抗肿瘤药理ppt课件(1)

1、第49章 抗恶性肿瘤药物（Anti-Cancer Drugs） 1肿瘤的发生及影响因素：肿瘤的发生及影响因素：w 癌是恶性肿瘤癌是恶性肿瘤:是细胞增殖和分化的控制失调是细胞增殖和分化的控制失调的疾病的疾病w 癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。2癌症对人类健康的危害及对策：癌症对人类健康的危害及对策：w 据世界卫生统计，世界每年原发性

2、癌症患者据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达达590万人之多，而每年死于癌症者约有万人之多，而每年死于癌症者约有430万万人。癌在人类三大死因中居第二位（心脏病、人。癌在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故）。癌、突发事故）。w 控制癌症仍是医学界的一大难题控制癌症仍是医学界的一大难题3癌症化疗的进展癌症化疗的进展（Advances in Cancer Chemotherapy） 癌症的治疗：癌症的治疗：w 手术治疗（手术治疗（Surgery）w 放疗（放疗（Radiotherapy）w 化疗（化疗（Chemotherapy）w 免疫治疗（免疫治疗（Immunotherapy）w

3、基因治疗（基因治疗（Gene therapy）4第一节第一节 抗恶性肿瘤药的药理作用机制抗恶性肿瘤药的药理作用机制一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制w 细胞周期是指亲代细胞有丝分裂结束到下一细胞周期是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。代有丝分裂结束之间的间隔。w 根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类：类：n周期特异性药物周期特异性药物n周期非特异性药物周期非特异性药物5DNA synthesisSynthesis of compon

4、ents for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA synthesisCells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycleThe cell cycleSG2MG1G06 二、抗肿瘤药物作用的生化机制二、抗肿瘤药物作用的生化机制w 干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成 w 干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 w 嵌入嵌入DNA干扰转录过程干扰转录过程 w 影响影响DNA结构与功能结构与功能 w 影响激素平衡影响激素平衡7抗癌药物分类抗癌药物分类w 影响核

5、酸（影响核酸（DNA、RNA）合成的药物）合成的药物w 直接破坏直接破坏DNA并阻止其复制的药物并阻止其复制的药物w 干扰转录过程阻止干扰转录过程阻止RNA合成的药物合成的药物w 影响蛋白质合成的药物影响蛋白质合成的药物w 影响体内激素平衡的药物影响体内激素平衡的药物8细胞增殖周期的基本概念细胞增殖周期的基本概念 生长比率（生长比率（Growth Factor，GF）处于增殖期处于增殖期的肿瘤细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。的肿瘤细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。 增长迅速的肿瘤（如急性白血病）增长迅速的肿瘤（如急性白血病）GF值较值较大，近于大，近于1，对药物最敏感，疗效也好；增长慢，对药物最

6、敏感，疗效也好；增长慢的肿瘤（如多数实体瘤）的肿瘤（如多数实体瘤）GF值较小值较小0.50.01，对药物敏感性低，化疗效果差。而同一肿瘤早对药物敏感性低，化疗效果差。而同一肿瘤早期期GF值较大，疗效也较好。值较大，疗效也较好。9周期特异性药周期特异性药无增殖力无增殖力CS期期G1期期G2期期M期期周期非特异性药周期非特异性药烷化剂烷化剂抗生素抗生素抗代谢药抗代谢药长春碱类长春碱类G0期期C死亡死亡增殖细胞群增殖细胞群非增殖细胞群非增殖细胞群10w 抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况w 周期非特异性药物：周期非特异性药物：主要杀灭增殖细胞群主要杀灭增殖细胞群

7、中各期细胞，甚至包括中各期细胞，甚至包括G0期细胞。与期细胞。与DNA发发生共价或非共价结合，阻碍其复制和转录功生共价或非共价结合，阻碍其复制和转录功能的药物能的药物w 特点特点：剂量依赖性：剂量依赖性 11周期特异性药物：周期特异性药物：仅对增殖周期中的仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，某一期有较强的作用， G0期细胞不敏感期细胞不敏感特点特点：给药时机依赖性：给药时机依赖性12第二节常用的抗恶性肿瘤药第二节常用的抗恶性肿瘤药一、抗代谢药一、抗代谢药 1 1）二氢叶酸还原酶抑制剂）二氢叶酸还原酶抑制剂（竞争性抑制二氢叶酸还原酶）甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexatemethotrex

8、ate） 儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢 癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、 器官移植、类风湿关节炎等器官移植、类风湿关节炎等 13氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（fluorouracilfluorouracil）在细胞内转化为在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸 （5F-dUMP），），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸 （dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP ），从而影响），从而影响DNA合成，合成，造成细胞死亡；造

9、成细胞死亡；5-FU在体内转化为在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。14阿糖胞苷阿糖胞苷 Cytarabine在细胞内脱氧胞苷激酶作用下转化为三磷酸胞苷在细胞内脱氧胞苷激酶作用下转化为三磷酸胞苷（ara-CTP）。）。Ara-CTP可以抑制可以抑制DNA多聚酶多聚酶（DNA polymerase），也可直接以伪代谢物形式），也可直接以伪代谢物形式掺入掺入DNA分子，终止核苷酸链的延长。抑制胞嘧分子，终止核苷酸链的延长。抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。啶核苷酸还原

10、成脱氧胞嘧啶核苷酸。15（三）嘌呤核苷酸合成抑制剂（三）嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（巯嘌呤（mercaptopurine)mercaptopurine) 儿童急淋（维持治疗）儿童急淋（维持治疗） 羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamidehydroxycarbamide） 慢粒；慢粒；(四四)核糖核苷酸还原酶抑制药核糖核苷酸还原酶抑制药16长春碱和长春新碱长春碱和长春新碱与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成纺锤体，与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成纺锤体，使细胞停止于有丝分裂中期，无法进行复制，使细胞停止于有丝分裂中期，无法进行复制，而发挥其细胞毒性作用。而发挥其细胞毒性作用。急性白血病

11、、恶性淋巴瘤、绒癌；急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；17长长 春春 花花 18紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel)(paclitaxel) 转移性卵巢癌、乳腺癌转移性卵巢癌、乳腺癌被剥皮的红豆杉在被剥皮的红豆杉在流泪流泪 19三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）急粒、急单（急非淋）20左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶急性淋巴细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病和T细胞性淋巴瘤细胞性淋巴瘤放线菌素放线菌素D 蒽环类药蒽环类药嵌入嵌入D

12、NA分子分子与细胞膜结合与细胞膜结合脂质过氧化作用产生氧自由基脂质过氧化作用产生氧自由基21四四. .影响影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物 （一（一) )烷化剂烷化剂( (化学性质高度活泼，具有一或两个烷基化学性质高度活泼，具有一或两个烷基作用机制：与作用机制：与DNADNA或蛋白质分子中亲核基团（氨或蛋白质分子中亲核基团（氨 基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化 反应反应交叉联结或脱嘌呤交叉联结或脱嘌呤DNADNA链断链断 裂或复制时碱基配对错码裂或复制时碱基配对错码DNADNA结构结构 和功能损害和功能损害/ /细胞死亡细胞死亡22氮芥类氮芥类 抗肿

13、瘤药抗肿瘤药氮芥氮芥 (chlormethine, HN(chlormethine, HN2 2) ) 恶性淋巴瘤；高效、速效恶性淋巴瘤；高效、速效 环磷酰胺和异环磷酰胺环磷酰胺和异环磷酰胺 广谱；恶性淋巴瘤、广谱；恶性淋巴瘤、 急淋、肺癌、乳腺癌、急淋、肺癌、乳腺癌、 卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤23顺铂顺铂 Cisplatin在血浆高氯离子环境中保持无活性状态，在血浆高氯离子环境中保持无活性状态，进入细胞内将氯解离后，二价铂与进入细胞内将氯解离后，二价铂与DNA分子上的碱基结合，可形成分子上的碱基结合，可形成DNA分子链分子链内或链间的交叉联结，也可使蛋

14、白质与内或链间的交叉联结，也可使蛋白质与DNA分子联结，破坏分子联结，破坏DNA的结构和功能。的结构和功能。24 博来霉素博来霉素 (bleomycin)(bleomycin)：形成形成DNA-BLM-FeDNA-BLM-Fe2+复合物复合物DNADNA链断裂链断裂复制受阻复制受阻 与其他药物联合用于霍奇金病，非霍奇金与其他药物联合用于霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤和睾丸癌。淋巴瘤和睾丸癌。丝裂霉素丝裂霉素C C25（四）拓朴异构酶（四）拓朴异构酶（I I或或IIII）抑制药）抑制药 喜树碱喜树碱 (camptothecine)(camptothecine)羟喜树碱羟喜树碱 I I；S S期，期，G

15、 G2 2 M M 胃肠癌、绒癌、急慢粒、胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌肝癌、头颈部癌 26喜树（珙桐科乔木）喜树（珙桐科乔木）27五五. .调节体内激素平衡的药物调节体内激素平衡的药物补充或拮抗补充或拮抗调节平衡调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药：选择性雌激素受体调节药： 如他莫昔芬如他莫昔芬(tamoxifen)(tamoxifen)，乳腺癌，乳腺癌 28第三节抗恶性肿瘤药应用中的常见问题第三节抗恶性肿瘤药应用中的常见

16、问题w 耐药性耐药性w 抗恶性肿瘤药的联合应用抗恶性肿瘤药的联合应用w 抗恶性肿瘤药的毒性反应抗恶性肿瘤药的毒性反应 29耐药性（resistance）w 耐药性（耐药性（Resistance ）又称抗药性，系指微生物、）又称抗药性，系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性，寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。固有性耐药：某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。固有性耐药：某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。w 获得性耐药：肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性获得性耐药：肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性作用，

17、尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性。作用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性。w 多药耐药性（多药耐药性（multidrug resistance, MDR）：恶）：恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药性。结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药性。30联合化疗的原则联合化疗的原则 为提高疗效，降低毒性及延缓耐药性为提高疗效，降低毒性及延缓耐药性产生，临床要根据药物特性和肿瘤类型，产生，临床要根据药物特性和肿瘤类型，设计联合化疗方案，（不是所有联合用药设计联合化疗方案，（不是所有联合用药都比单药好）。一般

18、用药原则如下：都比单药好）。一般用药原则如下：31联合化疗的原则联合化疗的原则w从细胞增殖动力学考虑：从细胞增殖动力学考虑：w 1.招募作用：序贯应用招募作用：序贯应用 倍增迅速的肿瘤（急性白血病），可先用倍增迅速的肿瘤（急性白血病），可先用周期特异性药物（抗代谢药）杀灭周期特异性药物（抗代谢药）杀灭S S期或期或M M期细期细胞，继之再用周期非特异性药（烷化剂）杀灭胞，继之再用周期非特异性药（烷化剂）杀灭残余瘤细胞。残余瘤细胞。 增殖缓慢的实体瘤增殖缓慢的实体瘤 32联合化疗的原则联合化疗的原则w从药物作用机制考虑：从药物作用机制考虑： 打击瘤细胞代谢上相继步骤的药物联合应用：打击瘤细胞代谢上相继步骤的药物联合应用：如硫鸟嘌呤可阻断嘌呤核苷酸互变，又能掺入如硫鸟嘌呤可阻断嘌呤核苷酸互变，又能掺入DNADNA中，而阿糖胞苷则阻断中，而阿糖胞苷则阻断DNADNA多聚酶。两药作多聚酶。两药作用于相继步骤。临床证明合用治疗急粒白血病用于相继步骤。临床证明合用治疗急粒白血病效果良好。效果良好。w从药物的毒性考虑：从药物的毒性考虑： 用骨髓抑制作用较小的药物（博来霉素、长春用骨髓抑制作用较小