药物流行病学

1、药物流行病学pharmacoepidemiology,PE目录12345概述药品不良反应监测与预警系统研究药物利用研究相关生命质量评价及其方法药物流行病学研究的基本方法第一节第一节 概述概述一、基本概念流行病学是研究疾病和健康在人群中的分布及影响分布的因素，借以阐明分布规律、探索病因，从而制定防治疾病的策略和措施并评价其效果，以达到预防、控制和消灭疾病的一门学科。药物流行病学是运用流行病学的原理和方法，研究药物在人群中的应用和作用及其影响因素的应用科学，研究的重点是药物的安全性。我国于1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，药物流行病学杂志于1992年创刊；中国药学会药物流行病学专业委员会于

2、1995年9月成立，药物流行病学的学科建设具有坚实的社会与学术基础，有着良好的发展前景。二二 药物流行病学研究内容药物流行病学研究内容药物流行病学研究内容包括：药物上市前临床试验的设计，以提高临床试验质量；对上市后药物进行有效性、安全性评价，也是药物流行病学的主要任务之一；药物流行病学研究内容还包括药物利用情况的调查研究和药物经济学研究；国家基本药物目录的遴选需要药物流行病学的支持。（一）药物上市前临床试验的设计；（二）上市后药物再评价；（三）药物利用情况的调查研究；（四）药物经济学研究；（五）国家基本药物遴选。三三 药物流行病学的作用药物流行病学的作用药物流行病学能够促进药物的发展和应用，药

3、理学和流行病学方法能够扩展疾病病因学的知识，我国社会的健康状态将从药学、临床医学和流行病学的相互关系中得到益处，通过研究药物在人群中产生的效应，为临床医疗与药事管理部门提供合理用药的依据。药物流行病学还可通过药物利用情况的调查研究，了解药物在广大人群中的实际使用情况，查询药物使用指征是否正确，查明药物使用不当的原因、纠正办法、药源性疾病的机制与防治措施，促进合理用药，提高生命质量。第二节第二节 药物不良反应监测与预警系统研究药物不良反应监测与预警系统研究 基本概念1药品不良反应监测方法2药品不良反应因果关系评价3一、基本概念一、基本概念（一）药品不良反应是指合格药品在正常用法、用量下出现的与治

4、疗目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应包括副作用、毒性作用、后遗作用、药物依赖性、特异性反应、变态反应、继发反应以及致突变、致癌、致畸作用等。药品不良反应按其发生的机理可分为以下三种：A型不良反应：与药物的药理作用密切相关，系由于药物作用过强所致，与剂量相关，具有可预测性，停药或减量后症状很快减轻或消失，发病率高但死亡率低。B型不良反应：与正常药理作用下不相干的异常反应，与剂量无关，难预测，常规毒理学筛选难发现，发生率低但死亡率高。C型不良反应：背景发生率高，长期用药后出现，潜伏期较长，用药与反应没有明确的时间关系，难预测，不可重现，发生机制不清。（二）药品不良反应监测药品不良反应监测是指

5、药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。中华人民共和国药品管理法明确规定，国家实行药品不良反应监测制度，规定了药品上市后要继续进行监测和再评价。国家药品监督管理局会同卫生部于1999年11月正式颁布了药品不良反应监测办法（试行），标志着我国在药品上市后法制化监督管理上迈出了重要的一步。三三 药物警戒药物警戒药物警戒是指对药物应用于人体后不良作用及涉及用药问题和意外（包括用药错误、调剂错误、药品质量等）的发现，对因果关系的探讨和对应用安全性的全面分析，是发现、评价、认识和预防药物不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。目的：尽早获取药物安全问题信号，为药品监督管理提供依据，向卫生专业人

6、员及时传递信息，以减少药品不良反应的影响和范围，最终达到安全、合理地使用药物。实现途径：早期发现未知不良反应和药物相互作用；检测已知不良反应发生率的增高；确定风险因素，探索不良反应发生机制；对药品风险、效益进行定量评价和分析，并将相关信息进行反馈，以改进处方、药品发放、完善药品相关法律法规。二二 药品不良反应监测方法药品不良反应监测方法（一）自发呈报系统：是指医务人员在医疗实践中对某种药物所引起的不良反应通过医学文献、杂志等进行报道，或直接呈报给药品不良反应监测机构、制药厂、卫生主管部门等。分为真是自发呈报监察和非正式自发呈报监察。（二）重点药物监测：主要是对一部分新药进行上市后监察，以便及时

7、发现一些未知或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统。（三）重点医院监测；（四）处方事件监测；（五）医院集中监测三三 药品不良反应因果关系评价药品不良反应因果关系评价(一）评价原则：（1）开始用药时间与可疑药品不良反应出现的时间有无合理的先后关系；（2）可疑药品不良反应是否符合该药品已知的药品不良反应类型；（3）所怀疑药品不良反应是否可以用患者的病理状况、合并用药、并用疗法、曾用药、曾用疗法来解释；（4）停药或降低剂量后，可疑药品不良反应是否减轻或消失；（5）再次接触该可疑药品后，是否再次出现同样反应。（二）评价方法（二）评价方法Karch和Lasagan评定方法将因果关系的确实程度分

8、为五种：药物不良反应因果关系评定的五级标准 肯定 很可能 可能 条件 可疑 时间顺序合理 时间顺序合理 时间顺序合理 时间顺序合理 不符合前述各项标准 与已知的ADR 相符 与已知的ADR 相符 与已知的ADR 相符 与已知的ADR 相符 停药后反应停止 停药后反应停止 患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果 不能合理地以患者疾病来解释 重新用药反应再现 无法用病人疾病来合理解释 第三节第三节 药物利用研究药物利用研究一、计量单位（1）限定日剂量: 用药频度DDD或DDDs DDDs=药品总量/DDD (2)处方日剂量；（3）治疗日：治疗日=（单位包装药品总量/平均日治疗剂量）消耗量（4）处方数

9、量；（5）金额指标；（6）销售数量；（7）日用药金额：治疗日用药金额=某类药的用药金额/总DDDs二二 药物利用研究基本分析方法药物利用研究基本分析方法（一）用药频度分析具体做法是：（1）确定DDD值。（2）以药品某段时间内的总购入量除以相应的DDD值求该药的DDDs,即日用药人数。（3）分别计算与购入量对应的总金额，以总金额数除以DDD数求得每天的治疗费用。（4）对总购药金额、总购入量、DDD值、DDD数进行数据处理，求得购药金额序号和用药人次序号。（5）求得购药金额与用药人数是否同步的指标，比值接近于1.0，表明同步较好，反之，则差。（二）医院处方分析可采用指数分析法：药物使用指数分析法，

10、即利用药物利用指数（drug utilization index,DUI)对DDD方法作补充，通过用DDDs除以患者总用药天数来测量医生使用某药的日处方量，对医生用药的合理性进行分析，若DUI1.0,说明医生的日处方剂量大于DDD；若DUI1.0，说明医生的日处方剂量低于DDD。通过DUI的测算，可以了解医生的用药习惯，发现用药的流行趋势，估计用药可能出现的问题，监测用药的合理性，防止药物滥用或误用。（三）购药金额分析；（四）趋势预测；（五）药物经济学分析；（六）药品消耗数据分析。0101制定药物利用分析初步计划0202确立分析方法0303收集、整理数据0404结果评估三、开展药物利用分析的基

11、本步骤：三、开展药物利用分析的基本步骤：（四）结果评估：根据收集的数据，进行不同类别分析，对药物利用进行评估，得出评价结论。抗菌药物合理应用分析属于药物利用研究，是近年来医学期刊上出现最多的药物利用研究之一。我国抗菌药物不合理应用调查显示：每年约有三万名儿童因不恰当地使用耳毒性药物而造成耳聋，其中95%以上为氨基糖苷类药物。抗菌药物的滥用还导致药物资源的巨大浪费，加重国家和人民群众经济负担，1998年的一个统计表明，仅不合理使用第三代孢这一项，就使我国每年浪费卫生资源7亿元。湖北省15所三级甲等医院常见病原菌部分监测资料表明：一些细菌的耐药率已从1996年的1%上升到2002年的19%。相关生

12、命质量基本概念第四节第四节 相关生命质量评价及其方法相关生命质量评价及其方法生命质量（quality of life，QQL）也称生存质量或生活质量，是个体在不同的文化背景和价值体系下，与个体目标、期望、标准以及所关心的事物有关的生存状况体验。生命质量不仅包括维持生命、保持躯体的完好，而且强调生活的多彩、与社会的和谐，以及自身价值的实现和对社会的作用。生命质量包括生理功能、心理功能、角色活动、社会适应能力和对健康状况的总体感受等。其中，生理功能反应个体的活动能力和体力，主要包括躯体活动受限。自我照料能力和体力下降；疾病和环境因素会给患者带来不同程度的心理变化，心理功能反应的是情绪反应（焦虑、抑

13、郁、紧张等）和认知功能（时间地点定位、注意力、记忆力、思维能力等） ；角色活动是指疾病给患者造成工作或学习或家庭活动的影响；社会适应能力则主要体现在个人的社会适应能力着主要体现在个人的社会关系网的质量和数量；健康状况的总体感受是由患者对自身的健康状况满意度做出自我的评价，体现了患者对自身生活状况的主观感受。生命质量评价由于生命质量的大多数内容为患者的主观体由于生命质量的大多数内容为患者的主观体验，因此常用进行生命质量来评价验，因此常用进行生命质量来评价: :普通生命质量表专用生命质量量表1、疾病影响表（sickness impact profile，SIP）2、诺丁汉健康量表（Nottingh

14、am health profile3、健康质量量表（quality of well being，QWB）4、SF-36（MOS 36-item short-form health survey）1、AIMS（arthritis impact measurement scales)2、Lee功能清单3、HAQ（health assessment questionnaire)4、MHAQ5、MHIQ（McMaster health index questionnaire)6、PET（problem elicitation technique)（二）健康相关生命质量：生命质量的理论与医学结合形成健康

15、生命质量（health-related quality of life,HRQL)的概念。健康相关生命质量是指在疾病、医疗干预、个体经济收入、年龄老化、社会环境变化等影响下的健康状况，是与经济、文化背景和价值取向相联系的主观满意度，是在临床情况下或在临床研究中受到正面或负面影响的生命质量方面。生命质量评价能从患者的角度出发，真实反映疾病、治疗对患者的作用，以患者的体验为基础，能充分反映患者的全部真实感受，能真实地反映患者真实的生命质量。生命质量评价方法在药物流行病学研究中，生命质量测定作为一种方法学，主要用于临床药物疗效的评价（包括药物、疫苗预防疾病效果的评价）及不同药物治疗方案的药物经济学分

16、析。生命质量通常采用两种方法进行测定：一是观察法，即通过医师、护士、患者家属或研究人员对病人进行观察，并根据观察结果直接给病人评分；二是询问法，即通过病人、病人家属或调查人员填写生命质量测定来进行测定，这是生命质量测定最常用的方法。（一）生命质量评价实施步骤（一）生命质量评价实施步骤（1）、选择测量生命质量有意义的课题；（2）、确定生命质量测量次数和时间，同时测量对照组和研究组的生命质量和生理资料，测量的时间一般为2周。（3）选择均数来分析生命质量数据，也可选择时序分析、多因素方差分析、COX回归模型分析等分析法。右图为 量表制作流程专题小组访谈、编译文献资料、建立条目库初步编制量表预试验反复

17、文字修改、条目分析初次临床试用文字修改，条目分析，信度、效度检验修订量表 再次临床试用条目分析，信度、效度检验（二）健康相关生命质量（二）健康相关生命质量1、质量调整寿命年（quality adjusted life years，QALYs),用生命质量来调整期望寿命或生存年数而得到一个新的指标。它综合反映人群生命质量和生存质量的指标，是生命质量与生存质量的有机统一。质量调整寿命年的计算，首先将通过生命评价方法得出的各种功能状态或不健康状态的效用值（参考尺度0-1.0,0表示死亡，1表示完全健康）作为权重，再计算各种状态下的生存年数。一个QALY反映一个健康生存年，即：它可反映在疾病状态下或干

18、预后剩余（经调整)的健康的寿命年。2、伤残调整寿命年（disability adjusted life year，DALY）是定量计算因各种疾病造成的早死与残疾对健康寿命年损失的综合指标，早死造成的损失和因伤残造成的健康损失二者结合起来加以测算。一个DALY表示一个健康寿命年的损失，它反映的是疾病状态下损失的寿命年通过干预挽回的寿命年损失。第五节第五节 药物流行病学研究的基本方法药物流行病学研究的基本方法流行病研究方法除了上述这些传统的流行病学研究方法外，近年来针对药物暴露引起急性不良事件的分析问题，发展了病例交叉设计；针对疾病严重程度带来的指示混乱和服药可能随时间而改变的特点，发展了 （1）

19、病例-时间-对照研究； （2）巢式病例对照研究； （3)病例-队列研究。一、药物流行病学的描述性研究一、药物流行病学的描述性研究描述性研究描述疾病（与药物有关的事件）在人群、时间和地区的频率分布特征（如年龄、性别、职业、民族等）、变动趋势，通过对比提供疾病发生和变化的原因的线索，为进一步分析性研究打下基础。研究的信息来源：普查资料、生命统计记录、筛检或健康检查的记录、自愿报告系统或病例报告资料、医院临床记录或医院药品不良反应集中监测系统资料等。描述性研究包括：病例报告、生态学研究、断面研究和不良反应监测等研究方法。（一）病例报告；（二）生态学研究：概念 又称相关性研究，它是以人群组为基本单位收

20、集和分析资料，从而进行暴露因素（如服用某种药品或接触某因子）与疾病关系的研究，即用代表人群组特征的量度来描述某些暴露因素与疾病的关系，例如，年龄、时间、卫生服务的利用等。分类 生态比较研究和生态趋势研究生态学研究的步骤：首先确定研究人群；接下来是收集资料和分析资料；最后是解释结果。 断面研究：又称横断面研究，现况研究，是在特定时间对某一特定人群中疾病（或其他健康特征）和其他变量之间关系的研究，或在规定时间内对调查人群或对某个有代表性的样本中每个成员患者与否及其他有关变量的有无进行调查。步骤：首先确定调查研究的目的，确定研究对象及其标准，同时选择抽样方法，计算样品量大小，确定收集资料、测量、检验

21、的方法，拟定调查表，挑选和培训调查员，将调查资料进行整理分析，最后写出书面调查报告。断面研究的抽样方法：单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样、多级抽样。调查方法：询问、信访、电话调查、自我管理式调查。断面研究的资料分析：首先要对原始资料进行检查核对，填补缺漏，剔除重复，改正错误，以保证资料的完整性和可靠性；其次，对资料按人群、时间、地区分布的特征进行分组，计算有关的统计指标，如均数及其标准差，标准误，各种率、构成比及其标准误等；最后，进行流行病学关联分析，为分析流行病学研究提供线索。二二 药物流行病学等分析性研究药物流行病学等分析性研究分析性流行病学又叫流行病学，是对所假设的病因或流行因

22、素进一步在选择人群中探找疾病发生的条件和规律，以验证所提出的假设。对药物流行病学来说，就是对药物不良反应的可能性和确实性并加以验证。药物流行病学研究方法主要有两种：病例对照研究和队列研究。（一）病例对照研究步骤：首先选择研究对象，确定病例组合对照组；进行资料收集和分析；根据上面表格中数据计算病例组和对照组的暴露情况：病例组的暴露情况为a/(a+c),对照组的暴露情况为b/(b+d).通过比较病例组合对照组的暴露情况可确定暴露因素与疾病的关系。病例对照研究资料整理表暴露史病例对照合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+da+b+c+d如用病例对照研究探讨抗甲状腺药物与粒细胞缺乏之间关系，资料分

23、组、归纳后，研究数据整理研究结果见下表：在该研究中，病例组和对照组的暴露情况分别为：病例组的暴露情况=a/(a+c)=45/262=17.18%;对照组的暴露情况=b/(b+d)=5/1771=0.28%。经统计学检验，两组具有显著意义，说明服用抗甲状腺药物与粒细胞缺乏的发生有关。抗甲状腺药物与粒细胞缺乏之间关系表是否服用抗甲状腺药物出现粒细胞缺乏症未出现粒细胞缺乏症是45（a)5(b)否217(c)1766(d)合计262(a+c)1771(b+d)队列研究又叫群组研究、定群研究，是研究对象按是否暴露于所研究的因素分为暴露组合未暴露组，随访其发病结局，比较两组发病率的差异，从而判断暴露与疾病

24、是否存在因果关联及关联程度大小的研究方法。步骤：队列研究首先在查阅文献的基础上确定研究因素（如明确暴露因素的性质，暴露时间、频率、强度等），在此基础上确定暴露组与非暴露组的界限以及暴露因素分级的标准。接下来要选择研究对象，可以按规定的暴露选择一组特殊暴露人群，再选择没有暴露的对照人群，也可以选择一个暴露因素分布不均的人群，将这个人群根据暴露情况分为暴露组或对照组。计算暴露组合对照组的发病率或死亡率：例如，离子型与非离子型造影剂对在放射诊断中应用发生不良反应的对比。日本在全国范围58所医院及148所附属医院中选择两年内应用离子型与非离子型造影剂病例35万份，按年龄、剂量及反应程度分层观察，结果发现，离子型造影剂不良反应发生率为12.66%，非离子型造影剂不良反应发生率3.13%，比值为0.22，可信限为0.22-0.23，P0.01,结论：非离子型造影剂价格虽高，但不良反应小，临床应用更安全。三三 药物流行病学的实验性研究药物流行病学的实验性研究（一）实验性研究的