除菌过滤法规要求和相关方案(简化-chj)

1、新版GMP对除菌过滤的要求和相关解决方案2DisclaimerThis presentation is the Confidential work product of Pall Corporation and no portion of this presentation may be copied, published, performed, or redistributed without the express written authority of a Pall corporate officer. Pall Corporation3提纲 新版GMP的要求概述除菌过滤工艺 灭菌方法

2、决策树的理念灭菌方法决策树的理念 “除菌级”过滤器 过滤器的完整性 过滤器的确认和工艺验证 气体过滤器的选择 过滤器灭菌方式的选择4附录1 无菌药品 第十一章 灭菌工艺第六十一条 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。 对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法 EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008) 无菌药品的生产8

3、3. Where possible, heat sterilisation is the method of choice. 新版GMP5附录1 无菌药品第七十五条 （一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22m（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。 （二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。新版GMP6欧盟GMP Annex 1 Manufactur

4、e of Sterile Medicinal Products (2008)无菌药品的生产 110. 一般认为，如果可能在药品最终容器中对药品灭菌，仅仅利用过滤并不足以达到灭菌目的。在目前可用的灭菌方法中，应当首选蒸汽灭菌。 111. Due to the potential additional risks of the filtration method as compared with other sterilization processes, a second filtration via a further sterilised micro-organism retaining f

5、ilter, immediately prior to filling, may be advisable. The final sterile filtration should be carried out as close as possible to the filling point.7灭菌方法决策树 Decision Trees for the Selection of Sterilisation Methods (CPMP/QWP/O54/98)灭菌方法决策树 简介 （Introduction）u应当尽可能采用在产品最终容器中灭菌。如果因为产品处方的稳定性不能采用最终热灭菌的，则

6、应采用最终灭菌方法的替代方法，过滤除菌和/或无菌工艺。 水基溶液制品 （Aqueous Products) 非水液体、半固体或干粉剂 (Non-aqueous Liquid, Semi-solid or Dry Powder Products)8产品是否可以在产品是否可以在 121121湿热灭湿热灭菌菌 15 15 分钟分钟产 品 是 否 可 以 湿 热 灭 菌产 品 是 否 可 以 湿 热 灭 菌 Fo8 Fo8 分钟，达到分钟，达到 SAL10SAL10-6-6采用高压灭菌锅采用高压灭菌锅121121、15 15 分钟分钟否否是是药液能否适合过滤是否可以通药液能否适合过滤是否可以通过微生物

7、截留过滤器过滤过微生物截留过滤器过滤否否采用湿热灭菌采用湿热灭菌Fo8 Fo8 分钟分钟无菌配药和灌封无菌配药和灌封否否除菌过滤和无菌工艺相结合除菌过滤和无菌工艺相结合是是是是水基溶液制品9非水液体、半固体或干粉剂产品是否可以在产品是否可以在 160160干热灭干热灭菌菌 120 120 分钟分钟产品是否可以在改变时间或者温度的情况下，产品是否可以在改变时间或者温度的情况下，进行干热灭菌，达到进行干热灭菌，达到 SAL10SAL10-6-6采用采用160160、120120分钟分钟否否是是否否采用干热灭菌，采用干热灭菌，达到达到 SAL10 SAL10-6-6使用预先灭菌的组分及无菌混合和灌封

8、使用预先灭菌的组分及无菌混合和灌封否否除菌过滤和无菌工艺过程除菌过滤和无菌工艺过程是是是是辐射灭菌，吸收剂量辐射灭菌，吸收剂量 25KGy25KGy否否产品是否可以采用非干热灭菌的其它灭菌方法，产品是否可以采用非干热灭菌的其它灭菌方法，如最低吸收剂量达到如最低吸收剂量达到25KGy25KGy的辐射灭菌方法的辐射灭菌方法产品可否采用经过验证的低剂量辐射灭菌产品可否采用经过验证的低剂量辐射灭菌（ref.ISO 11137)ref.ISO 11137)经过验证的辐射剂量，辐射灭菌经过验证的辐射剂量，辐射灭菌是是否否是是产品可否可以通过微生物截留过滤器过滤产品可否可以通过微生物截留过滤器过滤10第一个

9、专题的要点 严格意义上的除菌过滤 新版GMP与欧盟、美国一样，对上述严格意义上的除菌过滤以及除菌过滤器，提出了严格的要求。 风险 严格意义上的除菌过滤工艺是极高风险的工艺。 国内法法规对此高风险给予关注和进行严格的要求，显然是非常必要的11新版GMP的要求概述 除菌过滤工艺 灭菌方法决策树的理念 “除菌级除菌级”过滤器过滤器 过滤器的完整性 过滤器的确认和工艺验证 气体过滤器的选择 过滤器灭菌方式的选择12附录1 无菌药品第七十五条 （一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22m（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的

10、容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。 （二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。新版GMP13重要概念 除菌级过滤器 定义：u经过适当验证，可以从流体中去除所有微生物，产生无菌滤出液的过滤器。（FDA，无菌药物工业指南，2004）（对细菌截留验证如何进行，有详细说明。）u当用至少达到107/cm2过滤面积浓度的缺陷假单胞菌（P. diminuta）进行挑战，可以产生无菌滤出液的过滤器。 (FDA，无菌药物工业指南，1987)uLRV不小于7/cm2（中国药典，20

11、10）14历史 上世纪60s，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。 挑战微生物：黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens） 美国FDA的Frances Bowman博士，观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基，被某种可以在104106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。 ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of

12、 Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005 15微生物截留 因为缺乏工业界内的统一的衡量标准，孔径精度/标称对预测微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器产品没有实际的意义。 用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。 确认和验证 滤膜级别 工艺验证16影响微生物截留的因素 过滤器源 包括过滤器类型、结构、基础聚合物、表面改性化学、孔径分布和过滤膜的厚度等 工艺源 流体组分（配方、表面活性剂、添加剂） 流体性

13、质（pH值、粘度、渗透压，离子强度） 工艺条件（时间、温度、压差、流速、灭菌方法和重复使用） 产品、料液和生产环境中实际微生物负荷的特点和水平17工艺风险评估因素较高风险因素较低风险较高水平、小的生物体微生物污染水平较低水平、大的生物体较高压差较低较高流速较低促进生长的产品杀菌的，或含防腐剂的室温或更高温度冷藏较长时间较短18附录1 无菌药品第五十八条 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。 新版GMP19欧盟GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Product

14、s (2008)无菌药品的生产 80. 灭菌之前应当监测微生物污染水平。应当建立与所使用方法效率相关的，灭菌之前的污染限值。对于无菌灌装产品对于无菌灌装产品和最终灭菌产品均应按批进行微生物污染水平分析。和最终灭菌产品均应按批进行微生物污染水平分析。20欧盟GMP指南 Note for guidance on Manufacture of the Finished Dosage Form (1996)成品剂型生产规范指南 7. Special Items (特别事项) 对于过滤除菌而言，必须在申请文件中注明过滤之前容许的微生物污染水平的最大值。大多数情况下，药品中可以接受的水平为10 CFU /

15、100 ml，取决于待过滤药品体积与过滤器直径的相对比例。如果达不到上述要求，有必要利用细菌截留过滤器进行预过滤，以达到足够低的微生物污染水平。21附录1 无菌药品第五十七条 应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。欧盟GMP附录1，第79条的规定，与上述一致。新版GMP22产品中的R.pickettii细菌（皮氏罗尔斯顿氏菌） (Leo et al. 1997)起始时间起始时间24小时后小时后23工艺验证研究 注意事项：膜片、最差条件、批次、产品家族 挑战微生物的选择 挑战流体的制备 测试程序和方案形成 非杀菌性的流

16、体 杀菌性/抑菌的流体24第二个专题的要点 什么是除菌级的过滤器？（除菌过滤器） 10“过滤芯，如果膜片面积是1m2，那么整支的截留效率是多少？（区别于国产过滤器的不正确宣称。） 市场上最好的微生物负荷控制过滤器，EAV的单支截留效率是多少？ 细菌截留验证的考虑要点是什么？ 细菌截留工艺验证，是无菌保障的关键，是最重要的验证项目。25新版GMP的要求概述 除菌过滤工艺 灭菌方法决策树的理念 “除菌级”过滤器 过滤器的完整性过滤器的完整性 过滤器的确认和工艺验证 气体过滤器的选择 过滤器灭菌方式的选择26附录1 无菌药品第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： （三）除菌过滤器使用

17、后使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。新版GMP27欧盟GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008)无菌药品的生产 113. 已灭菌的过滤器的完整性，需要使用适当的方法，在过滤前进行确认，并需要在使用后立刻进行确认，包括气泡点、扩散流或压力保持测试。过滤工艺验证中应确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力；任何明显偏离正常时间或压力的情况应有记录并进行调查。调查结果应归入批记录。 关键气体和空气过滤器的完整性需要在使用后确认。其它过滤器的完整性需

18、要定期进行检测。28欧盟GMP EMEA Inspections -Good Manufacturing Practice -Questions & Answers欧盟GMP问题和解答 问：如何进行除菌过滤器的完整性检测？ 答：法规（附录1） 过滤器应当被检测2次，在使用前而且在灭菌后，和使用后均进行完整性检测。 另外，检测应当原位进行以确认滤壳内的整体过滤器的完整性。EMA/Regulatory/Inspections/(GMP/GDP compliance)/Q&A29美cGMP FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products

19、 Produced by Aseptic Processing （Sept. 2004）FDA无菌药物工业指南 (2004年9月) 过滤器的完整性检测可以在使用前进行，并且应当在使用后常规进行。过滤后进行完整性检测是非常重要的，可以探查到过滤器在使用过程中可能发生的任何泄漏或者穿孔。前进流和气泡点，当正确使用时，是两种可以使用的完整性检测方法。成品过滤器的完整性检测规范应当与细菌截留验证研究的数据保持一致。30完整性检测 一种对过滤器进行的可以关联到其细菌截留能力的非破坏性物理性检测。 主要目的： 在不损坏过滤器的前提下确定是否存在可能危及过滤器截留能力的缺陷。 在相关工艺条件下建立测试过滤器

20、与已被验证的细菌挑战过的过滤器的同一性。 完整性试验结果要与细菌截留测试相关联。 细菌截留测试是一种破坏性试验，不能用来证明将用于生产的过滤器的完整性。31完整性检测原理润湿液体通过界面张力的分子引力，润湿液体通过界面张力的分子引力，被牢牢锁定在微孔间隙中被牢牢锁定在微孔间隙中32气体在湿润滤膜上扩散显示了气体在低压下扩散漫过湿润滤膜的孔，而液体在毛细管力的作用下留在孔里, 允许“扩散流”通过。33湿润滤膜的起泡点显示了气流在较高压力下穿过湿润滤膜的孔，液体被挤出较大的那些滤孔，允许“大量气流”通过。34膜特性曲线图 测量气体在压力作用下的运动情况（被测量的气流穿过的湿润滤膜的孔隙率和分布都一

21、样，只是测量面积不同。）35膜特性曲线图低压线性部分 气体扩散穿过湿润滤膜孔里的液体 “扩散流” 随着压力的增加，气流不再呈线性关系 从单纯的扩散流转变为大的气流和扩散流混合体 “起泡点区”在“起泡点区”以上，在高压作用下又变成线性相关了 大部分气流是因为自由流动的气体穿过了敞开的膜孔。 小部分气流是因为气体扩散穿过依旧润湿的膜孔。三个特征部分是完整性测试的基础024681012141618202500300035004000Pressure (mbar)Flow (ml/min)Diffusive FlowBubble Point RegionBulk Flow10” Cartridge (

22、5000 cmEFA)142 mm disc (100 cmEFA)Increasing PressureIncreasing Flowrate (mil/min)1 2 336非破坏性方法与过滤性能相关联破坏性方法破坏性方法非破坏性方法非破坏性方法3738完整性测试方法选择 三种原理 方式 手动 自动39何时进行完整性检测完整性测试使用前使用后灭菌前灭菌后40双重（冗余）除菌过滤器的完整性区别二种不同情况 组合过滤器和双重（冗余）除菌过滤器不同的完整性要求 组合过滤器：u每个都需要通过完整性检测 双重（冗余）：u“首要”过滤器通过完整性检测后，“次要”过滤器不用再进行完整性检测，产品放行。u

23、“首要”过滤器，更下游（靠近灌装点）的过滤器u如果“首要”过滤器完整性失败，检测“次要”过滤器，如果通过，产品放行。41滤过流体无菌性保证 完整性测试本身并不足以确保滤过流体的无菌性，其它因素也应满足： 生产商具备质量控制和质量保证系统以确保过滤膜和成品过滤器的质量和一致性。 使用者应进行验证研究以确证产品、工艺条件和除菌级过滤器达到细菌挑战测试的要求。 使用者应确保产品/过程控制（例如，操作参数，微生物污染水平控制）到位。一旦满足这些要素，完整性测试的局限性就会被降至最低。42第三个专题的要点 完整性检测的法规要求，国内外区别 完整性检测的原理，可以举个生活中的例子，以建立听众的直观联想，更

24、说明完整性检测，仅仅为一项物理检测。 重点讲关联。如果不关联，完整性检测，就对无菌保障来说，没有意义了！ 还可以推荐一下FF的方法，对于大的膜片，由于BP 顺便说一下自动仪器检测的优点43新版GMP的要求概述 除菌过滤工艺 灭菌方法决策树的理念 “除菌级”过滤器 过滤器的完整性 过滤器的确认和工艺验证过滤器的确认和工艺验证 气体过滤器的选择 过滤器灭菌方式的选择44附录1 无菌药品第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测

25、手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。新版GMP45附录1 无菌药品第四十一条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： （四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。 （五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。新版GMP46欧盟GMP Annex 1 Manufactur

26、e of Sterile Medicinal Products (2008)无菌药品的生产112. Fibre-shedding characteristics of filters should be minimal.113. The time taken to filter a known volume of bulk solution and the pressure difference to be used across the filter should be determined during validation and any significant differences

27、from this during routine manufacturing should be noted and investigated. Results of these checks should be included in the batch record. 114. The should not be used for more than one working day unless such use has been validated.115. The filter should not affect the product by removal of ingredient

28、s from it or by release of substances into it.47确认和验证标准标准使用者使用者生产商生产商装置膜片装置水或乳糖肉汤（saline lactose broth, SLB）的细菌截留与水或溶剂完整性的关联-Q, LQ, L产品细菌截留V*-化学兼容，对过滤器完整性的影响VQQ溶出物VQQ析出物E-灭菌方法，对过滤器完整性的影响VQQ完整性检测（水或溶剂）VQ, LQ, L完整性检测方法选择（产品）V-毒性检测-QQ细菌内毒素V-Q, L颗粒物E-Q无纤维释放E-Q总有机碳（TOC）和电导率E-QL = 批放行标准Q = 确认V = 特定工艺验证V*=

29、 可以用膜片或过滤器进行验证E = 评估是否需要进行测试PDA TR26，2008 “Sterilizing Filtration of Liquids”48 完整性 (100%) 100前进流检测 与相应的细菌截留数据相关联 挑战试验 (批次抽样) 蒸气高压灭菌 (批次抽样)经过验证的除菌级过滤器上市标准49 滤出液品质 (抽样) 内毒素(热原), 清洁度, pH, TOC, 电导率 依据USP标准 材料验证 生物安全u依据USP Biol. Toxicity, in vivo,(体内的生物毒性 ）Class VI（第六级）-121C 可控的、清洁的装配环境 高速纯化水冲洗经过验证的除菌级过

30、滤器上市标准50滤出液品质测定每批抽样测试： 洁净度 内毒素 电导率 TOC pH51高压灭菌测试每批抽样测试 重复高压灭菌 完整性检测52冲洗及完整性检测三个作用 除颗粒及溶出物 水压测试 确认滤芯完整性53细菌挑战试验每批经完整性检测后的滤芯抽样： B. diminuta 107/cm2 确认细菌截留效率 确认与完整性检测的关联54制药级证书 每支滤芯均有 提供追踪依据：用户和制造商55P级证书56确认和验证标准标准使用者使用者生产商生产商装置膜片装置水或乳糖肉汤（saline lactose broth, SLB）的细菌截留与水或溶剂完整性的关联-Q, LQ, L产品细菌截留V*-化学兼

31、容，对过滤器完整性的影响VQQ溶出物VQQ析出物E-灭菌方法，对过滤器完整性的影响VQQ完整性检测（水或溶剂）VQ, LQ, L完整性检测方法选择（产品）V-毒性检测-QQ细菌内毒素V-Q, L颗粒物E-Q无纤维释放E-Q总有机碳（TOC）和电导率E-QL = 批放行标准Q = 确认V = 特定工艺验证V*= 可以用膜片或过滤器进行验证E = 评估是否需要进行测试PDA TR26，2008 “Sterilizing Filtration of Liquids”57附录1 无菌药品第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工

32、艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。 第六十四条 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008)84. Before any sterilisation process is adopted The validity of the process should be verified at scheduled intervals, at least annually, and whenever significant

33、 modifications have been made to the equipment. Records should be kept of the results. 新版GMP58再验证 经过验证被用于特定除菌过滤工艺的除菌过滤器，在工艺条件发生改变或者过滤器制造方面发生改变是，需要进行再验证。 包括但不限于下列情况，需要考虑进行再验证： 单位面积的流速高于已验证的参数 过滤压差超过被验证参数 暴露时间超过被验证的时间 过滤面积不变的情况下提高过滤量 过滤温度改变 产品配方改变，包括浓度、pH或电导率 过滤器的灭菌程序改变 改变过滤器的制造商，或者过滤器的生产者改变了过滤膜的配方以及过

34、滤器的其它结构性材料59美cGMP FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing （Sept. 2004）FDA无菌药物工业指南 (2004年9月) 每批使用之后，除菌过滤器通常应当被丢弃。但是，如果可以证明重复使用是有理由的，那么需要进行可以体现最多处理批次的验证。 60欧盟GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008)无菌药品的生产 114. 同一个过滤器不应当使用超过一个工作日除非经过验证。61第四个专题

35、的要点 供应商审计的重要性，即制药企业需要确认的工作，是过滤器的生产者已经完成的工作（核心验证、持续验证）。 除菌过滤（器）工艺验证的必要性 工艺验证的项目概述 2004版FDA无菌药物工业指南明确了，”如果复杂的过滤器验证超过了使用者的能力，测试通常由外部实验室或者过滤器的制造商来完成。“62新版GMP的要求概述 除菌过滤工艺 灭菌方法决策树的理念 “除菌级”过滤器 过滤器的完整性 过滤器的确认和工艺验证 气体过滤器的选择气体过滤器的选择 过滤器灭菌方式的选择63新版GMP正文第五章 设备 第六节 制药用水 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装

36、不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。64美FDA 高纯水系统检查指南 （7/93)VII 储罐 （Holding tank） The one component of the holding tank that generates the most discussion is the vent filter. It is expected that there be some program for integrity testing this filter to assure that it is intact. Typically, filters are now

37、 jacketed to prevent condensate or water from blocking the hydrophobic vent filter. If this occurs (the vent filter becomes blocked), possibly either the filter will rupture or the tank will collapse. There are methods for integrity testing of vent filters in place.65新版GMP附录1 无菌药品 第四十二条 进入无菌生产区的生产用气

38、体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。66欧盟GMP Annex 1 附录1 81. 进入无菌操作洁净区域的物料、容器、设备和其它物品应通过固定在墙内的双扉灭菌器灭菌和进入，或其它可达到同样不引入污染目的的程序。非可燃性气体应通过细菌截留过滤器。 113. 关键应用的气体和呼吸过滤器的完整性需要在使用后确认。其它过滤器的完整性应当以适当的周期进行确认。67美cGMP FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing （Se

39、pt. 2004）FDA无菌药物工业指南 (2004年9月) D 气体过滤u1. Membrane 膜式过滤器u我们推荐那些可以影响产品的，担当无菌屏障或者提供无菌气体的过滤器，在安装后进行完整性检测并在其后定期进行（如，使用结束）。在可能损坏过滤器的活动之后，也推荐进行完整性检测。68附录3 生物制品第二十五条 管道系统、阀门和呼吸过滤器应当便于清洁和灭菌。宜采用在线清洁、在线灭菌系统。密闭容器（如发酵罐）的阀门应当能用蒸汽灭菌。呼吸过滤器应为疏水性材质，且使用效期应当经验证。新版GMP69欧盟GMP Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal P

40、roducts for Human Use人用生物药品的生产 17. Pipework systems, valves and vent filters should be properly designed to facilitate cleaning and sterilisation. The use of clean in place and sterilise in place systems should be encouraged. Valves on fermentation vessels should be completely steam sterilisable. Ai

41、r vent filters should be hydrophobic and validated for their scheduled life span.70概念 亲水性过滤器 （Hydrophilic Filter）过滤膜可以被水基溶液润湿并在低压差下允许其滤过的过滤器。 疏水性过滤器 （Hydrophobic Filter）过滤膜排斥水和其它高表面张力液体，只有在高压差下才可以被前述液体润湿；只有被低表面张力液体，如乙醇，预润湿时，才允许低压差下水滤过的过滤器。71水侵入机理疏水滤膜疏水滤膜气压气压72水侵入实验机理疏水滤膜疏水滤膜气压气压73水突破压力疏水滤膜疏水滤膜气压气压74

42、背景 历史 第一代：棉卷或者玻璃纤维卷 第二代：u深层过滤的滤芯u含有硼硅酸盐和聚丙烯成分u在细菌截留方面存在缺陷 第三代：u用于气体过滤器的疏水膜过滤器u天然地对“水阻塞”（water blockage)更有抵抗能力u可以被更精细地生产为规定范围的精度u减少截留能力对操作条件的依赖（如：气流中的潮气含量、压差等）u完整性检测数据可以与截留能力关联PDA TR40 2005， Sterilizing Filtration of Gases75气体除菌级过滤器 对于气体除菌过滤器的细菌截留要求，尚没有统一的标准。 多种应用，按照关键程度分为3类 与无菌产品直接接触（如：无菌灌装中使用的压缩空气）

43、 不直接与无菌产品接触（如：发酵过程通气过滤器） 降低微生物负荷(微生物污染水平)（如：高效过滤器，HEPA） 液体细菌挑战被认为是气体除菌过滤器的“最差条件”，因而，参照液体除菌级过滤器执行的细菌截留验证是被广泛接受的。 其它可以选择的方法，包括细菌（孢子）气溶胶挑战和噬菌体/病毒气溶胶挑战试验。 76长期使用的选择气体除菌级过滤器平行安装过滤器，当其中一个在使用时，另外一个可以进行完整性检测和使用前准备。使用冗余过滤器，如，两个过滤器串联连接，并采用定期完整性检测和定期更换相结合的方法。定期完整性检测和定期更换，结合使用。只在第一次灭菌后进行完整性检测。只在安装完成后进行完整性检测。不检测

44、完整性，只依靠历史数据确定更换周期。 低风 险高77第五个专题的要点 气体过滤器与液体过滤器的5个不同 原理不同（不被润湿的情况下，截留效率比润湿了，高10100倍） 除菌级定义不同（与液体） 完整性检测要求不同（一般为定期）、一个独特的方法 一般不需要进行工艺验证 长期使用（重复使用）78新版GMP的要求概述 除菌过滤工艺 灭菌方法决策树的理念 “除菌级”过滤器 过滤器的完整性 过滤器的确认和工艺验证 气体过滤器的选择 过滤器灭菌方式的选择过滤器灭菌方式的选择79附录3 生物制品第二十五条 管道系统、阀门和呼吸过滤器应当便于清洁和灭菌。宜采用在线清洁、在线灭菌系统。密闭容器（如发酵罐）的阀门

45、应当能用蒸汽灭菌。呼吸过滤器应为疏水性材质，且使用效期应当经验证。第四十七条 培养基宜在线灭菌。向发酵罐或反应罐中通气以及添加培养基、酸、碱、消泡剂等成分所使用的过滤器宜在线灭菌。（欧盟GMP附录2，37.If possible, media should be sterilised in situ. In-line sterilising filters for routine addition of gases, media, acids or alkalis, defoaming agents etc. to fermenters should be used where possible.）新版GMP80过滤器灭菌 湿热灭菌 高压灭菌 （Autoclave） 原位/在线蒸汽灭菌 （Steam in Place, SIP） 辐射灭菌 气体灭菌81高压灭菌注意事项 温度设定。通常温度高于130135时，多数塑料元件会不稳定，可能影响过滤器的完整性和/或提高溶出物水平。 包裹物。过滤器灭菌时的包裹物应当足以形成保护屏障，防止过滤器灭菌后被再次污染；同时，在灭菌过程中，又应当满足从过滤器中释放的空气和灭菌用蒸汽通过的要求。灭菌指示带（条）的使用也应降到最低，防止上述对气体通过的阻挡。 关注灭菌周期开始阶段的预真空设置，尤其是对大型的过滤器，可能需要调节预真空参数设置，以利