阿尔茨海默症

1、资料收集：王文资料收集：王文PPT制作：赵聪聪制作：赵聪聪演讲：张琳演讲：张琳阿尔茨海默病阿尔茨海默病目录目录一一 阿尔茨海默病简介阿尔茨海默病简介 概述概述 发病率发病率 病因病因 临床表现临床表现 二二 治疗策略治疗策略三三 治疗方法治疗方法 药物治疗药物治疗 其它其它 四四 市场市场 五五 前景药物前景药物老药新用老药新用 贝沙贝沙罗罗汀概况汀概况 主要国家或地区批准情况主要国家或地区批准情况 化学合成路线化学合成路线 贝沙贝沙罗罗汀用于治疗汀用于治疗ADAD 罗纳德罗纳德威尔逊威尔逊里根里根第第40任（第任（第49-50届）美国总统届）美国总统“我知道我正在走向我人生旅程中的黄昏。我知

2、道对美国而言前方总是我知道我正在走向我人生旅程中的黄昏。我知道对美国而言前方总是有着灿烂的黎明的。谢谢你们，我的朋友们。愿上帝永远祝福你们。有着灿烂的黎明的。谢谢你们，我的朋友们。愿上帝永远祝福你们。”老年痴呆老年痴呆脑血管性痴呆脑血管性痴呆阿尔茨海默症阿尔茨海默症(AD) (AD) （早老性痴呆）（早老性痴呆） 6565岁以前发病者岁以前发病者阿茨海默（氏）型老年性痴呆（阿茨海默（氏）型老年性痴呆（SDATSDAT）（老年性痴呆）（老年性痴呆）senile dementia of Alzheimer typesenile dementia of Alzheimer type 6565岁以后发

3、病者岁以后发病者 概述概述德国医生阿勒斯德国医生阿勒斯阿尔茨海默阿尔茨海默Illustration from the Internet概述概述-疾病的命名疾病的命名发病率发病率北美北美 71岁以上的人群中占岁以上的人群中占14%其中其中AD占占7.2%欧洲欧洲 65岁以上老年痴呆的患病率为岁以上老年痴呆的患病率为6.4%, ,其中其中AD为为4.4% 拉丁美洲拉丁美洲 75岁以上人群中老年痴呆的患病率为岁以上人群中老年痴呆的患病率为15.7%, ,其中其中 AD占占8.0%非洲非洲 50岁以上人群中老年痴呆的患病率岁以上人群中老年痴呆的患病率, ,为为2.01%, ,60岁岁 以上为以上为3.

4、83%，随着年龄的增加，随着年龄的增加, ,80岁以上为岁以上为13.5% 其中其中AD占占6.8%于润坤于润坤, , 孙德志孙德志 et al. BIOTECHWORLD.1674-2060(2016)05-0136-01预计预计20152015年到年到20302030年，将会有累计年，将会有累计1010亿人患上老年痴呆症亿人患上老年痴呆症病因病因外在因素外在因素多多种因素（包括生物和社会心理因素种因素（包括生物和社会心理因素）可可能因素和假说多达能因素和假说多达3030余种。余种。1 1 家族史家族史2 2 一些躯体疾病一些躯体疾病：抑郁症 精神分裂症 癫痫3 3 头部外伤头部外伤 严重脑

5、外伤严重脑外伤4 4 其他其他 免疫系统的进行性衰竭、机体解毒功能削弱及慢性 病毒感染、丧偶、独居、经济困难、生活颠簸 Illustration from the InternetAD的发病机制假说的发病机制假说 炎症假说 胰岛素假说 氧化不平衡假说 基因突变假说应侠、王立强应侠、王立强 China Pharmacy 2014 Vol. 25 No. 33.病因病因-致病机理致病机理-淀粉样蛋白在神经淀粉样蛋白在神经元细胞外异常沉积形元细胞外异常沉积形成的老年斑成的老年斑tautau蛋白的异常磷酸化蛋白的异常磷酸化所形成的所形成的NFTs（神经（神经元纤维缠结）元纤维缠结）vsIllustra

6、tion from the Internet近近3030年年淀粉样蛋白（蓝色曲线）和淀粉样蛋白（蓝色曲线）和TauTau蛋白（橘红色曲线）蛋白（橘红色曲线）研究论文发表情况研究论文发表情况临床表现临床表现 期期期死亡1-31-3年年2-102-10年年8-128-12年年轻度痴呆期轻度痴呆期中度痴呆期中度痴呆期重度痴呆期重度痴呆期发病年龄发病年龄 50-60(AD) 70(SDAT)50-60(AD) 70(SDAT)性别：女性多于男性性别：女性多于男性 7:54:67:54:6病情长达病情长达10-2010-20年年临床表现临床表现记忆、认知的退化记忆、认知的退化Illustration f

7、rom the InternetWilliam Utermohlen的自画像的自画像治疗策略治疗策略（1）增加脑内乙酰胆碱（Ach）浓度的药物（2）促进脑内胆碱能神经元的存活或提高其神经传导功能的药物（3）减少的产生或促进其降解的药物。 药物治疗药物治疗(1)(1)他克林他克林多奈哌齐多奈哌齐石杉碱甲石杉碱甲加兰他敏加兰他敏针对针对ADAD患者乙酰胆碱水平下降患者乙酰胆碱水平下降 一、乙酰胆碱酯酶抑制剂一、乙酰胆碱酯酶抑制剂( (AchEIs) )药物治疗药物治疗(2)(2)突触后用药突触后用药盐酸美金刚：NMDA受体拈抗剂，是FDA批准的第1个用于治疗中、重度AD的药物。氯贝胆碱：氯贝胆碱(

8、氨甲酰甲胆碱)为高选择性乙酰胆碱受体激动剂，可显著提高乙酰胆碱系统的活性。盐酸美金刚盐酸美金刚氯贝胆碱氯贝胆碱药物治疗药物治疗(3)(3)A形成抑制剂形成抑制剂1 1 降胆固醇药物降胆固醇药物2 2 非甾体抗炎药物非甾体抗炎药物 目前多选用环氧合酶-2抑制剂(COX-2Is)，临床常用药物如：布洛芬、双氢麦角胺、吲哚美辛。3 3 雌激素雌激素4 4 金属螯合剂金属螯合剂 1717一一雌二醇雌二醇吲哚美辛吲哚美辛布洛芬布洛芬 药物治疗药物治疗(4)(4)- - -抗氧化剂抗氧化剂1 1 司来吉兰司来吉兰 选择性、不可逆性单胺氧化酶P抑制剂，可减少脑内儿茶酚胺降解，抑制神经细胞变性 （针对（针对A

9、DAD患者脑，脑脊液单胺缺乏）患者脑，脑脊液单胺缺乏）2 2 维生素维生素E E 3 3 维生素维生素C C 4 4 艾地苯醌艾地苯醌 激活线粒体呼吸活性，对具有传递电子功能的复合体(NADH-泛醌还原酶)复合体(FADH-泛醌还原酶)复合体(泛醌-细胞色素C还原酶)均有作用5 5 褪黑素褪黑素 内源性抗氧化激素，能促进体内多种抗氧化酶的活性，直接清除自由基或协同抑制自由基的产生。司来吉兰司来吉兰维生素维生素C C药物治疗药物治疗(5)-(5)-脑细胞代谢激活剂脑细胞代谢激活剂神经营养因子、吡拉西坦神经营养因子、吡拉西坦( (脑复康脑复康) )、茴拉西坦、茴拉西坦( (三乐三乐喜喜) )、胞磷

10、胆碱、三磷腺苷、胞磷胆碱、三磷腺苷(ATP)(ATP)、细胞色素、细胞色素C C等等吡拉西坦吡拉西坦茴拉西坦茴拉西坦奈非西坦奈非西坦6.6.药物治疗（药物治疗（6 6）钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂双氢吡啶类双氢吡啶类: : 尼莫地平、氟桂利嗪、桂利嗪利嗪类利嗪类: 盐酸氟桂利嗪 盐酸桂利嗪基因治疗基因治疗靶向靶向 Tau Tau 蛋白蛋白靶向线粒体靶向线粒体免疫治疗免疫治疗药物治疗药物治疗其它治疗方法其它治疗方法缪娟、董文心缪娟、董文心 综述评论综述评论. .Vol.34.No 8.2013-20152013-2015年中国阿尔茨海默病用药市场（单位：亿元）年中国阿尔茨海默病用药市场（单位：亿元）

11、市场市场数据来自新康界数据来自新康界2013-2015年中国阿尔茨海默病年中国阿尔茨海默病ChEI类市场（单位百万元）类市场（单位百万元）市场市场ChEI类是类是AD用药的主要类别，占用药的主要类别，占八成八成左右市场，其中以左右市场，其中以多奈哌齐多奈哌齐为主，占该类药物为主，占该类药物七成七成左右市场份额，且增长稳定。左右市场份额，且增长稳定。数据来自新康界数据来自新康界2014年多奈哌齐生产企业市场份额年多奈哌齐生产企业市场份额多奈哌齐是市场上生产最多的AD用药，2014年，市场是能检测到销售数据的企业有11家，日本卫材，江苏豪森，山西方舟所占市场份额较大。数据来自新康界数据来自新康界2

12、014年石杉碱甲市场份额年石杉碱甲市场份额20142014年加兰他敏市场份额年加兰他敏市场份额市场市场石杉碱甲有九个企业在生产，其中石杉碱甲有九个企业在生产，其中复复旦复华旦复华，河南，河南太龙豫中太龙豫中份额较大份额较大加兰他敏有四个企业生产，其中加兰他敏有四个企业生产，其中强生强生占据最大份额占据最大份额数据来自新康界数据来自新康界在1998到2015年之间，各大药企共推出了123种治疗阿尔兹海默症的药物，仅有三种药物加一种联合治疗方案先后获得FDA的上市批准。然而，无一例外，这123种药物没有一种能够治愈阿尔兹海默症，甚至连延缓疾病进程都做不到。即使是获得FDA批准的治疗方案，也仅起到缓

13、解部分症状的作用。贝沙罗汀贝沙罗汀(bexarotene )前景药物前景药物老药新用老药新用bexarotene由由Ligand和和卫材卫材联合研发，于联合研发，于19991999年年1212月月2929日获美国食品药品日获美国食品药品管理局管理局(FDA)批准上市，之后于批准上市，之后于20012001年年3 3月月2929日获欧洲药物管理局日获欧洲药物管理局(EMA)(EMA)批批准上市，其由准上市，其由Valeant在美国上市销售，商品名均为在美国上市销售，商品名均为Targretin.Illustration from the Pharmacodia可选择性活化类视色素可选择性活化类视

14、色素X X受体受体，口服治疗顽固性和非顽固性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者皮肤表面症状，为口服胶囊，每粒含75mg的Bexarotene ,随餐服用。 药物概况药物概况不良反应：高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、甲状腺功能减退、急性胰腺炎、肝酶升高、头痛和白细胞减少症。主要国家或地区批准情况主要国家或地区批准情况美国美国欧盟欧盟Illustration from the Pharmacodia化学合成路线化学合成路线Route 1J.Med.Chem.1994.37.2930-2941Route 2Route 3J.Label.Compd.Radiopharm.1995.36.701-712 J.Org.Chem.2001.66.5772-5782Route 4ACS Med.Chem.lett.2014.5.668-672.美国凯斯西储大学凯斯西储大学的研究