肿瘤生物学总结

1、第一章第一章 绪论绪论 一、部分癌症介绍一、部分癌症介绍1 呼吸系统：喉癌、转移肺癌2. 心血管系统：血管瘤、血管球瘤、心脏粘液瘤3. 胃肠道系统：胃癌、结肠腺癌4 消化腺：肝细胞癌、腮腺多形瘤癌5. 泌尿系统：威尔姆斯氏瘤、肾细胞癌、膀胱癌6. 脑7. 生殖系统：乳癌8. 眼：视网膜母细胞瘤9. 白血病：慢性淋巴细胞白血病肿瘤发生的特点 无物种之分 无人种之别 无年龄的不同 无男女之差 无组织器官之异 诱发肿瘤病因各异，病理结果相同 癌症发生是遗传因素和环境因素互为因果 二、基本概念二、基本概念1、肿瘤（Tumor）属赘生性（Neoplasia）疾病，为局部组织或细胞的扩张性增生。赘生物(N

2、eoplasm)：为一种肿块(mass)，其生长和周围组织不一致，而且在缺乏诱发刺激时仍能留存。（1） 、良性肿瘤（Benign tumor）良性肿瘤生长缓慢，显微镜下极少见到细胞有丝分裂，其细胞排列整齐且分化良好。（2） 、恶性肿瘤 (Malignant tumor) 具有侵润和转移能力恶性肿瘤：组织结构不规则，生长迅速，无包膜，有大量正常和非正常的有丝分裂现象存在，染色体异常， 具有侵润和转移能力。肿瘤侵袭（Tumor invasion）：癌细胞移行到临近的组织肿瘤转移（Metastasis）：肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到其他部位继续生长，并形成与原发部位肿瘤组织学类型

3、相同的肿瘤，这个过程叫转移。原发部位的肿瘤叫原发瘤， 所形成的新肿瘤叫继发瘤或转移瘤。2. 良性生长和恶性生长的比较 见 PPT 表格三、分类与命名三、分类与命名 1、-oma 肿瘤，代表良性肿瘤例如：纤维瘤、脂肪瘤、软骨瘤、神经瘤、腺瘤2、三种后缀代表恶性肿瘤 carcinoma, sarcoma, blastoma(1)、来源于上皮细胞的癌症，将所涉及的细胞类型的名字置于词缀“carcinoma”前，另需鉴定上皮的类型 鳞状上皮可形成鳞状细胞癌 例如 子宫颈鳞状细胞癌 腺上皮可形成腺癌 例如 前列腺癌 prostatic adenocarcinoma2） 、来源于非上皮细胞的癌症 来源于间

4、充质细胞（结缔组织、肌肉组织）的癌症命名时将涉及的细胞类型的名字置于词缀”sarcoma”之前 例如间叶细胞肿瘤 来源于造血组织 包括免疫系统 例如白血病 来源于中枢以及外周神经系统 例如 成胶质细胞瘤3、其他类型 例如 黑瘤四、肿瘤的分级和分期四、肿瘤的分级和分期 肿瘤的分级（组织学概念）：是肿瘤恶性程度的一种指征，根据其分化程度的高低来确定恶性程度的级别，分为高分化（恶性程度低） 、中分化（恶性程度中度 ） 、低分化（恶性程度高）三级。对于决定治疗方案和判定预后有一定意义。 肿瘤的分期（临床学概念 ）则用来描述原发灶的大小，侵袭程度，淋巴结受影响和转移的情况。国际上常用 TNM 分期标准。

5、 生存率 生存率是指恶性肿瘤患者经治疗后，患者存活的百分比。生存率通常作为判断某项综合疗法治疗恶性肿瘤效果的重要指标，同时也是经过治疗后判断患者预后的指标。生存率的判断通常分 1 年、2 年、3 年、5 年和 10 年生存率。 五年生存率 以病人从确诊后再经治疗生存 5 年的病人数占同期病人总数的百万分比。用 5 年生存率去评价治疗效果和判断患者的预后。5 年生存率愈高，说明治疗效果也愈好，其预后也愈理想。 五、癌如何杀死机体五、癌如何杀死机体 器官衰竭 胃肠道、导管和空腔脏器梗阻 恶病质和感染（恶病质指晚期肿瘤患者极度虚弱、消耗的状态，是由患者的饥饿和虚弱引起的）六、肿瘤细胞生物学的现状与发

6、展（略）六、肿瘤细胞生物学的现状与发展（略）1.肿瘤的产生：肿瘤的产生： 显微镜观察可知，肿瘤和正常组织一样，是由大量的细胞组成的。 病理组织学比较表明，肿瘤是由失去组装和产生正常形态和功能的能力的细胞产生的，即是由故障细胞引起的疾病。2.肿瘤发生机制肿瘤发生机制 增生：细胞通过分裂繁殖而数目增多的现象。 由正常组织少量分裂形成，但是超出正常范围的过多增生可能导致非正常增生。 化生：一种分化成熟的组织转变成另一种成熟组织可逆转的适应现象。一种正常细胞层被另一种该组织的该部位非正常存在的细胞层所代替。 发育异常：一种更加稍微不正常的组织，被认为是从完全良性生长物到癌变前生长物的过渡状态。 更为不

7、正常的生长物是在上皮组织中存在的腺瘤、息肉、腺瘤状息肉、乳头状瘤和在皮肤中的 疣。 癌：在局部组织或细胞中扩张性增生，具有侵袭能力。3. 肿肿瘤瘤是是单单克克隆隆生生长长物物 ：一个肿瘤块拥有共同的、高度特异性的基因或生化标志物。 证明： 位于 X 染色体上的 G6PD。 G6PD 杂合的病人的癌细胞能够表达一种或几种 G6PD 酶。 单克隆抗体分子：一个病人的所有骨髓瘤细胞产生同一种抗体分子 染色体组型比较4. 肿肿瘤瘤肝肝细细胞胞研研究究肿瘤干细胞是具有干细胞特征的、由于基因突变（包括染色体数目的异常和结构的异常）或分子异常（包括癌基因、抗癌基因、耐药相关分子异常等）而导致的细胞功能异常的

8、一类恶性增生细胞。七七、肿肿瘤瘤的的诊诊断断与与治治疗疗 早早诊诊断断、早早发发现现、 早早治治疗疗（略） （诊断：肿瘤标志物检测）八八、我我国国的的肿肿瘤瘤研研究究（略略）第二章第二章 Tumor virus 肿瘤病毒肿瘤病毒 一一 Rous sarcoma virus (RSV) Rous 肉瘤病毒肉瘤病毒病毒感染是否引起肿瘤？肿瘤传染吗？Rous 在鸡中诱导肉瘤的过程1 发现这种肉瘤可以通过一种“可以滤过的病毒”从一种动物传给另一种动物，2 但是自从 Rous 发现这种现象后的半个多世纪，人们还未能了解这种病毒的分子特性及扩增的方式。3 发现 Rous 肉瘤病毒可以使培养的感染细胞发生转

9、化。 用相差显微镜发现了一个 RSV 病毒感染的鸡胚胎成纤维细胞集落（圆形，代谢与肿瘤类似）4 RSV 感染的细胞会失去接触抑制。转化 指一种正常的细胞转变成肿瘤细胞的过程。5 这种转化状态的维持是否需要 RSV 的持续存在？ 1970 年 Steve Martin 分离了一种重要的 RSV 突变株：a 当温度升高时失去转化能力，温度降低时又回重新转化，b 这个基因后来称为 SRC。它是引起并维持转化状态所必须。二二 DNA Tumor virus 1 DNA 病毒也能引起癌症。1933 年 Richard Shope 发现：引起巨疣（乳头状瘤）的一种病毒存在于美国西南部地区野生型白尾灰兔的皮

10、肤上。2 二十世纪五六十年代，人们相继发现了各种其他的 DNA,RNA 肿瘤病毒。三三 肿瘤病毒能够诱导多种细胞表型的改变，包括致瘤性肿瘤病毒能够诱导多种细胞表型的改变，包括致瘤性（一）转化细胞的特性1 形态改变（圆形，在相差显微镜下具有折射性）2 失去接触抑制（能够叠加生长）3 黏着非依赖性生长。 （细胞在悬液中能够扩增的能力可作为这种细胞在体内形成肿瘤的一种很好的预测标志）检测黏着非依赖性生长的方法为软琼脂实验（使细胞在半固体培养基中悬浮；阻止细胞接触培养皿底部）4 减少了对有丝分裂因子的需要5 高饱和密度（能够在培养皿中聚集大量的细胞）6 在缺少生长因子的情况下能继续生长7 增加了葡萄糖

11、的运输。8 致瘤性（裸鼠异种移植实验）（二）正常细胞与转化细胞的区别正常细胞肿瘤细胞必死行永生接触抑制失去接触抑制需要生长因子减少了对生长因子的需求附着依赖性生长附着非依赖性生长正常形状各种核型（三）肿瘤病毒基因组通过成为宿主细胞 DNA 的一部分而持续存在于病毒转化的细胞里。1 为什么病毒基因组能够成功的复制并能够有效地无限传代？ Permissive host cells：病毒 DNA 作为染色体外的分子自主复制，细胞裂解并死亡。 Non- permissive cell：病毒 DNA 通常但并不总是整合到细胞染色体的随机位点上，只有病毒的部分基因会表达。病毒的结构蛋白不会产生，也没有病毒

12、后代释放。SV40 病毒会使细胞裂解，如几种猴子的肾细胞。2 采用抗 LT 的单克隆抗体来染转染了 SV40 的鼠细胞（SV40 表达 large T （LT）抗原）3 运用离心技术 蔗糖梯度离心：DNA 分子通过离心沉降进行分离4 运用核苷酸杂交技术表明：SV40 病毒的 SV40 DNA 序列会与其转化的细胞的高分子量染色体一起共沉淀5 运用限制酶切图谱可以揭示整合到宿主细胞染色体上的 SV40 的基因组结构。6 反转录病毒基因组可整合到感染细胞的染色体上。 RSV 通过什么方式在一个细胞系里成功的在很多代传递遗传物质？（1） RSV 感染细胞，脱包被。（2） 反转录：DNA/RNA 然后

13、 DNA/DNA 双链（3） 病毒 DNA 整合到宿主染色体上。（4） 转录形成很多 RNA 拷贝。（5） 翻译：衣壳蛋白，包被蛋白和反转录酶（6） 组装形成很多新的病毒颗粒四四 癌基因癌基因 1 SRV 携带的 src 基因也存在于未感染的细胞里。（1）1974 年，J. Michael Bishop and Harold Varmus 设计了一种可以特异性识别 RSV 转化相关基因的 DNA 探针来研究 RSV 基因的起源于功能。（2）1976 年他们得出一个重要的结论：病毒中的癌基因并不是一种真正的病毒基因，而是一种正常的细胞基因，它是在宿主中复制时获得的并从此开始一直携带的。（3）19

14、71 年 Peter Vogt 分离了一种 transformation defective(td)转化缺陷的但能正常复制的 RSV 突变体。这些“td”突变体的遗传亚单位比野生型的病毒的短 15%（4）缺失的这段序列（刚开始叫“x” ，后来叫“sarc” ）包括部分或全部的病毒转化基因（v-src） （刚开始定义为温度敏感的突变体）（5）这种 src 的探针符合严格的标准：几乎可以和 RSV RNA 完全退火，而不和 td-RSV RNA 退火。（6）将 src 探针与正常细胞的 DNA 共孵育来寻找不同种类动物中相关的基因。发现比较保守。2 How could this role be r

15、econciled （顺从，和解，调和）with the presence of a transforming src gene carried in the genome of RSV?（1）ALV 病毒感染细胞并反转录形成双链 DNA（provirus） 。（2）然后整合进带有 c-src 基因的宿主染色体 DNA 并与 c-src 相邻。（3）经过转录形成 v-src。（4）包装进衣壳形成 RSV 病毒颗粒。3 v-onc and c-onc RSV 转化基因确实存在于正常细胞的 DNA 中，但并不是以病毒基因-癌基因假说的形式存在。（1） 氨基酸替换或丢失导致翻译产物改变。（2） 很多

16、 v-onc 蛋白属于融合蛋白，它是由 c-onc 与病毒基因杂合形成的 v-onc 翻译形成。（3） V-onc 与 LTRs 一起插入到宿主基因中，LTRs 含有启动子/增强子。这样很可能导致某种控制 DNA 转录与复制的基因的过表达。 4 脊椎动物基因中携带有大量的原癌基因。 原癌基因是一种正常的细胞基因，当受到 DNA 损伤剂或病毒基因组作用时能够成为致癌基因。5 如果慢性转化病毒中不含有致癌基因，那他们怎样诱导肿瘤形成？ 慢性转化的反转录病毒通过将他们的基因插入到原癌基因的旁边而激活原癌基因。6 为什么插入到原癌基因旁边如此重要？ ALV 可以引起 B 细胞淋巴瘤，小鼠乳腺肿瘤病毒通

17、过插入突变上调宿主生长因子表达。 病毒强烈的 LTR 启动子/增强子的影响，导致 c-myc 的过表达。五五 肿瘤病毒肿瘤病毒 （一）DNA 肿瘤病毒多瘤病毒科：猴病毒 40(SV40)(猴)；多瘤病毒(py)(小鼠)，BKV 和JCV(人类)乳头状瘤病毒科：人类乳头状瘤病毒(HPV)，Shope 乳头状瘤病毒(兔)，牛乳头状瘤病毒(5 个亚型)，马、牛、羊、麋鹿等乳头状瘤病毒腺病毒科：人类腺病毒(Ad)(至少已有 37 个亚型) A 组(Ad12、18、31)，B 组(Ad3、7、11、14、16、21)，C 组(Ad1、2、5、6)，D 组(Ad8-10、13、15、17、19、20、22

18、-3，E 组(Ad4)；猴(24)*；牛(9)；小鼠(2)；狗(2)；禽(8)；羊(5)；猪(14)以及马、绵、羊和树鼠勾等病毒。疱疹病毒科： 亚科：单纯疱型(HSV-)(人类)，单纯疱疹型(HSV-)(人类)，马疱疹病毒(EHV-)(马)； 亚科：Saimiri 疱疹病毒(松鼠猴)，ateles 疱疹病毒(蜘蛛猴)；Marek 病病毒(MDV)(鸡)；EB 病毒(EBV)(人类)；尚未分类的疱疹病病毒；Lucke 疱疹病毒(蛙)；Sylvilagus 疱疹病毒(棉尾兔)乙型肝炎样病毒科：乙型肝炎病毒(HBV)(人类)，土拨鼠肝炎病毒(WHV)，地松鼠肝炎病毒(GSHV)，鸭乙型肝炎病毒(DH

19、BV)(北京鸭和麻鸭等) （二） RNA 肿瘤病毒能够引起人得肿瘤的反转录病毒有1 Human T cell lymphotropic virus -1 (HTLV-1)Adult T cell leukemia, Sezary T-cell leukemiaAfrica, Latin America, Caribbean, Some Japanese Islands2 Human T cell lymphotropic virus -2 (HTLV-2)Hairy cell leukemia Americas, particularly in native American populati

20、ons 六六 人乳头瘤病毒与宫颈癌（人乳头瘤病毒与宫颈癌（Human papillomavirus, HPV） 致癌分子机理致癌分子机理（一）HPV-16,18 与宫颈癌特定的乳头瘤病毒是怎样引起宫颈啊的？E6 与 p53 结合 E7 与 Rb 结合 E5 基因产物提高 MAPK 信号传导通路的活性，造成细胞持续增殖和分化延缓 E2 基因的失活，导致 E6、E7 的过度表达1 位于正常宫颈上皮的基底细胞位于基底膜上，由真皮支持。2 人乳头瘤病毒（HPV）通过宫颈上皮的伤口处侵入基底细胞。3 感染后，早期的 HPV 基因 E1, E2, E4, E5, E6 和 E7 就会表达，病毒 DNA 就

21、会复制。（二）良性肿瘤或疣转化成恶性肿瘤1 上皮细胞的上层（中层和肤浅层） ，病毒基因组进一步复制，晚期基因L1、L2 和 L4 表达，L1 和 L2 使病毒基因组包装形成子代病毒。脱落的病毒就会去感染新细胞。2 未处理的微生物感染创伤的进展与侵袭性癌与 HPV 基因整合到宿主染色体有关，与 E2 的丢失或紊乱有关，随后会上调 E6 和 E7 癌基因的表达。3 DNA 肿瘤病毒使细胞扩增乳头瘤病毒通过两种病毒蛋白 E6 和 E7 分别隐退宿主细胞的 p53 和 Rb。小结逆转录病毒导致细胞转化的机制转导性逆转录病毒（transducing retrovirus）：病毒基因组本身带有癌基因，病毒

22、通过表达癌基因的产物使宿主细胞转化成恶性表型顺式激活逆转录病毒（cis-activating retrovirus）：感染细胞后整合至细胞基因组，通过激活其附近的细胞原癌基因的表达或功能转化细胞反式激活逆转录病毒（trans- activating retrovirus ）：通过转录激活蛋白，调控癌基因或抑癌基因的表达，导致细胞转化DNA 病毒致癌机理病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的基因多整合到宿主细胞 DNA 上，激活某些原癌基因DNA 病毒一般没有细胞内同源物，其编码的蛋白质主要为核蛋白，直接调节细胞周期，并与抑癌基因相互作用，抑制或干扰抑癌基因产物的功能1 How

23、 to test the relative mutagenic potencies of various chemical species?如何鉴定各种化学物质的相对诱变效价？如何鉴定细胞发生转化？可以通过检测化学物质是否使细胞发生了转化及转化的程度来鉴定化学物质的相对诱变效价。如下：（1） 形态改变（圆形，在相差显微镜下具有折射性）（2） 失去接触抑制（能够叠加生长）（3）黏着非依赖性生长。 （细胞在悬液中能够扩增的能力可作为这种细胞在体内形成肿瘤的一种很好的预测标志）检测黏着非依赖性生长的方法为软琼脂实验（使细胞在半固体培养基中悬浮；阻止细胞接触培养皿底部）（4） 减少了对有丝分裂因子的需

24、要（5） 高饱和密度（能够在培养皿中聚集大量的细胞）（6） 在缺少生长因子的情况下能继续生长（7） 增加了葡萄糖的运输。（8） 致瘤性（裸鼠异种移植实验）2 What observation favor or argue against the notion that cancer is an infection disease?都有哪些观察支持或反对“癌症是一种传染性疾病”？（1）传染病是由病原体引起的，病毒、细菌、立克次体、支原体、衣原体、真菌、原虫、蠕虫。传染病致病的三大条件：传染源、传播途径、易感人群。（2）很早以前，癌症曾被认为是一种传染病，因为人们家庭内或群体内的成员患同一种癌症的

25、几率较高。（3）犬类性病肿瘤(CTVT)作为恶性肿瘤可在狗之间传播，而且这些肿瘤细胞来自 200 多年前病变的狗或和狗有过性接触的狼。（4） “袋獾面部肿瘤”(DFTD) 却像是一种有传染性的疾病-它能像病毒或细菌传播的疾病那样，在动物之间传播。塔斯马尼亚袋獾彼此之间常有疯狂的争斗情况，尤其是在它们的交配期内。袋獾间的撕咬可以使癌细胞相互传染。（5）最初发现 Rous 病毒时，发现这种肉瘤可以通过一种“可以滤过的病毒”从一种动物传给另一种动物，同样乙肝病毒与肝癌有关、EB 病毒与鼻咽癌有关，人乳头状瘤病毒(HPV)是宫颈癌的病源，因为病毒有传染性，所以这也说明宫颈癌被认为是一种传染性疾病。据介

26、绍，它的主要传播途径就是男女之间的性接触。（6）除了宫颈癌以外，某些淋巴癌也是少数几种有可能具有传染性的癌症之一。最近的一个案例是今年年初，美国新英格兰地区一名 15 岁的泰国籍怀孕少女在生产后 3 天因淋巴癌病发死亡，而在她的胎儿身上也发现了一样的淋巴肿瘤细胞，并于 59 天之后死亡。由于发病时间极快，因此不属于癌症遗传，而被视为母亲传染胎儿的案例。（7）病毒能引发癌症，是由于病毒基因中的片段进入被感染者基因组中，这种整合最终导致被感染者自身基因行为发生改变而出现细胞癌变。引发癌症的病毒基因片段称为“病毒癌基因”(v-onc)，在禽类的不同正常细胞中发现了与病毒肉瘤基因(v-src)具有高度

27、相似性的基因，这类基因广泛存在于从鱼到人的几乎所有脊椎动物细胞中，并且具有相当的相似性。所以，他们把这类基因称为“细胞癌基因”(c-onc)。这些基因存在的广泛性和相似性足以说明它们原本就是生物基因组中的正常组成部分，而病毒癌基因的作用在于进入细胞后激活或改变这些细胞癌基因，最终导致癌症的发生。（8）实验表明，即使把肿瘤细胞种入机体也很难得到成活，癌症病人本身并不是传染源。由于人体免疫系统的排斥反应，从癌症病人身上取下的癌组织直接种植在另一个人身上，并不能成活生长。而且医学界尚未观察到因为与癌症病人接触或共同生活而致癌的病例。（9）癌症的发生是一个多阶段逐步演变的过程，细胞通过一系列进行性的改

28、变而向恶性发展。在这一过程中，常积累多种基因改变，其中既有原癌基因的激活和高表达的发生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，还涉及大量细胞周期调节基因功能的改变。这一过程可以由先天遗传的缺陷而较早发生(即源于遗传种系细胞的癌症)，也可由后天的各种环境因素作用导致体细胞基因突变而在生命的较晚时期发生(此类通常更为多见)。3 How can one prove that tumor virus genomes must be present in order to maintain the transformed state of a virus-induced tumor? 如何证明：为了维持病毒诱导

29、的肿瘤的转化状态，一定存在肿瘤病毒？ 1970 年 Steve Martin 分离了一种重要的 RSV 突变株：a 当温度升高时失去转化能力，温度降低时又回重新转化，b 这个基因后来称为 SRC。它是引起并维持转化状态所必须。5 Why do retroviruses like avian leukosis virus take so long to induce cancer?为什么像禽白血病病毒这种反转录病毒诱导肿瘤需要这么长时间？幼鸡的法氏囊感染 ALV 后会得致命的 B 细胞淋巴瘤，与病毒癌基因引起的肿瘤生成不同的是，ALV 引起肿瘤生成的过程变长了。由于 ALV 不含有癌基因，只有病

30、毒 DNA 插入到 c-myc 的旁边，才能激活 c-myc 的表达，导致 c-myc基因表达增加。但由于插入位点相对来说比较随机，并不一定能正好插入到 c-myc 的旁边，如果不能插入到 c-myc 旁边就不能激活它，就不会诱导成肿瘤。而对于带有癌基因的病毒来说并不需要这样。所以与病毒癌基因引起的肿瘤生成不同的是，ALV 引起肿瘤生成的过程变长了。反转录病毒基因组可整合到感染细胞的染色体上的过程。（1）ALV 病毒感染细胞并反转录形成双链 DNA（provirus） 。（2）然后整合进带有 c-src 基因的宿主染色体 DNA 并与 c-src 相邻。（3）经过转录形成 v-src。（4）包

31、装进衣壳形成 RSV 病毒颗粒。6 癌症可以遗传吗？ （1）癌症的遗传性最早是从癌症的家族聚集现象发现的，如拿破仑胃癌家族就是一例，最为典型的为 G 家族患有癌症，还有肝癌，神经纤维瘤等。（2）除了表型在癌症的家族聚集现象外，还体现在癌症发病率的种族差异上，如中国人鼻咽癌的发病率是世界上最高的，即使是移居国外的华裔也比当地人高出许多。日本人易患松果体瘤，白人易患乳腺癌和皮肤癌，黑人的多发性骨髓瘤发病率较其他种族高得多，这些均显示病症的发生与种族的差异密切相关，而种族的差异是由遗传因素决定的，可见癌症与遗传密切相关。 （3）在对双生于同患某种癌症的研究中也发现，同卵双生子的发病一致率明显高于异卵

32、双生子，更高于群体发病率。（4）我国河南、河北、山西三省交界地区是食管癌的高发区，那里 65的食管癌病人有家族史，还发现在同一时期，家族中两代数人同患食管癌。（5）动物试验证实某些癌症的发生与遗传有一定的关系。让患有同一种肿瘤的小鼠交配，它们的后代也会发生同样的肿瘤，连续传代，癌的发生率一代比一代增加。（6）但是，所谓的肿瘤遗传，实际上并不是肿瘤本身在遗传下去，遗传的不过是一种易患肿瘤的倾向性或称易感性。在此基础上，加上环境中致癌因素的作用，经过复杂的癌变过程，才能产生肿瘤。 （7）具有明显遗传倾向的肿瘤有：视网膜母细胞瘤、结肠息肉综合征、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。这些肿瘤很容易遗传给子女，就

33、像他们的遗传特性(如头发、眼睛的颜色)会遗传给子女一样。这些肿瘤属于显性遗传，一位患遗传性肿瘤的患者，其子女也会有一半的可能性继承癌基因而患癌。这些遗传性肿瘤一般在青少年时期发病，肿瘤往往是多发性的。（8）具有家族易感倾向的肿瘤有：乳癌、结肠癌、恶性黑色素瘤以及肺癌。如果一个人的直系亲属(如父母飞兄弟姐妹)患有上述癌的一种，那么他患这种肿瘤的机会比一般人高 23 倍。（9）发现某些有先天免疫缺陷的病人，患癌的危险比正常人高得多。对于遗传型家族癌来说。那些常有缺损基因的人患癌可能性更大。（10）具有在更年期前患有乳腺癌家族史的人，在 70 岁前患有乳腺癌的风险为82%同时发现 5085的遗传型乳

34、腺癌和卵巢癌与这两个基因突变有关（11）了解上述肿瘤的遗传学规律，掌握肿瘤的家族史，有助于警惕和重视家族性肿瘤的发生，有助于早期发现、早期诊断和早期治疗，也有助于癌症病因及预防研究。 第第 2-1 章章 乳腺癌乳腺癌 乳腺癌(mammary cancer)是乳腺导管上皮细胞在各种内外致癌因素的作用下，失去正常特性而异常增生，以致超过自我修复的限度而发生癌变的疾病。临床以乳腺肿块为主要表现。第三章第三章 癌基因癌基因 一、一、细胞癌基因细胞癌基因 基本概念基本概念OncogeneOncogene癌基因：其编码区或调节区遗传性状发生改变，增加癌源性或转化潜能的基因。Tumor-suppressor

35、Tumor-suppressor genegene抑癌基因：这类因功能丧失后引起肿瘤发生的基因称抑癌基因Proto-oncogeneProto-oncogene 原癌基因原癌基因/c-oncogene/c-oncogene 细胞癌基因细胞癌基因正常细胞中存在的癌症相关基因, 是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高度保守。其激活或表达异常可引起细胞发生恶性转化的基因叫原癌基因或细胞癌基因voncogene,voncogene, v-oncv-onc 病毒癌基因病毒癌基因病毒基因组中发现的细胞癌基因的同源物癌基因书写方式癌基因书写方式由 3 个字母表示，通常源于它们的首次发现rasrat sa

36、rcomas 大鼠肉瘤ablableson 病毒srcsarcoma3 个字母后跟一个字母或数字，说明这些基因是密切相关的成员erberythroblastosis 成红细胞增多症病毒erbA甲状腺激素受体的病毒类似物erbB表皮生长因子受体的同源类似物基因的蛋白产物 Written in normal font with an initial capital: MycTransfectionTransfection: a strategy for detecting nonviral oncogenes NIH3T3 cell line: mouse embryo fibroblasts实验

37、实验：证明了被人膀胱癌细胞的 DNA 转染的细胞系癌基因与逆转录病毒癌基因的同源性 homology between transfected oncogenes and retroviral oncogenes: H-ras oncogenes DNA probe, transfected cell lines of human, southern blotting 课后第四题RasRas: rat Sarcoma H- K- N- 癌基因的四个层次的扩增癌基因的四个层次的扩增Gene amplificationmRNA overexpressionincreased the level of

38、 proteinimmunohistiochemistry( antibody-dense staining)课后题第二题 cloneclone transfectedtransfected humanhuman oncogenesoncogenes: 人类 Alu 基因-specific probe, 从肿瘤病毒中分离的放射性标记的 oncogene probe mechanismsmechanisms ofof proto-oncogeneproto-oncogene activationactivation: genetic changes affecting either protei

39、n expression or structuredeletion or point mutation（ras）trunctated(消减顶端） receptors基因扩增（myc）染色体重排课后题第一题 mycmyc oncogenesoncogenes 3 3 otherother mechanismmechanismgene amplificationoverexpressiontranslocation: formation of the bcr-abl oncogene第四章第四章 抑癌基因抑癌基因 1.确定一种抑癌基因在理论上需符合三个条件：确定一种抑癌基因在理论上需符合三个条件：

40、相对于恶性肿瘤的正常组织，该基因必须正常表达在恶性肿瘤中，该基因应有功能失活或结构改变或表达缺陷将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞内,可部分或全部改变其恶性表型 2. Heterokaryon(异核体异核体): hybrid cell，carry two genetically distinct nuclei.3. Quasi-triploid(准三倍体准三倍体) or hyperdiploid(超二倍体):the descendant cells often shed some of these chromosome.4.融合细胞的两种表型融合细胞的两种表型：Syncytium(多核体

41、) 和 polykaryon(multinucleated cell)5. Loss of heterozygosity (LOH , 杂合性丢失)：在一些遗传性癌综合症中，一些个体拥有着一个正常的重要基因和一个突变的异常等位基因，但在这些个体的生长发育过程中，如果这个关键的正常基因发生突变，而使得这个正常基因不能表达出有功能的蛋白。此即为 LOH。6杂合性丢失的方式杂合性丢失的方式：含有正常基因的染色体在有丝分裂时为正常的分离，基因的非等位交换，正常基因丢失而异常基因的染色体复制，有丝分裂时的基因重组导致两个突变基因的姐妹染色单体组合进一个子代细胞，定点突变，删除突变。我们可以通过与这些基因

42、相邻的“替代标志”或者限制性片段长度多态性(RFLP) 找到肿瘤抑制基因7.DNA 的甲基化的甲基化：生物体在 DNA 甲基转移酶(DNA methyltransferase ,DMT) 的催化下，以 s-腺苷甲硫氨酸(SAM) 为甲基供体，将甲基转移到特定的碱基上的过程。DNA 甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基化则诱导基因的重新活化和表达。在哺乳动物中 DNA 甲基化机制牵涉到 DNA 甲基化酶和甲基化 CpG 岛结合蛋白两种成分。甲基化的 CpG 可以维持在多轮复制中，并且具有遗传特性，不改变 DNA 核苷酸序列。具有转录活性的 DNA，在甲基化后与 MBD (methyl-bindin

43、g domain) 蛋白如 MBD2、MeCP2 结合, 而该蛋白上连着的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC1 和 2)使组蛋白脱乙酰化,导致核小体聚集从而使染色质结构变化，转录抑制。8.BRCA1：17q21, 22 exons encoding a 220KD nuclear protein, 1863aa。有 RING-finger domain 可以增强 BRCA1 的泛素连接酶活性，核定位信号，DNA-binding domain，可以被 ATM 或 CHK2 磷酸化的丝氨酸/苏氨酸序列簇，DNA 损伤修复信号：它可以被 ATM/ATR 磷酸化而作为 DNA 损伤 checkpoint的调节

44、蛋白。BRCA1 可以被 ATM 和 CHK2 磷酸化丝氨酸集团而活化，与Rad51 结合到 DNA 双链断裂端。DNA 修复：在 DNA 双链断的同源重组修复中起作用。染色质重塑：可以和多种染色质修饰物相互作用，在非活性的 X 染色体上维持xist 基因表达。转录活性：BRCT domain 有转录激活活性。9BRCA2：在 DNA 双链断的同源重组修复中主要通过与 Rad51 相互作用而起作用。它可以与 Rad51 相结合，从而促进 Rad51 的胞间运输，帮助 Rad51 定位在细胞核中的 DNA 双链断裂处，DNA 双链断裂在形成 3单链 DNA 末端之后，然后通过转录后修饰释放出 R

45、ad51 从而激活双链重组修复。10. 单倍体不足假说单倍体不足假说：某些抗癌基因的表达水平十分重要，如果一个拷贝失活，另一个拷贝就可能不足以维持正常的细胞功能，从而导致肿瘤发生。11抑癌基因的失活机制抑癌基因的失活机制：LOH，DNA 甲基化，突变（牵涉到本总结第 6,7） 。第五章第五章 细胞信号转导与肿瘤细胞信号转导与肿瘤 第一部分第一部分 生长因子与肿瘤生长因子与肿瘤生长因子信号通路：（帮助理解，不是重点）SRC(short for sarcoma)：鸡肉瘤病毒(SRV)编码的一个蛋白 ，可使鸡产生肉瘤。SRC 基因是第一个鉴定的病毒癌基因 ，后来又鉴定了一系列的类似基因。SRC 蛋白

46、家族结构域如下：其中SH1 结构域：催化活性中心红色：ATP 结合位点SH2 和 SH3：底物识别和催化活性调控深绿：连接区域生长因子-生长因子受体-SOS(son of sevenless)-Ras 级联反应受体酪氨酸激酶（ RTK）结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化而活化，活化的 RTK 激活 RAS，由活化的 RAS 引起蛋白激酶的磷酸化级联反应。Ras 蛋白要释放 GDP，结合 GTP 的才能激活， GDP 的释放需要鸟苷酸交换因子（如 上图 Sos）参与；Sos 有 SH3 结构域，但没有 SH2 结构域，因此不能直接和受体结合，需要接头蛋白（如 上图 Grb2）的连接，接头蛋

47、白通过 SH2 与受体的磷酸酪氨酸残基结合，再通过 SH3 与 Sos 结合，Sos与膜上的 Ras 接触，从而活化 Ras。Ras 下游有三条信号通路，如下图：与生长因子信号通路相关的肿瘤与生长因子信号通路相关的肿瘤(出题点出题点)生长因子受体失常引起的癌变：1，胞外区的缺失。Avian erythroblastosis virus (AEV，鸟类成红细胞增多症病毒)能够编码致癌基因 v-erbB，与 EGFR 有很高类似性，相对缺失 N 端的胞外与配体结合的区域和胞内 c 端截短的羧基，可不断进行二聚化，然后自磷酸化激活，使细胞失常癌化；2,氨基酸的改变。胎鼠用 ENU(ethylnitr

48、osourea，乙基亚硝基脲)处理，受体的跨膜区点突变，受体不依赖配体的持续性激活，导致小鼠 3-6 个月时神经外胚层肿瘤。3 自分泌，癌细胞自己给自己生存的信号。生长因子失常引起的癌变:PDGF 的 B 链与 v-sis(oncogene of simian scarcoma virus(猿猴肉瘤病毒)相似，v-sis 编码的致癌蛋白可使细胞发生转化肿瘤细胞能够以自分泌的形式分泌大量的生长因子有些肿瘤与 Ras 点突变相关通过抑制剂抑制 RAS-MAPK 通路可以治疗肿瘤在 RTK-PI3K-PKB(Akt) 通路中，PI3K 的 p85 突变，AKT-beta 过表达，PTEN突变均可致癌

49、5-1、细胞信号转导与肿瘤、细胞信号转导与肿瘤 2、Jak-STAT 路径路径细胞质酪氨酸激酶Jaks (Janus 激酶): Jak1,Jak2,Jak3,Tyk2STATs(signal transducers and activators of transcription，转录信号转导与活化因子)家族蛋白质是潜在的细胞转录因子，将细胞因子及生长因子受体的信号传到细胞核内。已有 7 种知的 STAT，每个都有一个 SH2 亚基。STAT 蛋白，尤其是 STAT3 和 STAT5 蛋白，常常在多种人类实体瘤与血液恶性肿瘤中过度活跃。持续 STAT3 和 STAT5 信号导致的核基因连续反常表

50、达，会促进癌细胞生长与存活，并诱发恶性肿瘤。肿瘤细胞中 STAT3 信号持续表达会诱导肿瘤血管形成并抑制抗肿瘤免疫反应，并加快肿瘤侵袭。对 STAT3 信号产生依赖性的肿瘤细胞会比正常细胞对 STAT3 抑制剂更加敏感，这可能应用于部分抑制 STAT3 的方法以治疗肿瘤。细胞培养和动物实验证明 STAT3 和 STAT5 可作为肿瘤治疗的对象，包括使用 STAT 信号小分子抑制剂。Jaks 与干扰素交联邻受体结合，相互发生酪氨酸交联磷酸化。激活的 Jaks 使受体发生酸氨酸磷酸化。STATs 锚定受体上的特殊磷酸基后，Jaks 将其磷酸化。STATs 从受体上脱离并通过巯基形成二聚体。STAT

51、s 进入细胞核，与 DNA 及其他基因调控蛋白结合。JAKSTAT 路径的负调控：SOCS：细胞因子信号抑制剂（the suppressor of cytokine signaling）家族蛋白质酪氨酸磷酸酶：SRC homology 2 (SH2)-domain-containing PTP1 (SHP1), SHP2活性 STAT 蛋白抑制因子（PIAS，the protein inhibitors of activated STATs ）STAT 与肿瘤：癌症个体内，STAT 过于活跃，STAT3 和 STAT5 在人体内恶性过表达，STAT在肿瘤血管生成中发挥的作用，肿瘤免疫逃逸与 S

52、TAT3 信号。3.Ser/Thr 激酶受体激酶受体Smad 家族:R-Smads: 受体调节 Smads（receptor-regulated Smads）; Co-Smads: 普通配体Smands; I-Smads: 抑制或抗 Smads （inhibitory or antagonistic Smads） Smad 结构与功能CaMKII: Ca2+/钙调素依赖型蛋白激酶 IISmad 结束信号TGF-（转化生长因子 ）路径：TGF- 与一个 II 型受体结合，导致受体招募填补并将一型受体磷酸化。磷酸化 I 型受体招募填补并将 Smad2 或 Smad3 磷酸化。磷酸化的 Smad2

53、或 Smad3从受体分离并与 Smad4 寡聚化。Smad2/3-Smad4 寡聚体迁移到细胞核中，招募其他基因调控蛋白，并激活特定靶基因的转录。TGF- 与肿瘤：肿瘤中失去了 TGF- 诱导抑制突变受体肿瘤TGF-皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌TR眼癌、结直肠癌、恶性淋巴瘤Smad2, Smad4 结直肠癌、胰腺癌、肺癌Smad7胰腺癌在肿瘤发生的早期，TGF- 作为肿瘤抑制剂的途径：抑制上皮细胞增殖（90%的稳定肿瘤起源于上皮细胞）TGF- 调控生长抑制途径。在肿瘤发生的晚期，TGF- 作为肿瘤促进剂的途径：刺激细胞外基质生成；增强血管新生；抑制细胞凋亡；抑制免疫系统；刺激上皮间质转化（epit

54、helial-mesenchymal transition ，EMT） ，当肿瘤转化为间质显型后，促进侵袭和转移。TGF- 在肿瘤微环境中的作用：CTGF：结缔组织生长因子（connective tissue growth factor）SNAIL,EMT（上皮到间质细胞的转化，epithelial- to- mesenchymal transition）中的一种锌指转录因子TWIST, 在 EMT 体外实验形态发育中发挥作用的一种螺旋-环绕-螺旋转录因子 TGF- 在肿瘤发展过展中的作用TGF- 既作用于肿瘤细胞也作用于其环境TGF- 抑制因子TGF- 激酶结构域的小分子抑制剂在正常生理条件

55、下，转化生长因子（TGF-）家族的成员在许多器官系统中保持动态平衡。上皮、内皮、神经与造血细胞中对 TGF- 的抗增殖与凋亡反应有效地限制了细胞系的生长。作为生长抑制剂，TGF- 的重要性在人类肿瘤中TGF- 信号组成的打断得到证明。没有突变以改变 TGF- 核心路径的情况下，特定肿瘤产生对 TGF- 生长抑制作用的抵抗力。TGF- 诱导癌细胞上皮间质细胞转型（EMT） ，以及肿瘤前血管生成和抑制免疫发应，这都会促进肿瘤侵袭。通过提高组织特异性转移基因表达，TGF- 成为肿瘤向特定位器官位点（如乳腺癌向骨）转移的重要调控因子。Wnt- 联蛋白信号通路联蛋白信号通路经典 Wnt 信号通路Wnt

56、通路与肿瘤-联蛋白靶基因Wnt- 联蛋白在不同水平受控制：FrzB (卷曲相关蛋白 ，Frizzled-related proteins ), WIF-1(Wnt 抑制因子 1，Wnt-inhibitory factor-1),和爪蟾的 Cerberus: 分泌相关因子，结合到 Wnt 上以中和其效应。Dkk (Dickkopf): 与 LRP 辅助受体结合，阻遏其与其它因子结合。Kremen: 另一种膜结合蛋白，与 Dkk 结合并诱导 LRP 内吞作用，从而中和 Wnt信号。Dapper 和 NKD 通过 Dvl 降解以抑制 Wnt。Diversin: 破坏性复合体且加速 -联蛋白降解。TC

57、F 与辅抑制剂 Groucho 与 COOH 末端结合蛋白(CtBP)相结合。APC (Adenomatous Polyposis Coli, 腺瘤样多发性息肉病 )肿瘤抑制基因结合 -联蛋白、axin，pp2And，和微管行使结构蛋白功能提高 -联蛋白降解复合体亲合力Familial adenomatous polyposis (家族性结肠腺瘤样息肉病)绝大多数（95%）的结肠癌病例为偶发，但也有小部分与基因有关，并具有长期患病风险。结肠的结构隐窝的动态过程：在隐窝底部，干细胞不对称分裂，生成一个干细胞和一个运输细胞。运输细胞可以在限定次数内迅速进行分裂，然后达到终末分化状态。 完全分化的细

58、胞通过凋亡逐渐远离腔体表面。通过起始于肠腺隐窝内一系列细胞增殖、迁移和分化，每隔 4-6 天，上皮会自我更新。 APC 促进细胞从结肠隐窝离开超过 95%的结直肠癌起源于上皮表层沿着隐窝轴线为一层增殖层，每个细胞的行为取决于胞外的位置特异性信号和细胞内基因表达水平。 Wnt 在结肠癌中发挥作用的模型结直肠癌往往没有明显迹象。如有以下问题请联系医生：大便带有暗红或鲜红色血；腹泻或便秘且不因改变饮食局部习惯而消退；下腹疼痛；没有原因的体重下降；感觉疲劳或无力；大便比正常的狭窄且持续数天，这可能是由于直肠发生了肿瘤。如果存在患癌症的危险，你可以用以下方法检测：体检时通过戴润滑手套的手指插入直肠检测有

59、无块状；潜血检查粪便中有无血；乙状直肠内视镜检查，用一根细软管插入直肠检测结肠内部情况；结肠镜检查，用一根细软管伸入直肠检测结肠内部全部情况；活组织检查，组织取样进行检测；钡灌肠，用钡溶液与空气灌入直肠并对结肠进行 X 射线检测；血检，判断血的流失与肝脏的工作情况。治疗方法：外科手术除去肿瘤；放射疗法停上肿瘤生长，往往用于实施科手术之后以除去残存的肿瘤细胞；化学疗法杀死癌细胞，这些药物可以通过口服，肌肉或静脉注射，或直接影响相关器官；免疫治疗或称生物制剂疗法，也可用于减小其他癌症治疗手段的副作用。第第 5-2 章章 细胞信号转导与肿瘤细胞信号转导与肿瘤 主要内容：1. NF-B signali

60、ng pathway 2. GPCRs signaling pathway 3. 针对细胞信号转导通路的肿瘤治疗1. NF-B signaling pathway配体：TNF（tumor necrosis factor）超家族，TNF 启动细胞外细胞凋亡途径，也会激活经典的 NF-B 途径。NF-B 会促进抗细胞凋亡基因的转录，从而抑制 TNF 凋亡信号。在恶性细胞中，NF-B 是肿瘤对炎症反应主要的反应调节，其激活可促进肿瘤生长及对死亡细胞因子（如 TRAIL，肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体）的抵抗。Caspase pathway: TNFTNFRTRADDFADDcaspase8 apop