抗病毒治疗失败及耐药应对策略

1、Chapter抗病毒治疗失败及耐药的应对策略广州市第八人民医院蔡卫平抗病毒治疗失败目录(一)持续使用病毒学失败方案的后果(二)治疗失败后的二线药物治疗(三)CD4检测在判断治疗失败及更改治疗方案中的作用(五)病毒载量检测的重要性(四)抗病毒治疗失败治疗失败病毒学失败免疫学失败临床失败病毒学失败病毒学失败：未能达到抑制病毒复制并维持HIV RNA200 copies/ml病毒抑制不完全：患者在接受抗病毒治疗后24周后，连续2次血浆中HIV RNA200 copies/ml病毒反弹：病毒曾经被完全抑制到检测下限水平以下，但因某些原因可检测到HIV RNA200 copies/ml持续低水平病毒血症

2、：病毒载量可以检出，但HIV RNA1000 copies/ml一过性病毒血症：病毒被完全抑制后，偶尔一次可以检测到HIV RNA，但随后又回到检测下限以下，称为称为“blip”现象现象免疫学失败无论病毒是否被完全抑制CD4+T淋巴细胞计数下降到或低于治疗前的基线水平或降低至峰值的50%或持续低于100个/mm3抗病毒治疗至少3个月以后出现新发机会性感染、恶性肿瘤、曾患的机会性感染复发或出现任何WHO临床分期期的疾病需与IRIS（免疫重建炎性综合征）鉴别临床失败两者的临床表现一样，唯一不同的是发生的时间， IRIS发生于抗病毒治疗后的前几个月临床失败恰好是冰山的最顶点病毒学失败导致免疫学失败,

3、最终导致临床失败Murri R, et al. JAIDS. 2006;41:23-30.Losina E et al, 15th CROI 2008, #823临床失败临床失败免疫学失败免疫学失败病毒学失败病毒学失败724个月内病毒学抑制不完全与CD4无法快速增长相关研究目标: 在起始抗病毒治疗的病人，确认CD4细胞计数反应与病毒学抑制（完全抑制，部分抑制，未抑制）间的关系1667名南非的患者,开始ART时CD4细胞数106/L ，随访24个月，其中482位病人随访了24个月 Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolesce

4、nts. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, 2009; 1-161. Available at: /contentfiles/adultandadolescentGL. Losina E, et al. 15th CROI. Boston: 2008; #823抑制程度(拷贝/ML)% 达到或 CD4/L

5、(95% CI)ART开始24个月N=482完全抑制 ( 100,000)% 达到 CD4 21.6 (18.0-25.5) 7 (55-69)临床失败免疫学失败病毒学失败首先应对其药物依从性进行评估，尽可能的找到其影响依从性的原因，帮助其解决并加强依从性教育回顾其所有合并用药及饮食构成评价可能的药物相互作用，尽量避免使用产生相互作用的药物和食物对症处理（如止吐，止泻，抗过敏等等）必要时停用引起副反应的药物更换为其他药物。进行耐药检测,考虑之前的所有治疗用药史和之前的耐药检测结果,然后根据患者的耐药特点,选取合适的二线治疗方案依从性不良药物毒副反应药物代谢动力学问题耐药抗病毒治疗失败的常见原因

6、及处理原则在资源有限的环境中紧密监测治疗效果是为了保持一线药物使用的时间和避免耐药导致的昂贵结果与扩大治疗一样，需要迫切地推广合适的病毒载量检测技术. 防止目前一线ART方案过早失效Sawe FK, et al. Clin Infect Dis 2009;49:4635 ART的重要目的之一是通过尽早发现治疗失败（在出现多药耐药之前），确保目前的一线治疗药物尽可能长时间的使用 在资源有限的环境中，二线方案的获得仍是很多ART项目的主要障碍。 有相当多的病例，由于缺乏病载监测结果而对治疗失败错误判断，导致治疗过早/过晚改为二线方案，对项目和个体来说，这都会付出巨大的代价。现在的高度优先事项抗病毒

7、治疗失败目录(一)持续使用病毒学失败方案的后果(二)治疗失败后的二线药物治疗(三)CD4检测在判断治疗失败及更改治疗方案中的作用(五)病毒载量检测的重要性(四)持续使用病毒学失败方案的后果Adapted from: Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services

8、. December 1, 2009; 1-161. Available at: /contentfiles/adultandadolescentGL.pdfCD4 细胞数病毒载量病毒学失败免疫学而失败临床失败药物耐药时间耐药的出现MedlinePlus Medical Dictionary. Available at: /medlineplus/mplusdictionary.html. Accessed 8/6/2010.Szekeres G. Genotypic and Phenotypic Resista

9、nce Testing. Bulletin of Experimental Treatments for AIDS. Summer 1999, by the San Francisco AIDS Foundation.Halvas EK et al. Low Frequency Nonnucleoside Reverse-Transcriptase InhibitorResistant Variants Contribute to Failure of Efavirenz-Containing Regimens inTreatment- Experienced Patients. J Infe

10、ct Dis. 2010;201:672-680. Hogg RS et al. Emergence of Drug Resistance Is Associated with an Increased Risk of Death among Patients First Starting HAART. PLoS Med. 2006;3:e356.耐药是指病毒在暴露药物后，在药物压力下，产生基因突变且累积抵抗药物的能力（需要提高药物的浓度）耐药突变造成病毒的氨基酸改变，让病毒可以逃避抗病毒药物的抑制效果一旦耐药发生，是无法逆转的；且停药后，再度上药很快诱发在血液中若是少量的病毒发生突变，是无法

11、检测到的，直到有一定量的病毒发生突变才能被检测到目前的基因型检测技术通常可以检测出大于20%的病毒量已经有变异的情况初治抗病毒治疗后病死率的升高与药物的耐药出现有关耐药危险度 (95% CI)任何药物1.75 (1.27, 2.4)3TC1.32 (0.81, 2.14)其他Other核苷类药物1.40 (0.80, 2.45)NNRTI （非核苷类反转录酶抑制剂）3.02 (1.99, 4.57)PI（蛋白酶抑制剂）0.62 (0.27, 1.42)初次接受HAART（高效抗逆转录病毒治疗）的患者耐药的出现与病死率的上升密切相关实验设计: 实验人群:1388 名未曾治疗的加拿大患者入组标准:

12、在 96年8月99年9月启动HAART(高效抗逆转录病毒治疗) (方案： 2NRTI + PI或NNRTI). 研究终点: 任何原因引起的死亡207 例死亡 (18.2%)结果:26.5% 的病人产生抗病毒药物的耐药耐药的产生与死亡率有关 (HR:1.75 95% CI: 1.27,2.43)发生NNRTI耐药突变的患者，其死亡风险是对照组的3.02倍27. Hogg RS et al. Emergence of Drug Resistance Is Associated with an Increased Risk of Death among Patients First Starting

13、 高效抗逆转录病毒治疗. PLoS Med. 2006;3:e356.耐药对病死率的相对危险度结论: 与PI（蛋白酶抑制剂）相比较，产生 NNRTIs的突变更容易提高病人死亡的风险初治患者的耐药突变率（2000-2013）基线血样来自于4个III期临床试验 (GS 903, 934, 104, 111)1617 个样品用来分析整合酶突变，2531个样品用来分析蛋白酶和逆转录酶突变2000 (GS-903)2003 (GS-934)2013 (GS-104/GS-111)0耐药突变率 (%)2NNRTI10468NRTIPIINSTI0.51.002.6 2.

14、91.4Margot NA, et al. CROI 2014. Abstract 578.NNRTI 耐药突变增加非常明显, PI 耐药突变中度增加NRTI耐药突变保持平稳(主要为 TAMs突变)，M184V/I 0.2%; K65R0.2%INSTI耐药突变非常少（主要为 T97A polymorphism 突变）耐药病毒株的传播 (TDR) 23.C. WHO. HIV Drug Resistance Report. 2012. /iris/bitstream/10665/75183/1/9789241503938_eng.pdf Accessed 1

15、5 July 201351. Frentz, D., et al. Temporal Changes in the Epidemiology of Transmission of Drug-Resistant HIV-1 across the World. AIDS Rev. 2012; 14:17-27. 未接受治疗的患者对ARV药物已经有耐药的情况发生是由于耐药的病毒传播给了从未接受过抗病毒治疗的患者有耐药性传播的病人，在使用抗病毒药物治疗时较低的耐药基因屏障有较高病毒学失败的风险对于某些原本有效的药物，也有较高的可能会产生耐药当在中低收入国家的抗病毒药物治疗覆盖率增加时会有传播耐药（TD

16、R）增加的情况，尤其是NNRTI当人群中有一定HIV耐药情况时可能会潜在限制未来治疗选择，且会因需要新的或昂贵的抗病毒药物而增加治疗成本耐药性传播可能会快速降低一线抗病毒药物的疗效抗病毒治疗失败目录(一)持续使用病毒学失败方案的后果(二)治疗失败后的二线药物治疗(三)CD4检测在判断治疗失败及更改治疗方案中的作用(五)病毒载量检测的重要性(四)一线治疗失败后及时转换二线治疗至关重要治疗失败，延迟更换方案的后果增加死亡风险增加耐药风险和传播性耐药的出现增加疾病进展增加药物毒性对靶器官的损伤不利于免疫重建增加机会性感染和非艾滋相关事件的风险减少后期治疗药物的选择判断治疗失败的二线药物更换标准治疗失

17、败换药病例入选标准 已接受一线治疗的患者，必须具备以下条件才能考虑更换新的治疗方案：（1）确定患者具备良好的服药依从性，更换二线治疗方案不是紧急措施，之前必须评估患者依从性；（2）患者连续接受过一线治疗方案至少12个月以上（WHO: 6个月）；（3）根据各地检测能力不同，制定相应换药时机标准：1）有条件进行耐药检测的地区，对于VL1000拷贝/ml的患者，建议对患者进行依从性评估和教育的同时，进行耐药检测。耐药检测显示出现耐药突变时，根据耐药结果选择合适的二线治疗药物。2）无条件进行耐药检测，可以进行病毒载量检测的地区，对VL1000 copies/ml的患者，建议在确认依从性良好情况下，更换

18、二线药物。3）不能及时得到病毒载量检测结果时，当患者出现免疫学失败，也可更换二线药物成人/青少年二线抗病毒治疗推荐方案原治疗方案可更换的二线方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVTDF/ABC+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT/ABC+3TC+LPV/r此外，有条件的一线治疗失败患者可应用3TC+LPV/r+RAL或其他可获得的其他有效的抗病毒药物（如T20，马若维克等）EARNEST研究比较3个二线方案的15个中心研究Adapted from: Paton N, et al. IAS 2013; #WELBB02; 34. Paton N, et al. IAS 2

19、013; Oral presentation: A pragmatic randomised controlled strategy trial of three second-line treatment options for use in public health rollout programme settings: the Europe-Africa Research Network for Evaluation of Second-line Therapy (EARNEST) Trial. N=1200患者在使用 2 NRTI + NNRTI 方案大于12 个月后治疗失败只有LP

20、V/r144 weeks960LPV/r + RALLPV/r + 23 NRTI96周主要研究终点： 疾病控制良好的定义:没有新的WHO4期事件CD4计数50 cells/mm3病载10,000 拷贝/mL 但是没有耐药）n=400n=400n=400在治疗失败（或换药时）有许多病人是有NRTIs 及 NNRTI多重耐药的情况 to一个单一的二线方案（而非个体化方案）也许是未来最可能的治疗策略EARNEST研究: 结果CD4计数增加，但是组间没有差异LPV/r + 2/3 NRTI 方案有很好的疗效LPV/r + RAL 方案不优于LPV/r + 2/3 NRTILPV/r 方案不劣于 LP

21、V/r + 2/3 NRTI方案在96周时，18% 使用单药LPV/r方案患者有LPV耐药情况其中 LPV/r + 2/3 NRTI方案有2% LPV/r + RAL方案有1%Adapted from: Paton N, et al. IAS 2013; #WELBB02; 34. Paton N, et al. IAS 2013; Oral presentation: A pragmatic randomised controlled strategy trial of three second-line treatment options for use in public health

22、rollout programme settings: the Europe-Africa Research Network for Evaluation of Second-line Therapy (EARNEST) Trial96周的病毒抑制率96周的疾病良好控制没有新的WHO4期事件CD4计数50 cells/mm3病载10,000 拷贝/mL 但是没有耐药）74%73%44%86%86%61%020406080100LPV/r +LPV/r + RALLPV/r50 拷贝/mL400 拷贝/mL020406080100LPLPLP60%64%56%EARNEST 研究: 药物不良反应

23、及小结所有组别的药物不良反应接近评价 的不良反应事件：Paton N, et al. IAS 2013; #WELBB02; 34. Paton N, et al. IAS 2013; Oral presentation: A pragmatic randomised controlled strategy trial of three second-line treatment options for use in public health rollout programme settings: the Europe-Africa Research Network for Evaluati

24、on of Second-line Therapy (EARNEST) TrialLPV/r + NRTILPV/r + RALLPV/r-mono合计总病人人数4264334181277评价 的不良反应94 (22%)100 (23%)100 (24%)294 (23%)每 100个病人人年的比率14.415.113.814.5LPV/r + 2 NRTIs方案在96周治疗后有很好的临床效果及病毒抑制，即使在一线治疗方案失败后（没有使用耐药检测及病载监控）在于二线药物合并使用下，新的/重复用的NRTI仍然具有很好病毒抑制效果，且毒副作用小LPV/r + 2 NRTIs 是实证有很好疗效的方案

25、LPV/r单药方案效果差，不推荐使用抗病毒治疗失败目录(一)持续使用病毒学失败方案的后果(二)治疗失败后的二线药物治疗(三)CD4检测在判断治疗失败及更改治疗方案中的作用(五)病毒载量检测的重要性(四)问题：如何提高疗效，减少耐药？在资源有限地区，随着治疗覆盖率增加，传播性耐药也逐渐增加Frentz et al. AIDS review 2012, Gupta et al. Lancet 2012耐药率%年东非的传播性耐药逐年增加减少传播性耐药的策略策略减少TDR避免感染的患者数量病毒载量检测（每6个月）-3.3%32基线基因型检测-0.5%18病毒载量检测，至少每年一次病毒载量检测是减少传播

26、性耐药重要措施之一病毒载量检测的重要性8. WHO. The use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. 2013 revision. Available at: /iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf 对接受抗病毒治疗的患者进行持续监测是确保治疗成功的关键病毒载量的价值是因为它是一个敏感的判断早期治疗失败的

27、指标，目前在高收入国家中，是监控抗病毒治疗疗效的金标准2013 WHO指南建议用大于1000拷贝/ml 做为判断治疗失败的标准（在没有其他造成病毒载量上升的原因）在资源有限的地区，病毒载量的检测受限是造成无法及时更换治疗方案的原因WHO 2013: 监控抗病毒药物疗效及确认治疗失败WHO. The use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. 2013 revision. Available at: http

28、://iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf Accessed October 2013病毒载量是推荐作为诊断及确认治疗失败的工具指南建议指南建议 如果病载不能作为常规使用，CD4计数及临床监控应该作为诊断治疗失败的方法 虽然从临床研究来看，病载检测对于生存利益有限，但是2013的指南还是说明它在临床失败及免疫学失败的病人中，病载检测可以确认病毒学失败及治疗失败 虽然有研究显示，在病毒载量1000 拷贝/mL时，HIV转播的几率很低，但是WHO 2013还是将治疗失败的标准从5000拷贝/ml降到1000拷贝

29、/ml其他指南对于抗病毒药物的病载及检测的建议病载是判定抗病毒药物疗效的重要指标它是一个治疗反应的重要指标，且可以有效预测临床症状恶化的可能性12. The South African Antiretroviral Treatment Guidelines, National Department of Health, South Africa, April 2013. Available at: .za/docs/policy/2013/ART_Treatment_Guidelines_Final_25March2013.pdf. Accessed June

30、 2013; 11. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. February 12, 2013; Available at: /contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf Accessed October 2013; 美国美国DHHS 2013 指南指南南非南非2013治疗指南治疗指南开始或改变治疗方案: 在启动治疗前（基线）及在2-4周（最多8周）抗病毒治疗后当病毒载量查不到时，则每4-8周随访治疗第6个月治疗第1年每12个月 确认治疗失败原因及依从性的问题当病毒学成功抑制，但是修改治疗方案（如：药物