NACB肿瘤标志2007

1、NACB的LMPG： 肿瘤标志临床应用指南肿瘤标志临床应用指南 (2006年稿)介绍汪子伟 杭州市第一人民医院 中心实验室 310006 2002年美国临床生化学会美国临床生化学会(NACB)曾颁发作为实验室医学执业指南(Laboratory Medicines Practice Guidelines，LMPG)文件出版的肿瘤标志临床应用行医指南和建议2005年开始该委员会又组织起草新的版本，2006年公布了一个征求意见稿新稿不仅折射出本领域的最新发现和发展，还能体验到国外同道对于运用循证医学原理及进行分析质量控制的重视循证医学已成为肿瘤标志（TM）临床应用的基石本文是读后的初步印像和理解，愿

2、与同仁分享和讨论。 我们知道TM具有筛查、诊断、病程或治疗监测和预后判断等不同的临床用途，而且它们在其中作用大小也是不一样的。NACB在这一稿特别介绍了用循证医学的原理将TM的各种临床效用分级，这样就避免了TM临床使用的盲目性和主观性肿瘤标志测定的质量要求 重要的临床决定愈益依赖肿瘤标志结果诊断：例如在多发性内分泌瘤家族中增高的降钙素筛查：例如增高的PSA水平致使无症状男性进行前列腺活检预后：例如在乳腺癌患者中的HER2/neu阳性治疗监测：例如CA125增高的卵巢癌患者在治疗中本建议的主要目的是提供关于这些广为应用和快速引入临床的、通常不是“好消息”的测定项目的最佳用途和局限性，与各恶性肿瘤

3、相关的特殊建议在以后各节介绍我们对NACB和EGTM以前的建议又作了改进，提出了与所有肿瘤标志测定相关的质量要求：n分析前要求选择肿瘤标志，标本类型，采样时间，标本处理n分析要求化验标准化，室内和室间质量控质，干扰的评估和排除n分析后要求参考范围，肿瘤标志结果报告和解释 分析前质量要求 错误的肿瘤结果报告更可能会给予患者不恰当的警告 分析前出现的错误比分析中更常见10倍(即41%与 4%) 肿瘤标志的主要分析前误差就是简单的标本处置错误(例如不恰当的采样操作、 溶血标本、标本不足或标本搞错) 而优良实验室习惯将使这种错误的发生减至最少并确保审核周期的有效性。 分析的质量要求 用于一般要求的几乎

4、所有广泛使用的自动免疫分析仪的分析质量的责任现在极大地依靠诊断产业，后者必须符合有国家或国际权威，例如美国FDA的规定和欧洲体外诊断委员会的指令(European Commission In Vitro Diagnostics Directive，IVDD)对于每个分析项目满意测量至关紧要的是实验室独立地小心监控自己的操作，以确保分析者正确使用仪器以及每个方法都按规范执行通过执行严格的室内质量控制(IQC)和参加设计周密的能力验证(PT)程序(室间质量评价，EQA) 无论IQC还是PT的质控物通常应尽可能接近临床血清采用临床医学决定水平，重要的是确保稳定和前后一致，IQC质控物的浓度以接近于该

5、决定水平点为好此要求在筛查无症状个体时(例如用PSA筛查前列腺癌）或在缺少扫描证据时根据升高的肿瘤标志决定进行化疗时(例如在用AFP或hCG监测睾丸癌）特别关键同样，在PT计划中，通过分发同样的低浓度标本进行重复测定能够提供关于整个时期内结果稳定性的有价值的补充信息因为肿瘤病人常常使用肿瘤标志检测数月或数年，理应也要进行其他分析浓度的长期稳定性评估 长期监测的主要挑战来自：在相关的时期内，患者可能更换医院和实验室、以及实验室可能改变肿瘤标志的测定方法虽然理想结果能由可完全互换的不同方法获得，但方法间的变异系数(从PT计划得到的数据)不得超过20%从这些复杂分析物测定中观察到的方法间变异的主要原

6、因包括粗劣的校准、所用抗体特异性的差异和方法设计的不同分析后的质量要求 根据表6中NACB建议提供有用的报告鼓励实验室与临床保持良好的联系使肿瘤标志项目达到最佳应用肿瘤标志临床应用的建议 睾丸癌前列腺癌大肠癌 肝癌 卵巢癌 乳腺癌 胃癌 膀胱癌 胰腺癌 宫颈癌 单克隆丙种球蛋白血症 黑素瘤 甲状旁腺肿瘤 神经内分泌肿瘤 甲状腺癌 肺癌 (一) 睾丸癌 大约95%的恶性睾丸癌是生殖细胞来源的，其余多为淋巴瘤、间质细胞或睾丸支持细胞肿瘤、以及间皮瘤青少年或成人的生殖细胞肿瘤分为两大类：精原细胞瘤和睾丸非精原细胞生殖细胞癌（NSGCT）睾丸癌大约占男性恶性肿瘤的1%，但是1535岁男性最常见的肿瘤。

7、它们构成这个年龄组重要的死因，尽管最近报道有90%以上的病例被治愈（1）生殖细胞肿瘤也可发生于睾丸外的部位，例如骶尾软骨区、纵隔和松果腺。骶骨的这种肿瘤主要见于年轻男性根据组织学、患者诊断的年龄、临床症状和染色体构造，这些肿瘤能够再分为三个具有不同临床和生物学特征的独特实体： （a）新生婴幼儿的畸胎瘤和卵黄囊瘤 （b）青少年和轻年人的精原细胞瘤和非精原细胞瘤、以及 （c）中老年的精母细胞精原细胞瘤在此主要介绍对青少年和成人的精原细胞瘤和非精原细胞瘤胎盘碱性磷酸酶(Placental alkaline phosphatase，PLAP)：系一种肿瘤相关的碱性磷酸酶同工酶最初在一个肺癌随后又在其他

8、肿瘤病人的血清中发现，被确定为胎盘碱性磷酸酶（PLAP）事实上，有两个基因编码这种可检出PLAP活性的蛋白：即胎盘的（PLAP）和生殖细胞的碱性磷酸酶（GCAP），这两个基因都在2号染色体上PLAP增高最常见于精原细胞瘤（60%70%），而其他生殖细胞肿瘤（包括未分类的内管生殖细胞瘤，ITGCNU）少见(二) 前列腺癌2005年美国预告新发病前列腺癌232090例，死亡30350例。虽有一些前列腺癌病人无疑死于原发肿瘤，但是多数并非死于前列腺癌（1）根据尸检数据，死于其他病因的50岁以上男性超过42%的前列腺组织学上可见癌变最近发现，在美国人中组织学可诊断的前列腺癌比在生存期内诊断出前列腺癌的

9、风险（大约16%）要高4倍，而该病死亡的风险还要低得多（大约4%）（2）美国癌症协会建议尚有10年以上预期寿命的男性，从50岁开始用DRE和血清PSA每年筛查。应当尽可能包括DRE风险增高的男性（包括有非裔美国人血统者或有一个以上直系亲属患前列腺癌者）可允许降低到更小的年龄(45岁，甚至40岁)开始筛查从40岁开始筛查的高风险个体随后建议的试验依据PSA的结果。若PSA 1 but 2.5 g/L 则应每年进行，若 2.5 g/L应进一步评估并考虑活检这些指导原则支持这样的观点：男人在作出决定前应被告知进行前列腺癌筛查的好处和局限性。比过去更加强调由个人在充分掌握信息的情况下作出决定前列腺癌有

10、关的发病率和死亡率的差异，因为被诊断为前列腺癌的人要比最终死于该病的人多得多。然而早期检出提供了在能够有效治疗的时候检出器官局限病变的机会。转移性病变现在美国仅约占5%的初诊病例，从前PSA时代的50%戏剧性地降低到这个数值。关于早期病变的治疗（包括临床局部的前列腺癌的首选治疗）还有许多不确定性。NACB和EGTM赞成这样的观点：在一般人群中推广前列腺癌筛查应当等待正在进行的前瞻性随机研究（prospective randomized studies），尤其欧洲前列腺癌随机筛查(the European Randomized Screening for Prostate Cancer， ERS

11、PC)试验，的最终结果出来之后，因为这种研究有足以推动确定早期检出和治疗是否减少前列腺癌的死亡率ERSPC已经进行了10年，且预计还要进行几年。确定前列腺癌筛查对于生存影响的长期多中心试验在国立癌症研究所和美国公共卫生署（U.S. Public Health Service）的支持下也在美国进行 NACB:前列腺癌中使用PSA的建议将PSA用于检出极小的肿瘤引发了争论，临界点（Cut-points ）低于通常使用的4 g/L限将增加灵敏度但同时降低特异性，除非附加其他试验和测定来提高特异性当总PSA血清水平在410g/L 且DRE阴性，建议使用游离PSA%帮助从BPH中鉴别出前列腺癌。这个建议

12、通过各个机构内正确确定游离和总PSA测定的医学决定限而调整PSA监测前列腺癌患者：用于治疗后病情监测分析前要求前列腺操作：应当必须在前列腺操作前或前列腺炎消退后数周采血标本处理：血标本应在穿刺采集后3小时内离心分离和冷冻；标本可在冷冻温度储存达24小时；采集后24小时内不测定的标本，应冰冻储存（至少-20C，最好-30C 或更低）；为长期储存，标本应于-70C或更低温度冰冻分析要求：实验室应确定最低可报告浓度，并告知医师。应在该水平建立质量控制。在个体生物变异内的增高(在低浓度的明显增高)也应注意分析后要求(每份临床结果报告应包括以下信息）：声明用PSA测定结果早期检出前列腺癌，应结合使用直肠

13、指检的检查结果。测定项目的名称，测定的功能灵敏度 ，为临床医师专门建立有效的临床决定限(三) 大肠癌(Colorectal Cancer) (四) 原发性肝癌 (五) 卵巢癌 (六) 乳腺癌 (七) 胃癌 (八) 膀胱癌 (九) 胰腺癌(十)宫颈癌 （十一）单克隆-球蛋白病 (十二) 恶性黑素瘤 (十三) 甲状旁腺腺瘤和癌 NACB的建议：甲状旁腺腺瘤和癌症患者的临床诊断和管理 血清总钙和PTH是鉴别PTG肿瘤患者的主要实验室实验。若用于诊断高钙血症的总钙处于临界值、若临床怀疑甲状旁腺功能增高、若有干扰总钙测定的因素存在，就应该测定离子钙首选第二代免疫测定试剂检测PTH术内PTH检测以确定切出足够的异常的甲状旁腺组织，只推荐用于单腺体病变，而对于多腺体病变或PTG癌没有这种效果怀疑有HPT而未作手术的无症状患者应每6个月测定血清总钙、每12个月测定血清PTH。其他检测标志包括每年测定血清肌酐和骨密度 血清总钙水平高出正常上限10mg/L(0.25 mmol/L)以上的无症状患者应给予甲状旁腺手术。到目前为止，仅有限的研究提出建议PTG手术的离子钙临界