生物医学与新药开发211知识分享

1、A Free sample background from Slide 1生物医学与新药开发211A Free sample background from Slide 2新药的药效学研究是应用药理学的现代实验方法和观测指标去研究药物对机体的作用及其作用机理，从而正确评价药物的作用。新药的有效性评价包括：实验部分(主要药效学研究)临床部分(临床研究)A Free sample background from Slide 3 药理作用、作用机制 体内过程、体内药量变化药物效应动力学(Pharmacodynamics)药物代谢动力学(Pharmacokinetics )药理学(pharmacolo

2、gy)：药物机体A Free sample background from Slide 4主要药效学研究通过实验，阐明药物防治疾病的作用及其作用机制，从而为新药的有效性评价提供科学的依据。新药：是否有效？药理作用？物质基础？作用机制？优缺点和特色？应用前景？A Free sample background from Slide 5一、中药新药药效学研究的目的中药新药药效学研究包括主要药效学，一般药理学，药代动力学和药理作用机制研究。1、了解新药是否具有防治和诊断疾病的作用；2、观察新药对机体其他系统重要生理功能的影响；3、了解新药在体内的生物转化规律；4、探索和确定新药的作用靶点和机制。为临床

3、研究提供可靠的实验依据。A Free sample background from Slide 6传统中药：辨证论治，用药个体化；现代药品：强调通用性和社会化二、中药新药药效学研究的重要性及局限性1、发现研制新药及对药物进行再评价通过新药药效学研究，对研制药物的有效性、安全性进行重新评价，以了解该药可能发生的变化。A Free sample background from Slide 72、为新药的临床研究奠定基础药物在人体和动物(特别是哺乳动物)所表现出的作用和毒性与临床结果大体一致。如：丹参、川芎、黄连3、补充临床研究的不足药效学研究可满足客观性、准确性、重复性要求。很多药效学研究难以在临

4、床上实现。对于动物试验也须有科学合理的实验设计，尽量做到以最少的动物获取最多的信息，避免动物不必要的死伤。A Free sample background from Slide 84、揭示中药复方药效的物质基础，开展作用机制及配伍规律的研究配伍化学成分药理效应用药理研究观察方剂配伍组成及剂量比例与药效学变化之间的关系，探讨方剂配伍规律。A Free sample background from Slide 95、药效学研究的局限性种属差异，疾病与动物模型差异，社会因素和精神因素的差异雷公藤(毒性)、葛根(避孕)、垂盆子(治肝炎)A Free sample background from Sli

5、de 10三、中药新药药效学研究的步骤(一) 试验设计1、根据和原则应根据中药新药研究指南及有关规定进行试验设计。原则：实事求是；体现出高水平；坚持中药特色；有新意。A Free sample background from Slide 112、新药研究要求达到的水平主要药效研究，应选择能够反映中药作用本质的实验方法和观察指标，首先确定主要作用。 如：抗癌药1、抗癌作用2、扶正作用3、增效作用4、减毒作用A Free sample background from Slide 122、新药研究要求达到的水平新药应能证实其主要治疗作用，以及较重要的其他治疗作用。并力求反映量效关系或(和)时效关系。

6、药效不明显或仅见作用趋势，统计学处理无显著性差异，仅适用于辅助药效。1、5类新药及注射剂应有明确的量效关系和时效关系，并有一定的作用机制研究。3、4类新药，与原药材作对比试验。中药和化学药品复方制剂，需作对比试验。A Free sample background from Slide 13(二) 药效学试验的方法1、体外实验优点：排除体内因素的干扰，重复性好，结果易于分析，特别适用于作用机制研究。缺点：1、中药成分复杂，无效成分有干扰；2、失去了机体完整统一的内环境。如：栀子苷利胆作用弱；京尼平作用增强。A Free sample background from Slide 142、体内实验体

7、内实验特点：接近临床状态，符合中药多成分、多靶点、多系统的整体调节作用。中药药效学研究应以体内实验为主，体外实验为辅。以消化道给药为主，其他给药途径为辅。A Free sample background from Slide 15高通量筛选(high throughput screening，HTS)：是应用分子细胞水平的药物活性评价方法(模型)，通过自动化手段，以高灵敏度的检测系统对大量样品进行生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。A Free sample background from Slide 16HTS的组成：高容量的样品库、化合物库系统自动化的操作系统高灵敏度的检测系统数据库

8、管理系统药物筛选系统HTS的特点：反应用量小；自动化；灵敏快速检测；高度特异性。A Free sample background from Slide 17(三) 药效学试验的动物模型1、药效学研究中动物病理模型的基本要求理想的动物模型应与人类疾病的临床表现相似。自发性动物模型、诱发性动物模型评价模型的好坏，关键看能否反映防治对象的本质。越简单越好。A Free sample background from Slide 18(三) 药效学试验的动物模型2、动物模型的意义动物病理模型是具有人类疾病模拟性表现的实验对象和材料，它是探索人类疾病本质及新药有效性评价的一个重要方法和手段。有些疾病发病率

9、低，采集困难；有些疾病病程或潜伏期长；利用动物可以短期内复制大量的病理模型。A Free sample background from Slide 19证是中医在长期临床实践中对某些症候群的概括。对诊断和治疗非常重要。比较法：动物模型与中医临床证进行比较；反证法：用中药对病理模型进行治疗。(三) 药效学试验的动物模型3、中医证的动物模型A Free sample background from Slide 20(三) 药效学试验的动物模型4、模型的相对性种属差异；社会因素和环境因素的影响；已有的模型存在争议；某些剂型难以进行动物试验；比较成熟、科学合理的中医病证模型甚少，无论数量上还是质量均与

10、目前需求相距甚远。A Free sample background from Slide 21(四) 药效学试验指标的选择主要药效学指标最好对(西医)病不对(中医)证，重在观察客观指标和客观记录。传统中药组方适应症一般比较宽泛，不同申报材料对功效的理解，具体动物模型的选择上差别很大。目前中药新药对临床适应症已有严格的限定，往往将适应症局限为某一具体的西医病症。 A Free sample background from Slide 22(五) 药效学研究中动物的选择1、种类动物的类别和种属不同对药物的反应存在很大差异。根据实验目的和要求，以及动物本身的特点，再参考是否容易获得，经济、饲养、管理

11、等情况。尽量选择功能、代谢、结构等与人类相近的实验动物。小鼠：易饲养和繁殖、价廉；猫、狗：血压稳定；家兔：体温变化敏感；豚鼠：易于致敏；猪：解剖、皮肤与人相近；灵长类：价贵、难得。A Free sample background from Slide 23(五) 药效学研究中动物的选择2、品系不同系列动物对药物的敏感性不同是普遍存在的现象。目前使用的实验动物，大部分是近交系和封闭群。A Free sample background from Slide 24(五) 药效学研究中动物的选择3、动物等级和健康普通动物(conventional animal, CV)清洁动物(clean anima

12、l, CL)健康动物对药物的耐受性大，实验结果稳定。疾病、饥饿、寒冷、炎热等条件下的动物，会影响实验结果。A Free sample background from Slide 25(五) 药效学研究中动物的选择4、实验设施5、年龄对药物的敏感性：幼年 老年 成年。药理学研究一般选用成年动物，体重亦有要求。特殊需要时，选老年或幼年动物。6、性别A Free sample background from Slide 26(六) 对受试药物的要求1、处方固定2、制备工艺固定3、可用成品制剂或提取物作为受试药物4、给药途径对受试药的要求A Free sample background from Sl

13、ide 27(七) 药效学试验的剂量1、药效学试验剂量的确定：剂量太小，难以显示药效；剂量过大，引起动物中毒。估算剂量的常见方法：1、体表面积法：不易直接测得；2、体重法：动物试验用量为人用剂量的数倍；3、根据半数致死量(LD50)计算：1/10、1/20、1/304、根据文献估算剂量；5、药效试验的高剂量应低于毒性试验的中或低剂量。A Free sample background from Slide 28(七) 药效学试验的剂量2、剂量的设置：(1)、剂量组：一般设3个剂量组；小鼠10个/组、大鼠8只/组、狗4只/组(2)、量效关系：特别是1、5类新药应能呈现出明确的量效关系；中药成分复杂

14、，可能失去规律性，不宜强求。(3)、剂量组设置的原则要求：一般按等比级数分组。A Free sample background from Slide 29(八) 药效学试验的给药途径和方法1、给药途径：药理研究应尽可能与临床应用途径一致。为准确评价新药的有效性，各试验最好采用两种给药途径：1种与临床给药途径相同；1种为注射给药。A Free sample background from Slide 302、给药方法：(1)、给药容量：过小容易产生误差；过大难于耐受。如小鼠灌胃：0.4ml/10g体重；最大不超过1ml。(2)、不同剂量的体现：不同组间剂量的高低，采用等体积不同浓度。(3)、给药

15、方式：预防性给药和治疗性给药。A Free sample background from Slide 31(九) 药效学研究的对照1、正常对照组(用正常动物作对照) ：检测试验方法的可靠性，防止假阳性，评价造模是否成功。2、模型对照组(除了不用被研究的药物以外，其他处理均与给药组相同)：进行药物有效性的测定。A Free sample background from Slide 32(九) 药效学研究的对照3、阳性对照组(已知有效药)：检测试验方法的可靠性，防止假阴性(选化学药品为佳)；比较受试药的优劣和特点 (选同类中药为佳) 。阳性对照药选择的三项原则：(1)可比性：应用药效肯定的同类药，

16、功能主治一致，给药方式尽量一致；(2)合法性：药典等收录的品种；(3)择优性：选用目前医学界公认有效的代表药。4、原剂型对照：适用于8类新药。A Free sample background from Slide 33(十)实验结果的处理证实是否符合试验设计的假说，判断结果的可靠性及准确性，找出内在规律。(十一)中药新药药效学研究的申报内容及对实验结果的评估根据药品注册管理办法规定书写。20、主要药效学试验资料及文献资料。 21、一般药理研究的试验资料及文献资料。 28、动物药代动力学试验资料及文献资料。A Free sample background from Slide 34一般药理学，又

17、称安全药理学，是在有效剂量或高于有效剂量下，观察受试药物对主要生理系统的影响(神经、心血管、消化系统等)，观察药物在它预期用于临床防、诊和治目的以外的广泛的药理作用。目的：对所研究的新药有较全面的认识。A Free sample background from Slide 35一、一般药理学研究的内容 目前，各国新药评价的技术要求均把一般药理研究作为新药临床前药理评价必需完成的项目，但所要求进行研究的内容不完全一致。我国中药新药一般药理研究是指新药主要药效作用以外的广泛的药理作用研究。A Free sample background from Slide 36一般药理学研究观察内容：神经系统；

18、心血管系统；呼吸系统。发现有意义的作用，做到物尽其用，提高疗效或扩大适应证。发现可能发生的毒副反应或潜在的危害性，避免或减少临床应用过程中产生不良反应和揭示用药注意事项。A Free sample background from Slide 37由于主要药效学试验有一定的针对性和范围，所以要求15类新药在完成主要药效学研究的同时，必须完成一般药理学研究。69类药，因有以前的临床基础和有关资料，可供参考，故不要求做此实验。A Free sample background from Slide 38发现新用途：在药物研究中，提倡并一直实行一药多筛。一些药物，可能在当时认为是不良反应，但随着时间的推

19、移和认识的进步，当时的不良反应变成了主要治疗作用。A Free sample background from Slide 39二、一般药理学研究应注意的问题1、实验动物：一般药理试验所用动物应与药效学研究所用动物一致，常用小鼠、大鼠、猫、狗等；观察心血管系统和呼吸系统时一般不宜用小鼠，应选大动物，至少选用猫；白内障：鸭子；止吐实验：犬、鸽子。A Free sample background from Slide 402、剂量：低剂量组应选用药物产生主要药效作用的剂量，另选用高于药效的12个剂量。3、给药途径：尽可能与临床途径一致。4、观察时间：应根据实验需要确定观察时间，如出现阳性变化，应尽量观察其能否恢复，何时恢复。5、结果处理：结果应尽可能数字化，血压、心电图不能单提供图谱，应同时提供数据。A Free sample background from Slide 41 一、概述 机体对药物的 吸收(absorption)， 分布