营养药物的临床验证

1、营养支持的药物验证营养支持的药物验证王新颖王新颖全军普通外科研究所全军普通外科研究所南京军区南京总医院南京军区南京总医院南京大学医学院临床医院南京大学医学院临床医院营养不良的发生率营养不良的发生率营养不良的危害营养不良的危害&增加手术并发症的发生率，延长住院日增加手术并发症的发生率，延长住院日&降低机体的免疫力，增加感染的发生率降低机体的免疫力，增加感染的发生率$在需要营养支持的病人（危重、创伤、营在需要营养支持的病人（危重、创伤、营养不良养不良），营养支持成为一些疾病的），营养支持成为一些疾病的主要治疗手段，理应与其他治疗同等重要。主要治疗手段，理应与其他治疗同等重要。可能时

2、，宜及时或提前给予可能时，宜及时或提前给予$及时补充优于事后纠正及时补充优于事后纠正营养支持在治疗措施中的地位营养支持在治疗措施中的地位临床营养支持的目的维护细胞正常代谢维护细胞正常代谢支持组织器官功能支持组织器官功能调节免疫系统功能调节免疫系统功能参与机体生理功能参与机体生理功能修复组织器官机构修复组织器官机构维持 氮平衡保持 瘦肉体促进病人康复肠外营养与肠内营养 两途径互补相辅相成肠外与肠内营养比例的变化肠外与肠内营养比例的变化 2020世纪世纪 7070年代年代 肠外肠外 肠内肠内 8080年代初年代初 肠外肠外 肠内肠内 8080年代未年代未 肠外肠外 肠内肠内 9090年代年代 肠外

3、肠外 肠内肠内 2121世纪初世纪初 肠外肠外 肠内肠内药物临床验证药物临床验证l1983年，第一批临床药理基地14家l1998年，全国临床药理基地113家l1999年，SDA成立并更名为药物临床研究基地l2004年，更名为药物临床试验机构l1999年，药品临床试验管理规范l2003年，药物临床试验质量管理规范GCP www.SFDA药物临床试验机构营养专业药物临床试验机构营养专业l 机构l 人员人员人员主任（负责人）主任（负责人）研究者（医师）研究者（医师）护理人员护理人员流程营养状态评价与监测营养状态评价与监测2 营养状态的评价2 营养支持效果的监测体重体重StudleyStudley工作

4、发现工作发现：体重丢失占原先体重：体重丢失占原先体重15-20%15-20%的的 病人预后不良，提示准确的体病人预后不良，提示准确的体 重测量是营养评价的重要内容。重测量是营养评价的重要内容。胃癌病人中，术前体重丢失胃癌病人中，术前体重丢失23%23%与与7%7%相比，术后并发相比，术后并发 症的发生率提高了症的发生率提高了3 3倍。倍。- - J Am Med Assoc 1936;106:458-460体质指数体质指数（BMIBMI）l定义：体重定义：体重(Kg)/(Kg)/身高身高(m)(m)2 2l正常值范围：正常值范围：18.5 - 23.918.5 - 23.9 18, 18, 营

5、养不良营养不良复合营养评定工具复合营养评定工具l主观全面评定（subjective globe assessment, SGA）l微型营养评估（mini nutritional assessment, MNA）l营养不良评分（Nutritional Risk Screening，NSR 2002） 原发疾病对营养状态影响的严重程度； 近期内（31个月）体重的变化； 近一周饮食摄入量的变化； 体质指数（身高、体重） l 三角肌或肱三头肌皮褶厚度（三角肌或肱三头肌皮褶厚度（TSFTSF） 18 - 28mm18 - 28mm生化及实验室检查生化及实验室检查l内脏蛋白内脏蛋白 白蛋白、转铁蛋白白蛋白

6、、转铁蛋白 前白蛋白、视黄醇结合蛋白前白蛋白、视黄醇结合蛋白 淋巴细胞计数淋巴细胞计数l肌肉蛋白：手握力肌肉蛋白：手握力l氮平衡氮平衡l3-3-甲基组氨酸甲基组氨酸 低白蛋白血症与病人预后密切相关低白蛋白血症与病人预后密切相关l Villota（1980）：SAL20g/L 死亡率96%l 黎介寿（1985）：SAL的变化与病人转归相关l Reinharde（1980）： 2060 例住院病人 SAL与死亡率 住院日 并发症相关l 李维勤（1997）：危重病人SAL与感染、病情 严重度、临床预后密切相关l Mangialardi（2000）：SAL与ARDS、死亡率相关前白蛋白前白蛋白lT1/

7、2短，可以更好的反映机体的营养状况l前白蛋白作为营养指标上更优于白蛋白 JPEN 2003;27(6):389-395转铁蛋白转铁蛋白胃肠道恶性肿瘤患者常存在缺铁性贫血，所以它浓度的升高是假象，不能反映病人的营养状况。半衰期是8天，不能及时反应营养状况。肌肉蛋白肌肉蛋白l 放射学法放射学法l 手握力：健康人、腹部大手术的病人中手握力：健康人、腹部大手术的病人中均可以预测术后并发症的发生。均可以预测术后并发症的发生。KlidjianKlidjian et al, Webb, Windsor et al, Webb, Windsor3-3-甲基组氨酸（甲基组氨酸（3-MH3-MH）l3-MH是一种

8、特殊氨基酸，主要存在于收缩肌中。l3-MH在尿中排泄可反映肌肉蛋白质的分解情况。l正常值：0.230.07，HPLC方法测定。氮平衡氮平衡l慢性营养不良、高分解代谢者，机体处于负氮平衡。l有效的营养支持可以改善负氮平衡。氮平衡检测方法氮平衡检测方法l入氮量：1g氮 = 6.25g蛋白质l出氮量：经典的凯氏定氮法l估算法：尿氮丢失量（g/d）= 尿尿素（g/d）/2.14+4 (g/d)l额外的丢失能量代谢lHB（Harris & Benedict) 公式预测能量消耗 BEE(M)= (66.4730 + 13.7516 W + 5.0033 H -6.7550 A)4.1840 BEE

9、(F)= (655.0955 + 9.5634 W + 1.8496 H -4.6756 A)4.1840l健康人、准确 据疾病类型及严重度使用校正系数能量代谢车原理l能量守恒定律和化学反应的等比定律l机体在消耗一定量的蛋白质、脂肪和碳水化合物，产生一定量的热量时，会消耗一定的氧气产生一定的二氧化碳。l利用气体交换技术和在线式测量装置准确的监测能量代谢。人体能量代谢受多个因素影响; 间接能量检测仪结果最可靠。代谢监测在临床营养支持中的作用代谢监测在临床营养支持中的作用l根据实测结果决定营养物质的需要量。l决定营养物质的用量与内容方面，即给多少、给什麽的问题。l设计出合理的营养支持方案，避免过度

10、供给。人体成份组成的测量l水份分布 重水法l机体组成 双能源X线吸收法l水份分布和机体组成 生物电阻抗法生物电阻抗法检测多频生物电阻抗检测l 低频率电流不能通过细胞膜（绝缘），测得 的阻抗是细胞外液传导的结果。l 高频率电流能穿透细胞膜，测得的结果是细 胞外液（ECW）和细胞内液（ICW）的综合反 应，即体内总液量（TBW）。营养药物的种类& 1952年，Robert Aubaniac (France) 锁骨下静脉插管到上腔静脉& 1959年，Francis Moore（USA)首先提出热氮比150kcal:1g& 1961年，Arid Wretlind (Swiss)

11、制造并安全使用静脉脂肪乳剂& 1967-19681967-1968年，年，Stanley Dudrick和和Douglas Wilmore（USA)胃肠外营养使小胃肠外营养使小狗生长发育狗生长发育 必需脂肪酸的缺乏必需脂肪酸的缺乏: :皮炎、伤口愈合延迟和发育不良皮炎、伤口愈合延迟和发育不良 高血糖症：高血糖症： 脂肪肝和免疫功能受损脂肪肝和免疫功能受损 二氧化碳产生过多：二氧化碳产生过多： 呼吸应激反应呼吸应激反应 渗透压过高：渗透压过高：多尿、高渗性昏迷多尿、高渗性昏迷葡萄糖作为单一能量来源的缺陷葡萄糖作为单一能量来源的缺陷 低磷血症低磷血症降低组织氧和作用降低组织氧和作用 碳水化

12、合物氧化途径饱和碳水化合物氧化途径饱和增加代谢率和脂肪合成以及终末器官功能障碍增加代谢率和脂肪合成以及终末器官功能障碍 血栓性静脉炎血栓性静脉炎高浓度高浓度葡萄糖液不适宜经周围葡萄糖液不适宜经周围静脉静脉葡萄糖作为单一能量来源的缺陷葡萄糖作为单一能量来源的缺陷 脂肪和糖同时作为机体代谢的能量来源 脂肪供能占机体总能量摄入的30-60% 脂肪-高密度能量 脂肪乳-减低输注液体的渗透压双能源系统和脂肪乳剂双能源系统和脂肪乳剂脂肪乳剂脂肪乳剂v 短链脂肪酸（SCFA）v 中链甘油三酯（medium-chain triglyceride, MCT） 在体内具有水解氧化快、代谢不需要肉毒碱参与 及对免疫

13、系统影响小 ；6-10个碳原子v 长链甘油三酯（long-chain triglyceride, LCT） 提供机体必需脂肪酸；14-22个碳原子v 物理混合MCT/LCT脂肪乳剂 l结构脂肪乳（Structured triglyceride，STG） 是对中链脂肪酸与长链脂肪酸混合、加热、并在酶的催化下在同一甘油骨架上进行结构重组而成，在这一过程中甘油三酯中脂肪酸以随机方式进行结构的再酯化。 脂肪乳剂MCFALCFAMCTSTGLCTl其营养价值在于供给机体合成蛋白质及其它生物活性物质的氮源，而不是供给机体能量之用l平衡型/非平衡型氨基酸l营养型氨基酸：必需氨基酸，模式，较高的生物值lEAA

14、/NEAA比例，1：1，氨基酸的利用率高。l各种氨基酸制剂含氮量不同氨基酸制剂氨基酸制剂 氨基酸制剂氨基酸制剂 含氮量含氮量(g/L)(g/L)凡命注射液(Vamin) 9.49.4乐凡命注射液乐凡命注射液( (NovaminNovamin) 18) 18氨复命氨复命14S14S注射液注射液 12.212.2氨复命氨复命15-HBC 9.815-HBC 9.8Nutrisol-sNutrisol-s， 5%5%复方氨基酸注射液复方氨基酸注射液 7.257.25肾必安复方氨基酸肾必安复方氨基酸9R9R注射液注射液 6.86.8 多不饱和脂肪酸的分类多不饱和脂肪酸的分类lomega-9 (w-9,

15、 n-9)l油酸; 植物及动物脂肪lomega-6 (w-6, n-6)l亚油酸; 主要在植物lomega-3 (w-3, n-3)la-亚麻酸, EPA, DHA; 大豆油；主要在鱼油根据第一个双键的位置分类根据第一个双键的位置分类omega-3 脂肪酸的生物学作用脂肪酸的生物学作用细胞膜的流动性和稳定性细胞膜的流动性和稳定性受体的表达和功能受体的表达和功能 细胞内信号传导的激活细胞内信号传导的激活免疫调节免疫调节抗炎抗炎增强杀伤细菌能力增强杀伤细菌能力调节内脏血流调节内脏血流抗凝血和抗动脉粥样硬化抗凝血和抗动脉粥样硬化抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长肠外营养配制l热氮比：100-150Kcal:1

16、gl糖脂比：7-5:3-52001年van den Berghe G 提出用胰岛素严格控制血糖在4.4-6.1 mmol/L治疗危重病人肠外营养中糖与胰岛素的比例TNA的含义的含义（TNAtotal nutrient admixture，1988年，年，ASPEN）将所需要的糖、氨基酸、脂肪、电解质、微量元素与维生素等，按一定步骤混合置于一次性无菌的高分子材料的营养袋TNA的意义的意义简化了步骤，减少污染、空气栓塞、高血糖的发生提高了糖、脂肪酸与氨基酸的有效利用率减少了脂肪在肝、肺中的沉积 结构脂肪乳剂改善腹部手术创伤后病人代谢研究研究目的研究目的 结构脂肪乳剂与物理混合结构脂肪乳剂与物理混合

17、MCT/LCTMCT/LCT脂肪乳剂对腹脂肪乳剂对腹 部手术创伤后病人氮平衡和蛋白质代谢的影响部手术创伤后病人氮平衡和蛋白质代谢的影响 结构脂肪乳剂与物理混合结构脂肪乳剂与物理混合MCT/LCTMCT/LCT脂肪乳剂脂肪乳剂 对腹部手术创伤后病人血脂代谢影响对腹部手术创伤后病人血脂代谢影响 结构脂肪乳剂改善腹部手术创结构脂肪乳剂改善腹部手术创 伤后病人代谢的研究伤后病人代谢的研究 材料和方法材料和方法临床病人临床病人& 中等腹部手术后，需要肠外营养支持至少中等腹部手术后，需要肠外营养支持至少 五天以上的成人患者。五天以上的成人患者。& 研究方案经本院伦理委员会批准，所有患研究方

18、案经本院伦理委员会批准，所有患 者或家属均知情同意。者或家属均知情同意。& 排除脂质代谢异常者、糖尿病或其它代谢排除脂质代谢异常者、糖尿病或其它代谢 性疾病患者性疾病患者( (甲亢甲亢/ /甲减、肾上腺、皮质功甲减、肾上腺、皮质功 能异常者能异常者) )、肝肾功能异常和妊娠、哺乳期。、肝肾功能异常和妊娠、哺乳期。营养支持配方营养支持配方组别组别葡萄糖葡萄糖脂肪乳脂肪乳氮氮热氮比热氮比糖脂比糖脂比实验组实验组10.0kcal/kg/d 9.80 kcal/kg/d0.15g/kg/d133 : 11 : 1对照组对照组10.0kcal/kg/d9.75kcal/kg/d0.15g/kg/

19、d133 : 11 : 1指标检测指标检测氮平衡检测氮平衡检测 凯氏定氮法凯氏定氮法血甘油三酯、胆固醇及前白蛋白的变化血甘油三酯、胆固醇及前白蛋白的变化 日立日立76007600全自动生化分析仪全自动生化分析仪 血游离脂肪酸的变化血游离脂肪酸的变化 高效气相色谱法高效气相色谱法HPGCHPGC Waters Waters气相色谱仪气相色谱仪实验结果实验结果第一部分第一部分实验结果实验结果基本情况基本情况STG组组LCT/MCT组组年龄（岁）年龄（岁）44174613性别（男性别（男/女）女）7/48/4身高（身高（cm）1689 91671010体重（体重（Kg）591111551010体重指

20、数（体重指数（Kg/m2）213 3203 3APACHE 评分评分81 181 1实验结果实验结果两组病人肠外营养支持期间的氮平衡两组病人肠外营养支持期间的氮平衡实验结果实验结果两组病人体重变化的比较两组病人体重变化的比较两组病人住院日的比较两组病人住院日的比较实验结果实验结果Phospholipid layerMCTLCT物理混合的中长链脂肪乳剂中中链脂肪酸聚集在微粒表面物理混合的中长链脂肪乳剂中中链脂肪酸聚集在微粒表面结构脂肪乳剂中中、长链脂肪微粒更均匀的分布在微粒中结构脂肪乳剂中中、长链脂肪微粒更均匀的分布在微粒中脂肪微粒结构脂肪微粒结构Structured TGMCT/LCTLCTS

21、TG结结 论论lSTG与物理混合MCT/LCT一样均能有效改善术后患者的临床营养状况;lSTG在改善手术创伤病人的蛋白质代谢上更加优越；l对腹部中等手术后患者的甘油三酯、胆固醇以及中链脂肪酸的代谢，STG的作用要小于物理混合的MCT/LCT。& 1790年，Hunter 经鼻胃途径喂养 吞咽肌 麻痹的病人& 1901年，Einhorn设计十二指肠喂养管& 1957年，Greenstein 开发宇航员饮食 即要素肠内营养& 1973年，Delany介绍空肠造口术肠内营养肠道饮食的评价热量密度： 1，1.5，2Kcal/ml蛋白质含量：高蛋白饮食的蛋白质热卡22-2

22、4% 标准饮食的蛋白质热卡20%蛋白质来源：整蛋白、蛋白质水解物、氨基酸、 蛋白水解与氨基酸的混合物投给途径：管饲、口服 次要参数次要参数渗透浓度： 等渗550mosm/kg水脂肪含量： 标准20%，低脂5-20%，极低脂肪5% 一般要素膳仅1%脂肪来源： LCT，MCT，LCT/MCT残渣含量： 有残渣，低渣、无渣乳糖含量电解质与矿物质含量剂型：即用型、粉剂临床研究价格一、完全饮食所含各种营养素齐全根据蛋白质（氮源）不同分为 要素饮食和非要素饮食ED以不需消化或很易消化的糖为能源 提供矿物质、维生素和少量脂肪ED的氮源应在质与量两方面满足需要要素饮食要素饮食 氮源为氨基酸混合物 Vivone

23、x Elental 氮源为低聚肽 Pepti-2000 （百普素） 百普力短肽型肠内营养制剂短肽型肠内营养制剂 营养物质的组成 蛋白质 二肽、三肽等短肽 碳水化合物 低聚糖及单糖，极低乳糖 脂肪 中链脂肪酸、必需脂肪酸 含适量维生素和无机盐 酸性、高渗短肽型肠内营养制剂短肽型肠内营养制剂l无需肠液、胰液的消化l上消化道完全吸收l低渣、形成的粪便减少l肠道吸收水分及电解质的特点：在寡肽和低聚糖存在时，空肠对水分和电解质的吸收更好 氮源为整蛋白 匀浆饮食、牛奶基础饮食(混合奶)、 无乳糖饮食、婴儿饮食特殊应用饮食特殊应用饮食在充分肯定了肠内营养的作用后开始注重在充分肯定了肠内营养的作用后开始注重组

24、织特异性营养因子的作用组织特异性营养因子的作用添加物质BCAAn-3脂肪酸脂肪酸精氨酸精氨酸中链脂肪酸中链脂肪酸谷氨酰胺谷氨酰胺 膳食纤维膳食纤维免疫营养（Immunonutrition）l在普通EN的基础上补充有一定药理作用的特殊营养素l谷氨酰胺 精氨酸l-3多不饱和脂肪酸（ -3 PUFA）l牛磺酸 抗氧化剂l核苷 核苷酸 非淀粉多糖l免疫增强型EN生态营养（1996年）l在传统EN基础上补充肠道有益菌群利用其生物拮抗作用减少致病菌的过度生长，提高肠道细菌的酵解效能以改善肠道内环境，最终达到维护肠道微生态及肠功能、改善机体营养及抗病力、减少危重患者感染率之目的。 改善免疫功能改善免疫功能

25、免疫营养免疫营养 肠道菌群失调肠道菌群失调 结肠缺乏食物结肠缺乏食物入选病例入选病例项目项目研究组研究组对照组对照组人数人数114115性别（男性别（男/女）女）71/4376/39年龄（岁）年龄（岁）56.711.411.454.913.413.4身高（身高（cm）1660.10.11670.10.1体重（体重（kg）60.48.58.5疾病病种疾病病种全胃切除术、结肠癌根治术、胰十二全胃切除术、结肠癌根治术、胰十二指肠切除术、直肠癌根治术等指肠切除术、直肠癌根治术等肠内营养治疗前后血浆蛋白指标的变化肠内营养治疗前后血浆蛋白指标的变化 项目项目研究组研究组对照组对照组术前术前营养前营养前营养后营养后术前术前营养前营养前营养后营养后总蛋白总蛋白（g/L）67.56.360.86.567.16.966.76.960.8