旦治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究Eur Heart

18、 J, 2002; 23: 14221432Eur Heart J, 2002; 23: 14221432P = 0.456一级终点（低血压或心肌缺血事件）两组无差异一级终点（低血压或心肌缺血事件）两组无差异仅最高剂量时低血压或心肌缺血事件增加（仅最高剂量时低血压或心肌缺血事件增加（0.4g/kg/min，P=0.054）低血压或心肌缺血低血压或心肌缺血发生率（发生率（%）左西孟旦组的死亡或恶化率均显著低于安慰剂组左西孟旦组的死亡或恶化率均显著低于安慰剂组14日死亡率明显下降（日死亡率明显下降（11.7% VS 19.6%，P=0.031）180天死亡率明显下降，天死亡率明显下降，22.6%

19、vs31.4%, P=0.053）204059880%5%10%15%20%25%6小时24小时14天死亡率或恶化率（死亡率或恶化率（%）左西孟旦组（402例）安慰剂组 （102例）Eur Heart J, 2002; 23: 1422143211.719.6P=0.031P=0033P=0044Cardiovasc Drugs Ther (2007) 21:431435Cardiovasc Drugs Ther (2007) 21:431435方法方法: : 88 88例急性失代偿性例急性失代偿性HFHF（NYHA3-4NYHA3-4级）住院患者级）住院患者左西孟旦组：左西孟旦组：起始剂量起

20、始剂量0.1 g/kg/min0.1 g/kg/min，6 h6 h后如耐受，将剂后如耐受，将剂量上调至量上调至0.2g/kg/min0.2g/kg/min，给药持续时间为，给药持续时间为24 h 24 h 。多巴酚丁胺组：多巴酚丁胺组：初始剂量初始剂量5 g/kg/min5 g/kg/min给药给药6 h6 h，之后由主，之后由主治医生决定是否在治医生决定是否在6 h6 h后增加剂量或将给药时间延至后增加剂量或将给药时间延至24 h24 h。 肾功能指标：肾功能指标：血清肌酐（血清肌酐（CRCR）、血尿素氮、）、血尿素氮、24-h 24-h 尿排出量、尿排出量、肾小球滤过率（肾小球滤过率（G

21、FRGFR）；）；测定时点：测定时点：输注刚开始前、输注后输注刚开始前、输注后24 h 24 h 时，输注后时，输注后48h48h、72 h 72 h Cardiovasc Drugs Ther (2007) 21:431435左西孟旦左西孟旦VSVS多巴酚丁胺：显著提高肾小球滤过率多巴酚丁胺：显著提高肾小球滤过率Cardiovasc Drugs Ther (2007) 21:431435左西孟旦左西孟旦VSVS多巴酚丁胺：明显增加患者尿量多巴酚丁胺：明显增加患者尿量Cardiovasc Drugs Ther (2007) 21:431435 2004 J Cardiac Fail 2004；

22、10 (suppl. 4): 131J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善SAE= Severe adverse events J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 1313,8P 0.001P 0.0014323,12,7基线 24小时 5天NYHA分级左西孟旦降低患者左西孟旦降低患者NYHA，显著改善症状，显著改善症状2.41.91.4基 线基 线 2 4 小 时小 时 5 天天尿排出量（尿排出量（L/24h）P 0.001P = 0.0011.4

23、82.511.95左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 13115.51514.514基线基线 2424小时小时 5 5天天血肌酐水平（血肌酐水平（mg/L）15,4P = 0.001P = 0.00914.414.1左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131左西孟旦长期应用治疗试验左西孟旦长期应用治疗试验研究目的：研究目的：持续持续左

24、西孟旦给药能否给左西孟旦给药能否给慢性失代偿慢性失代偿心心衰患者更多获益？衰患者更多获益？给药方法：给药方法：每隔每隔3周使用一次，持续使用周使用一次，持续使用5次，每次次，每次24小时。小时。观测指标：观测指标：每次给药之前后及末次给药后每次给药之前后及末次给药后30天检测天检测ECG和各项和各项生化指标生化指标Heart 2006;92:17681772.Heart 2006;92:17681772.左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构患者射血分数（%）患者NT-proBNP水平(pg/ml)22262322154796613021529入选患者：慢性失代偿

25、心衰入选患者：慢性失代偿心衰给药方式：每隔给药方式：每隔3周使用一次。持续使用周使用一次。持续使用5次。次。射血分数射血分数 NT-proBNP水平水平连续应用左西孟旦持续稳定的改善心衰患者左室收连续应用左西孟旦持续稳定的改善心衰患者左室收缩和左室容量，调节神经内分泌的过度激活，不引缩和左室容量，调节神经内分泌的过度激活，不引起心肌损伤，为进展性心衰患者的治疗提供了一个起心肌损伤，为进展性心衰患者的治疗提供了一个新途径新途径Asian Cardiovasc Thorac Ann 2011;19:154-159P0.05左西孟旦左西孟旦 vs IABP-vs IABP-适度降低平均动脉压适度降低

26、平均动脉压MAPAsian Cardiovasc Thorac Ann 2011;19:154-159左西孟旦左西孟旦 vs IABP-vs IABP-明显增加明显增加CICICIP0.05Asian Cardiovasc Thorac Ann 2011;19:154-159左西孟旦左西孟旦 vs IABP- vs IABP- 显著降低全身血管阻力显著降低全身血管阻力SVRIP0.05Asian Cardiovasc Thorac Ann 2011;19:154-159Asian Cardiovasc Thorac Ann 2011;19:154-159左西孟旦左西孟旦 vs IABP-vs

27、IABP-显著减少显著减少ICUICU住院时间住院时间联用多巴酚丁胺联用阻滞剂其它药物其它药物Anesth Analg 2007;104:766-773 * P0.05#CPB术：心肺旁路手术每搏指数（ml/m2）5040302010T0 T6 T12 T24 T48基线 CPB术#后15min整个手术结束多巴酚丁胺+左西孟旦组多巴酚丁胺+米力农组*进入ICU后时间（小时）联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农左西孟旦组米力农组Am J Cardiol. 2004, 94: 1329-1332.联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治

28、疗联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗21.510.50心指数变化(L/min/m2) 50-5-10-15右心室压力变化(mmHg) 心脏指数心脏指数 右心室压力右心室压力 肺动脉揳压肺动脉揳压 1050-5-10-15-20肺动脉揳压变化(mmHg) 多巴酚丁胺单药左西孟旦+多巴酚丁胺P =0.001P =0.010P =0.002心输出量变化(L/min)151.00.50n=69 n=33 n=67 n=28 左西孟旦 多巴酚丁胺P =0.01肺动脉揳压变化(mmHg) 0-2-4-6-8P =0.03n=69 n=33 n=67 n=28 左西孟旦 多巴酚丁胺左西孟旦左西孟旦+阻滞剂安慰剂安慰剂+阻滞剂Lancet 2002; 360: 1962022008年左西孟旦年左西孟旦meta分析分析2010