帕金森病病例分享-大连市中心医院王翠

1、帕金森病药物治疗帕金森病药物治疗 病历分享病历分享大连市中心医院大连市中心医院 神经内科神经内科 王翠王翠 病例病例计计X,女，女，59岁，退休教师。岁，退休教师。隐匿发病隐匿发病患者于患者于2003年出现动作慢，双手做事笨拙，无肢体震颤。年出现动作慢，双手做事笨拙，无肢体震颤。于于2006年年1月在当地诊断为帕金森病，开始服用美多巴，月在当地诊断为帕金森病，开始服用美多巴，剂量由剂量由125mg，每日，每日3次，后逐渐自行增加至每日次，后逐渐自行增加至每日8次。次。2010年年3月月23日就诊，除运动症状外尚有明显的情绪日就诊，除运动症状外尚有明显的情绪低落，睡眠质量差，早醒，夜尿增多。低落

2、，睡眠质量差，早醒，夜尿增多。当时查体当时查体:表情少，双侧肌张力齿轮样增高，以右侧为重。表情少，双侧肌张力齿轮样增高，以右侧为重。站立需辅助，行走步伐小，缓慢，双手的快复动作减慢。站立需辅助，行走步伐小，缓慢，双手的快复动作减慢。无明显异动表现。无明显异动表现。 病例病例总结：运动波动总结：运动波动-剂末现象，开期接近剂末现象，开期接近3小时。小时。 H-Y分级：开期分级：开期3级，关期级，关期4级。级。诊断：诊断：1）帕金森病）帕金森病 （少动强直型）（少动强直型） 2）抑郁状态）抑郁状态 治疗：给予治疗：给予COMT抑制剂抑制剂-柯丹，柯丹，0.1（半片）日（半片）日3次，与美多巴同服，

3、根据疗效减少美多巴服药次，与美多巴同服，根据疗效减少美多巴服药1次次-2次。次。 病例病例2011年年4月月13日复诊：症状明显好转，开日复诊：症状明显好转，开期期4小时，减少了小时，减少了1次美多巴用药。次美多巴用药。 治疗：金刚烷胺治疗：金刚烷胺 0.1 bid，百优解，百优解20mg qd,可再继续减少美多巴可再继续减少美多巴1次。次。2011年年5月月13日复诊：再度好转，开期可日复诊：再度好转，开期可达达6小时，非运动症状也好转。小时，非运动症状也好转。 目前用药：目前用药： 用药用药药物药物12345美多巴125125125125125珂丹100100100金刚烷胺100100百优

4、解20 结果结果感受感受:对于服用左旋多巴类药物有运动波动的对于服用左旋多巴类药物有运动波动的PD病人病人,添加添加COMT抑制剂可明显改善运动波抑制剂可明显改善运动波动。动。COMT抑制剂的应用可减少左旋多巴类药物的抑制剂的应用可减少左旋多巴类药物的剂量。本例美多巴剂量。本例美多巴4片降低为片降低为2.5片。片。 7关于帕金森病的背景资料左旋多巴左旋多巴: : 左旋多巴的贡献左旋多巴的贡献强直、震颤、少动有效强直、震颤、少动有效- -帕金森病的主帕金森病的主 要治疗药物要治疗药物延长延长病人的寿命病人的寿命对左旋多巴对左旋多巴治疗有限的治疗有限的症状症状姿势姿势, ,言语言语, ,忧郁忧郁,

5、 ,植物神经植物神经, ,痴呆痴呆DefinitionLD treatment after honeymoon 疾病进展(蜜月期过后),左旋多巴治疗疗效衰退,逐渐出现一系列并发症;并发症包括:剂末现象,开关现象,异动症,僵住现象等。 平稳，持续临床反应平稳，持续临床反应 运动并发症发生率较低运动并发症发生率较低 症状控制时间缩短症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加运动并发症发生率增加 临床症状控制较差临床症状控制较差“开开”期时间与运动并发症相关期时间与运动并发症相关早期早期PD中期中期PD晚期晚期PD良好的症状控制良好的症状控制运动并发症风险运动并发症风险症状控制欠佳症状控制欠佳随时间变化

6、对左旋多巴的反应随时间变化对左旋多巴的反应 10运动波动的病因（运动波动的病因（FluctationsFluctations）p 胃酸增加、药物及饮食改变胃酸增加、药物及饮食改变p 黑质神经原贮备多巴胺能力丧失黑质神经原贮备多巴胺能力丧失p 纹状体受体敏感性变化纹状体受体敏感性变化p 左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量p 患者年龄患者年龄症状波动剂末现象（wearing-off）开关现象（on-off）Definition of Wearing-off目前对2004年的定义认知度较高。12Diagnosis difficulty不能早期发现剂末现象, 影响

7、PD患者的治疗优化。难以实时观察未引起足够重视医生缺少充分认识没有诊断工具患者需要更贴近临床操作的筛查诊断工具,来尽早诊出剂末现象。WO的发生率的发生率WO是PD患者常见的并发症;病程增加, 出现WO的患者数也增加。Ref: 1. The Parkinson Study Group. N Engl J Me. 2004. 2.Hauser RA, et al. Mov Disord.2009. 3. Stacy M, et al. Mov Disord. 2005. 4. Ahlskog JE, et al. Mov Disord. 2001. 5. Hauser RA, et al. Arc

8、h Neurol. 2006 6. Parkinson Study Group. Ann Neurol .1996.受体前机制：受体前机制：存活的黑质多巴胺能神经元减少存活的黑质多巴胺能神经元减少神经元调节多巴胺释放的能力下降神经元调节多巴胺释放的能力下降脑贮备能力下降脑贮备能力下降血浆中左旋多巴水平下降血浆中左旋多巴水平下降,缓冲能力下降缓冲能力下降受体后机制受体后机制短的半衰期致短的半衰期致脉冲脉冲刺激纹状体多巴胺受体，刺激纹状体多巴胺受体， 使受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境使受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境 导致基因表达和神经元的点燃下调，导致运动波动导致基因表达和神经元的点燃

9、下调，导致运动波动疾病进展疾病进展剂末现象的发病机制剂末现象的发病机制Obeso JA, Olanow W, Levodopa motor complications in Parkinsons disease. Trends Neurosci 2000;23Nutt JG,Stocchi F. Continuous dopamine-receptor stimulation in advanced Parkinsons disease. Trenda Neurosci 2000; 23Olanow WC, Schapira AHV, Continuous dopamine-receptor

10、stimulation in early Parkinsons disease. Trenda Neurosci 2000; 23Brotchie JM. The neuronal mechanism underlying levodopa-induced dyskinesias in Parkions disease. ANN Neurol 2000; 47CDS理念理念持续多巴胺能刺激持续多巴胺能刺激优化左旋多巴？优化左旋多巴？增加左旋多巴剂量不能实现增加左旋多巴剂量不能实现CDSCDSAdapted from Hnninen et al. Mov Disord 2007;22(Suppl

11、 16):S87左旋多巴/卡比多巴;100/25 mg; 4次/天, 3.5 hr 给药间隔(n=10) 左旋多巴/卡比多巴;150/37.5 mg; 4次/天, 3.5 hr 给药间隔(n=10)时间时间 (hours)平均血浆左旋多巴浓度平均血浆左旋多巴浓度 (ng/mL)0268101214160500100015002000402468101214160500100015002000优化左旋多巴？优化左旋多巴？增加左旋多巴给药次数不能实现增加左旋多巴给药次数不能实现CDSCDS时间时间 (hours)平均血浆左旋多巴浓度平均血浆左旋多巴浓度 (ng/mL(ng/mL)Adapted f

12、rom Hnninen et al. Mov Disord 2007;22(Suppl 16);S870246810121416050010001500200002481012141605001000150020006左旋多巴/卡比多巴;100/25 mg; 4次/天, 3.5 hr 给药间隔(n=10) 左旋多巴/卡比多巴;100/25 mg; 5次/天, 3 hr 给药间隔(n=10) 优化左旋多巴？优化左旋多巴？控释左旋多巴吸收不稳定，未能改善运动并发症控释左旋多巴吸收不稳定，未能改善运动并发症Figure adapted from 1Koller et al. Neurology 19

13、99;53(5):1012;Stocchi. Expert Opin Pharmacother 2006;7(10):1399Plasma levodopaconcentration (ng/mL)200 mgTime (hours)1917151311972000150010005000Trough左旋多巴治疗左旋多巴治疗5年后年后出现运动并发症的比例出现运动并发症的比例比例比例Treatment25201550Immediate releaseControlled release1021.820.6p=NSNS=non-significant因为不规律的吸收而导致“开”期延迟L-Dopa更

14、为持续和接近生理特性的释放可产生类似于生更为持续和接近生理特性的释放可产生类似于生理性多巴胺刺激的效果理性多巴胺刺激的效果研究表明：多巴胺能药物如果以更持续的方式给药能够逆研究表明：多巴胺能药物如果以更持续的方式给药能够逆转已经发生的运动并发症转已经发生的运动并发症慢性输注阿朴吗啡、利舒脲、左旋多巴可改善口服左旋慢性输注阿朴吗啡、利舒脲、左旋多巴可改善口服左旋多巴诱发的运动并发症多巴诱发的运动并发症一项前瞻性的随机试验证实，与口服标准剂型的左旋多一项前瞻性的随机试验证实，与口服标准剂型的左旋多巴相比，皮下持续注射利舒脲能够显著减少巴相比，皮下持续注射利舒脲能够显著减少“关关”期和期和运动障碍运

15、动障碍如何做到CDS中国帕金森病治疗指南（第二版）中国帕金森病治疗指南（第二版）调整蛋白饮食调整蛋白饮食增加复方左旋多巴的次数增加复方左旋多巴的次数换用复方左旋多巴控释(C级证据；B级证据)加用COMT抑制剂（A级证据）或MAO-B抑制剂（A级证据；C级证据）症状波动的处理原则加用DR激动剂（B级证据；C级证据）换用复方左旋多巴水溶剂手术治疗（C级证据）优化左旋多巴？优化左旋多巴？加用加用COMT抑制剂抑制剂：更有效、持续、平稳的：更有效、持续、平稳的多巴胺能多巴胺能刺激刺激Entacapone in the treatment of Parkinsons disease Randomised

16、, controlled trials have shown that in patients with PD who have motor fluctuations, the addition of the COMT-inhibitor entacapone results in an improvement in motor fluctuations, particularly of the wearing-off type, with about 1.0-1.7 h more on-time and less off-time per day, reduced required levo

17、dopa dose, modest improvement in motor and disability scores (mean total unified PD rating scale UPDRS scores of about 4.5), and in some but not all studies improvement of health-related quality of life HRQOL scores. Schrag A. Lancet Neurol. 2005 Jun;4(6):366-70.珂丹的临床疗效：改善震颤珂丹的临床疗效：改善震颤并有效改善运动症状并有效改

18、善运动症状 Pooled UPDRS subscores of tremor (UPDRS item 16), 静止性震颤静止性震颤 (20), 姿势性震颤姿势性震颤 (21)Brooks, 2005P0.0500.511.522.533.5左旋多巴/DDCI/恩他卡朋传统左旋多巴/安慰剂基线基线治疗治疗6个月个月一项为期六个月的随机,双盲,对照研究NOMECOMT研究发现,与安慰剂组(n=86)相比,加用珂丹后(n=85)患者的UPDRS日常生活能力和运动评分均有改善珂丹的临床疗效：显著延长珂丹的临床疗效：显著延长“开开”期期并显著改善生活质量并显著改善生活质量 q 在四项研究中均显示在四项研究中均显示”开开”期延长期延长q 与基线时相比与基线时相比,”开开”期最多延长期最多延长1.7小时小时q PDQ-8各项评分均优于对照组各项评分均优于对照组q 其中问题其中问题3,6和和8改善明显改善明显,有显著差有显著差异异珂丹的临床疗效：剂末现象早期使用，获益更多珂丹的临床疗效：剂末现象早期使用，获益更多 延迟