糖尿病的治疗用药

1、 糖尿病的治疗用药糖尿病的治疗用药 韶关市第三人民医院药剂科韶关市第三人民医院药剂科 朱朱 芬芬 玉玉WHO推荐的血糖控制良好的标准推荐的血糖控制良好的标准糖尿病的分型糖尿病的分型综合治疗综合治疗 血糖的来源与去路血糖的来源与去路 来源 去路食物糖类食物糖类肝糖原肝糖原非糖类物质非糖类物质血糖3.9-6.1吸收分解糖异生合成分解8.3-9.4mmolL-1转化 糖原糖原 氧化供能氧化供能 其他糖及非糖物其他糖及非糖物 尿糖尿糖胰胰岛岛素抵抗和胰素抵抗和胰岛岛素不足：两个素不足：两个紧紧密相关的机制密相关的机制慢性高血糖症慢性高血糖症高高胰岛素血症胰岛素血症只只作用于胰岛素不足作用于胰岛素不足

2、细胞功能衰竭细胞功能衰竭高高胰岛素血症胰岛素血症体重增加体重增加只只作用于胰岛素抵抗作用于胰岛素抵抗 餐后餐后高血糖高血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素不足胰岛素不足Grimaldi A. et al., Les diabtes. Ed. Lavoisier, Paris (1995)胰岛素的临床应用进展胰岛素的临床应用进展胰岛素的来源胰岛素的来源-1胰岛素的来源胰岛素的来源-2人胰岛素与动物胰岛素的区别人胰岛素与动物胰岛素的区别1910 胰腺制品的分离胰腺制品的分离1912 胰腺制品分离获美国专利胰腺制品分离获美国专利1923 胰岛素制剂首次上市胰岛素制剂首次上市1935 精制结晶胰岛素研制成功

3、精制结晶胰岛素研制成功1967 单种（猪单种（猪/牛）胰岛素研制成功牛）胰岛素研制成功1976 世界范围内首次半合成人胰岛素成功世界范围内首次半合成人胰岛素成功1978 基因重组技术合成人胰岛素基因重组技术合成人胰岛素 1992 合成人胰岛素类似物合成人胰岛素类似物Lyspro 1993 研制人胰岛素类似物（诺和锐）研制人胰岛素类似物（诺和锐） 和长效胰岛素类似物（和长效胰岛素类似物（HOE901） 糖尿病治疗领域的里程碑糖尿病治疗领域的里程碑胰岛素分泌与血糖的关系 30201007 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9InsulinGlucosea.m.p.m.Break

4、fastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day胰岛素的剂型胰岛素的剂型常用重组人胰岛素制剂及其效应时间常用重组人胰岛素制剂及其效应时间胰岛素的给药途径胰岛素的给药途径胰岛素治疗的适应症胰岛素治疗的适应症胰岛素治疗的方法胰岛素治疗的方法使用原则使用原则替代治疗方案的选择替代治疗方案的选择2型糖尿病胰岛素补充治疗型糖尿病胰岛素补充治疗继续使用口服降糖药物继续使用口服降糖药物晚晚10点后使用中效或长效胰岛素点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为初始剂量为0.2 units/kg监

5、测血糖监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在日后调整剂量，每次调整量在2-4 units空腹血糖控制在空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化个体化)胰岛素的副作用胰岛素的副作用口口服服降降糖糖药药针对胰岛素不足的药物针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂、胰岛素促泌剂 （1）磺脲类药物）磺脲类药物 （2）苯丙酸衍生物）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）、噻唑烷二

6、酮类（胰岛素增敏剂） 2、双胍类药物、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物 5、化学元素、化学元素针对葡萄糖产生过多的药物针对葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂、糖异生抑制剂常用口服抗糖尿病药物的分类常用口服抗糖尿病药物的分类v促进胰岛促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂：细胞分泌胰岛素的制剂： 磺脲类降糖药（磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）v促进外周组织增加葡萄糖利用的药物促进外周组织增加葡萄糖利用的药物: 双胍类（二甲双胍）双胍类（二甲双胍）

7、v抑制肠道葡萄糖吸收的药物抑制肠道葡萄糖吸收的药物: -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂v胰岛素增敏剂（胰岛素增敏剂（TZDs）：）： 噻唑烷二酮类，双胍类噻唑烷二酮类，双胍类胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂 通过作用于胰岛通过作用于胰岛B B细胞膜受体，促使胰岛素释放，细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果从而产生降糖效果SU 临床使用已有数十年的历史，种类较多。临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目是目前临床上用于治疗前临床上用于治疗2 2型糖尿病的主要药物之一。型糖尿病的主要药物之一。餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 新型降糖药新型降糖药-那格列奈、瑞格列奈那格列奈、瑞格列奈常用的磺脲类药物常用

8、的磺脲类药物磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物的降糖机制 格列美脲的特点格列美脲的特点l 格列美脲与受体呈格列美脲与受体呈“开开- -关关”式的结合与解离式的结合与解离l 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节l 临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他度低于其他SUl 拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性磺脲类药物适应症磺脲类药物适应症可作为非肥胖可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药；型糖尿病的一线用药；老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短

9、效类，如格列吡嗪、格列喹酮；如格列吡嗪、格列喹酮；轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；病程较长，空腹血糖较高的病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中型糖尿病患者可选用中长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。、格列吡嗪控释片）。FPG13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好 磺脲类药物使用方法

10、磺脲类药物使用方法适用于适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步小剂量起步餐前服用（餐前半小时）餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用、胰岛素合用禁忌症禁忌症1型糖尿病患者；型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢并症如糖尿病酮症酸

11、中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。伤、大手术、严重感染等。 副作用副作用SUR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir 6.2心脏心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.磺脲类受体存在的部位l 缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能l 其生理基础

12、为心肌细胞其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放的激活，通道开放l 磺脲类降糖药的药理作用为关闭磺脲类降糖药的药理作用为关闭细胞膜上的细胞膜上的KATPl 对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别：对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响l 糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对细胞选择性高、细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种较少影响心脏缺血性预适应的品种磺脲类药物原发失效磺脲类药物原发失效SU继发失效继发失效继发失效常见原因继发失效常见原因餐

13、时血糖调节剂餐时血糖调节剂 Repaglinide (瑞格列奈瑞格列奈)Nateglinide (那格列奈那格列奈)作用机制作用机制适应症适应症 正常体重正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；高为主者； 不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；或超重患者； 不能固定进食时间的患者。不能固定进食时间的患者。 用法及用量用法及用量 “进餐服药，不进餐不服药进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药，采用灵活的给药方式；方式； 它可以单独使用，也可与除它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖外的其它口服降糖药或胰岛素

14、合用。药或胰岛素合用。 初始剂量为初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。副作用副作用 耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；耐受性良好，对血脂代谢无不良影响； 仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；，低血糖。可增加体重； 低血糖发生率较低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，低，且多在白天发

15、生，而而SU则趋于晚上发生。则趋于晚上发生。 抑制肝葡萄糖生成的药物抑制肝葡萄糖生成的药物作用机制作用机制 v抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。抑制糖异生的结果。v改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；v减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果要是抑制食欲、

16、减少能量摄取的结果v其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常 适应症适应症2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用在非肥胖型在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应强降糖效应1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；用，减少胰岛素剂量；在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血在不稳定型（脆

17、型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制糖波动性下降，有利于血糖的控制 用法和用量用法和用量初始剂量为每日三次，每次初始剂量为每日三次，每次250mg。治疗。治疗3-5天后空腹血糖开始下降，天后空腹血糖开始下降，1至至2周调整剂量。周调整剂量。每日剂量每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的可获得最大降糖疗效的80%-85%。国内推荐最大剂量不超过每日国内推荐最大剂量不超过每日2000mg，国，国外常用至每日外常用至每日2550mg（850mg，每日三次），每日三次）、最大剂量每日、最大剂量每日3000mg。 二甲双胍禁忌症二甲双胍禁忌症二甲双胍在二甲双胍在2型糖尿病治疗中的

18、作用型糖尿病治疗中的作用v控制血糖控制血糖v增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性v降低多种心血管危险因素降低多种心血管危险因素减少碳水化合物吸收的药物减少碳水化合物吸收的药物作用机制作用机制 v 可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的- -糖苷糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。餐后血糖。v 作用部位在小肠上段，作用部位在小肠上段，持续约持续约4-6小时。小时。v 对葡

19、萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖 适应症适应症v空腹血糖在空腹血糖在6.1-7.8 、餐后血糖升高为主、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用的患者，是单独使用AGI的最佳适应症的最佳适应症v空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用糖药或胰岛素合用v治疗糖耐量异常，可延缓或减少治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生的发生

20、 用法及用量用法及用量v小剂量开始，逐渐加量可减少副作用。小剂量开始，逐渐加量可减少副作用。v开始剂量开始剂量25mg，每天一到二次，每天一到二次，2-4周增加周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大剂量。直至血糖良好控制或到最大剂量。v一般最大剂量每天为一般最大剂量每天为300毫克。毫克。v必须与第一口饭同时嚼碎服下。必须与第一口饭同时嚼碎服下。副作用副作用v 常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常，极少部患者出现可逆性肝功

21、能异常v单独使用单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。服其它糖类或淀粉无效。v不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。禁忌症禁忌症v炎症性肠病炎症性肠病v血肌酐大于血肌酐大于177mol （2.0mg/dl）v18岁以下岁以下v妊娠及哺乳者禁用妊娠及哺乳者禁用 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs) 降糖作用降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪组织的：作用于肌肉、脂肪组织的核受体核受体-过氧化物酶过氧化

22、物酶体增殖物激活受体体增殖物激活受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。作用。非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加加HDL-C和和LDL-C浓度、浓度、降低血浆游离脂酸降低血浆游离脂酸(FFA) 、降、降低尿白蛋白排泄量。低尿白蛋白排泄量。作用机制作用机制噻唑烷二酮噻唑烷二酮对心血管危险因素的影响对心血管危险因素的影响v高血糖高血糖 40-60 mg/dlv胰岛素抵抗胰岛素抵抗 25%v血管作用血管作用 有益有益v甘油三酯甘油三酯 10-25%vLDL的氧化的氧化 减少减少vLDL/HDL比例比例 无改变无改变vLDL-C 5-15%vsd LDL-C 减少减少v体重体重 2-5%噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类Muscleb b-细胞细胞适应症适应症水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有体重增加，与水潴留、脂肪