化学工艺制药学01-chapter-01绪论

1、1化学制药工艺学化学制药工艺学主讲教师：孟跃主讲教师：孟697973) 化学制药工艺学2化学制药工艺学化学制药工艺学总学时：54学时 考核：考试 化学制药工艺学3 新药筛选过程新药筛选过程 化学制药工艺学41、新药临床前初筛程序、新药临床前初筛程序初步药效学筛选初步药效学筛选化化合合物物体外组织体外组织/神经化学作用神经化学作用体内活性筛选体内活性筛选确证生物活性确证生物活性选择性评价选择性评价对病理模型对病理模型的体内实验的体内实验确证药理活性发现毒理学范围进入新药筛选网络 化学制药工艺学52、新药规范化筛选程序、新药规范化筛选程序备选化合物初初 选选有活性第二轮筛

2、选有希望的化合物体内活性研究广泛药理毒广泛药理毒理学研究理学研究有临床价值有临床价值的化合物的化合物临床实验 化学制药工艺学6新药从发现到上市的一般过程新药从发现到上市的一般过程 化学制药工艺学7I I、新药从发现到上市的一般过程、新药从发现到上市的一般过程(药物设计、定向合成、药物设计、定向合成、对收集的化合物、组合对收集的化合物、组合化学库天然产物化学库天然产物) 筛选筛选初步生物活性评价初步生物活性评价先导化合物结构鉴定先导化合物结构鉴定结构类似物的合成结构类似物的合成生物活性评价生物活性评价体外代谢研究体外代谢研究CADDCADD研究研究先先导导化化合合物物NNNR 1R 2From

3、Hit to Lead(2 4 years) 化学制药工艺学8先先导导化化合合物物NNNR 1R 2第二、三轮第二、三轮活性评价活性评价制剂制剂稳定性稳定性研究研究代谢和药物代谢和药物动力学研究动力学研究毒理学毒理学研究：急性、研究：急性、亚急性毒性、亚急性毒性、生殖毒性等等。生殖毒性等等。新药新药研究研究档案档案建立建立Pre-clinic Study(13 years) 化学制药工艺学9I 期临床期临床II 期临床期临床III 期临床期临床慢性毒性慢性毒性研究研究注册注册备案备案新药新药管理管理Clinic Study(36 years)新药新药研究研究档案档案建立建立 化学制药工艺学10

4、新药新药上市上市注册后事务活动注册后事务活动（批准注册）（批准注册）Drug Development（23 years)注册注册备案备案新药新药管理管理 化学制药工艺学11新药研究与开发的特点：新药研究与开发的特点： 高投入：经费与时间高投入：经费与时间 经费：经费：35亿美元亿美元/新药新药 时间：时间：1015年左右（研究年左右（研究上市）上市） 美国制药公司美国制药公司2000年研究开发费用为年研究开发费用为264亿美元亿美元 占销售额的占销售额的20% 计算机软件业：计算机软件业：10% 汽车工业：汽车工业：5% 原因：高要求（活性高、毒性低）原因：高要求（活性高、毒性低） 高风险：研

5、究难度大高风险：研究难度大 成功几率小成功几率小 每筛选每筛选1.5万个化合物万个化合物1个可供上市的个可供上市的NCE 每年批准上市的新药平均为每年批准上市的新药平均为35个个 年销售额在年销售额在5亿美元以上的亿美元以上的“重磅炸弹重磅炸弹”仅为仅为4% 每每35万个化合物中有万个化合物中有1个能赚大钱的新药个能赚大钱的新药 化学制药工艺学12制药业发展制药业发展19和20世纪之交洋地黄用于治疗各种心血管疾病洋地黄用于治疗各种心血管疾病奎宁用于治疗疟疾奎宁用于治疗疟疾吐根属植物提取物（活性成分为生物碱）用于治吐根属植物提取物（活性成分为生物碱）用于治疗痢疾疗痢疾水银用于治疗梅毒水银用于治疗

6、梅毒19世纪末Bayer和和Hoechst公司公司 化学制药工艺学13制药业发展制药业发展20世纪30年代发现并能化学合成磺胺类药物，用于治疗细菌性发现并能化学合成磺胺类药物，用于治疗细菌性感染感染 20世纪40年代 大规模生产青霉素，建立了很多现代领头制药企大规模生产青霉素，建立了很多现代领头制药企业业 20世纪70年代以后 出现现代生物技术制药公司出现现代生物技术制药公司 化学制药工艺学14中国制药工业发展 1840年鸦片战争后，西药的引入中国，制药工业逐渐发展起来。 19世纪50年代开始建立的早期西药房，经营进口药，但未形成制药工厂或企业。 20世纪2030年代，上海、广州是我国近代制药

7、工业的发祥地 化学制药工艺学151951年试制出第一批结晶青霉素年试制出第一批结晶青霉素 1958年，以生产抗生素为主的华北制药厂建成投产，年，以生产抗生素为主的华北制药厂建成投产，抗疟药物氯喹、伯喹和乙胺嘧啶相继合成并投产抗疟药物氯喹、伯喹和乙胺嘧啶相继合成并投产 1960年建成太原制药厂投产磺胺药。年建成太原制药厂投产磺胺药。 20世纪世纪6070年代，半合成抗生素尤其是年代，半合成抗生素尤其是-内酰胺内酰胺类抗生素的研究发展十分迅速类抗生素的研究发展十分迅速 20世纪世纪80年代后，走上了按正规制药工业管理和发展年代后，走上了按正规制药工业管理和发展的道路。的道路。 化学制药工艺学161

8、978年，为适应改革开放和经济建设的年，为适应改革开放和经济建设的需要，我国开始筹建专利制度，起草专需要，我国开始筹建专利制度，起草专利法利法1980年我国加入世界知识产权组织年我国加入世界知识产权组织1984年年3月月12日全国人大常委会通过了日全国人大常委会通过了中华人民共和国专利法中华人民共和国专利法，并于，并于1985年年4月月1日起施行。日起施行。1985年我国加年我国加入了入了保护工业产权巴黎公约保护工业产权巴黎公约药品专利制度的建立药品专利制度的建立 化学制药工艺学17 发明专利权的期限为发明专利权的期限为20年，专利权年，专利权期限届满自行终止专利保护，上世纪期限届满自行终止专

9、利保护，上世纪80年代，大批量药物申请了专利保护，近年代，大批量药物申请了专利保护，近几年，随着大量药品的专利过期，世界几年，随着大量药品的专利过期，世界制药史上专利药到期高峰将临。这对于制药史上专利药到期高峰将临。这对于非专利企业来说，无疑是一块诱人的蛋非专利企业来说，无疑是一块诱人的蛋糕。糕。目前，就国内而言，国内的药品有目前，就国内而言，国内的药品有为非专利药，那些在市场上已经销为非专利药，那些在市场上已经销售多年，疗效确切的仿制药将在很长时售多年，疗效确切的仿制药将在很长时间内继续作为临床用药的主角在药品市间内继续作为临床用药的主角在药品市场担当重任场担当重任 化学制药工艺学18 非专

10、利药的定义：非专利药的定义： 所谓非专利药（所谓非专利药（generics），就是基本），就是基本物质专利保护过期的药品，它是相对于原创物质专利保护过期的药品，它是相对于原创专利药而言的。也有人使用专利药而言的。也有人使用“多来源药品多来源药品”（multisource drugs）这个术语来概括所）这个术语来概括所有基于不再受专利保护的同一活性成分的药有基于不再受专利保护的同一活性成分的药品。药品的专利权是有时间性的，在法定保品。药品的专利权是有时间性的，在法定保护期内，专利权人享有独占权；一旦保护期护期内，专利权人享有独占权；一旦保护期届满，任何人都可以无偿利用其发明创造。届满，任何人都可

11、以无偿利用其发明创造。一些近期专利相继到期的重要商标名药品绝一些近期专利相继到期的重要商标名药品绝大多数疗效好、副作用小，仍具有相当的生大多数疗效好、副作用小，仍具有相当的生命力，因而成为一项巨大的公共社会财富。命力，因而成为一项巨大的公共社会财富。仿制药和非专利药仿制药和非专利药 化学制药工艺学19仿制药是与原研药相对应的一对概念仿制药是与原研药相对应的一对概念, 这这是从药品研发的先后次序角度进行的药是从药品研发的先后次序角度进行的药品分类。仿制药是指创新药物的原研制品分类。仿制药是指创新药物的原研制药企业之外的企业仿制该原研药而生产药企业之外的企业仿制该原研药而生产出的药品。出的药品。两

12、者的关系可以概括地说两者的关系可以概括地说, 非专利药肯定非专利药肯定是仿制药是仿制药, 但仿制药不一定就是非专利但仿制药不一定就是非专利药。在美国药。在美国, 非专利药都是没有商品名非专利药都是没有商品名的的, 只标注药品通用名只标注药品通用名, 医生对非专利医生对非专利药开处方也只写通用名药开处方也只写通用名, 因此因此“非专利非专利药药”也被称为也被称为“通用名药通用名药物物”( generic drug) 。仿制药和非专利药仿制药和非专利药 化学制药工艺学20优缺点：品牌药优缺点：品牌药价格昂贵，疗效好价格昂贵，疗效好 非专利药非专利药价格低廉，价格低廉，药效较低，开发风险小、投资少、

13、周期药效较低，开发风险小、投资少、周期短、见效快。短、见效快。 与非专利药在市场上的盛行相比，品牌与非专利药在市场上的盛行相比，品牌药或创新药市场年均增长率仅为药或创新药市场年均增长率仅为4.4%。 有报道预测，未来非专利药市场的增长有报道预测，未来非专利药市场的增长速率依旧会高于创新药。速率依旧会高于创新药。 专利过期的活性药物成分（专利过期的活性药物成分（APIs）市）市场总值呈快速增长趋势场总值呈快速增长趋势品牌药与非专利药品牌药与非专利药 化学制药工艺学21临床前的安全性评估和疗效的测定临床前的安全性评估和疗效的测定临床药理学和药效的研究临床药理学和药效的研究 生物等效性：是指用生物利

14、用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。（通过测定血药浓度的方法） 在审批仿制药时，只要求生物利用度和生物等效性在20%以内的上下偏差。所以在药物吸收、生物利用度等方面难免会有差异。知识产权：知识产权：诉讼、纠纷（巨额研发费用）非专利药在研制上遇到的主要问题非专利药在研制上遇到的主要问题 化学制药工艺学22大多数公司已经扩展了他们原来的非专利药研大多数公司已经扩展了他们原来的非专利药研究范围，开始了以下方面的工作：究范围，开始了以下方面的工作： 新型药物输送系统的研制新型药物输送系统的

15、研制 已有药物新制剂的开发已有药物新制剂的开发 复方药物的研发复方药物的研发 化学制药工艺学23 新型给药系统（新型给药系统（Delivery systems）的）的开发具有巨大潜力和广阔空间。一个原开发具有巨大潜力和广阔空间。一个原料的制剂种类，发达国家在料的制剂种类，发达国家在10种以上，种以上，我国仅有我国仅有3种。制剂与原料附加值比，种。制剂与原料附加值比，发达国家为发达国家为10倍以上，我国仅为倍以上，我国仅为3倍。倍。制剂产品的数目，美国有制剂产品的数目，美国有150000种，种，德国有德国有60000种，我国只有种，我国只有5000种。种。 新型给药系统（新型给药系统（Deliv

16、ery systems） 化学制药工艺学24透皮给药系统透皮给药系统靶向沉积给药系统靶向沉积给药系统口服释放给药系统口服释放给药系统脂质体给药系统脂质体给药系统以及纳米颗粒技术、无针给药技术以及纳米颗粒技术、无针给药技术新型给药系统的分类新型给药系统的分类 化学制药工艺学25透皮给药系统（透皮给药系统（transdermal therapeutic system， TTS）是指在）是指在经皮肤给药后，药物迅速穿透皮肤，进经皮肤给药后，药物迅速穿透皮肤，进入血液循环而起全身治疗作用的控释剂。入血液循环而起全身治疗作用的控释剂。TTS系统具有超越一般给药方法的独特系统具有超越一般给药方法的独特优点

17、，可以不经过肝脏的优点，可以不经过肝脏的“首过效应首过效应”和胃肠道的破坏，且皮肤间层还有储存和胃肠道的破坏，且皮肤间层还有储存作用。使药物浓度曲线平缓，避免了作用。使药物浓度曲线平缓，避免了“峰谷现象峰谷现象”，提供可预定的和较长的，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定持久的血药浓度，作用时间，维持稳定持久的血药浓度，毒性和不良反应小，使用方便。毒性和不良反应小，使用方便。透皮给药系统透皮给药系统 化学制药工艺学26首先取决于药物的选择。在临床用药过程中，由首先取决于药物的选择。在临床用药过程中，由于普通剂型药物的首过效应强、半衰期太短、于普通剂型药物的首过效应强、半衰期太短、毒副作用严重

18、、疗效不可靠，或是病人不能坚毒副作用严重、疗效不可靠，或是病人不能坚持服药，尤其是慢性病需长期治疗时，都可考持服药，尤其是慢性病需长期治疗时，都可考虑采用透皮给药系统。在初步确定后，可进一虑采用透皮给药系统。在初步确定后，可进一步从以下几个方面分析其透皮吸收的可能性：步从以下几个方面分析其透皮吸收的可能性：剂量小、药理作用强的药物较理想，因为皮肤剂量小、药理作用强的药物较理想，因为皮肤的吸收速率和吸收面积是有限的；药物的溶解的吸收速率和吸收面积是有限的；药物的溶解度适宜，最好在水和矿物油中均有度适宜，最好在水和矿物油中均有1毫克毫克/毫升以毫升以上的溶解度；分配系数适中，相对分子质量最上的溶解

19、度；分配系数适中，相对分子质量最好在好在1000以下；熔点低于以下；熔点低于85，否则较难透过，否则较难透过皮肤屏障；其他方面要考虑如解离性质和酸碱皮肤屏障；其他方面要考虑如解离性质和酸碱性质等，一般要求饱和水溶液的性质等，一般要求饱和水溶液的PH在在59之间，之间，无刺激性和致敏性。无刺激性和致敏性。选择透皮给药系统的一般原则选择透皮给药系统的一般原则 化学制药工艺学27靶向给药系统（靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于病变组织、器

20、官、细胞或细胞集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。内的新型给药系统。TDDS可利用载体可利用载体将药物选择性地聚集于作用部位达到提将药物选择性地聚集于作用部位达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的。副作用的目的。靶向给药系统靶向给药系统 化学制药工艺学28我国仿制药尽管前景很美妙我国仿制药尽管前景很美妙 但现状却不尽人但现状却不尽人意意目前我国共有多家药厂在激烈厮杀目前我国共有多家药厂在激烈厮杀 ，这些厂家多数集中在低水平的价格层面竞争这些厂家多数集中在低水平的价格层面竞争 这种情况下仿制药的利润平均只有这种情况下仿制药的利润平均

21、只有 与国际上仿制药平均的与国际上仿制药平均的利润率不可相提并论利润率不可相提并论 。（主要是由于产品质。（主要是由于产品质量不过关）量不过关）抢抢“仿仿”，同时也别忘了，同时也别忘了“创创”：非专利药的：非专利药的开发，就是对专利已经到期或即将到期的商开发，就是对专利已经到期或即将到期的商标名药进行二次开发。国内外实践经验表明，标名药进行二次开发。国内外实践经验表明，非专利药开发成功的关键在于技术创新，在非专利药开发成功的关键在于技术创新，在二次开发中创造出具有自主知识产权的合成二次开发中创造出具有自主知识产权的合成工艺。工艺。中国仿制药差距在哪里？中国仿制药差距在哪里？ 化学制药工艺学29

22、 原料的差距：提纯原料的差距：提纯 辅助材料方面的差距：规格偏少辅助材料方面的差距：规格偏少 、质量也、质量也不稳定不稳定 新技术的差距新技术的差距 ：比如固体分散技术：比如固体分散技术 、纳米、纳米技术技术 、包合技术、包合技术 乳化技术乳化技术 、脂质体制备技、脂质体制备技术术 、微囊微球技术等等，在国内仅有几家合、微囊微球技术等等，在国内仅有几家合资企业采用资企业采用 创新剂型的差距：以阿司匹林为例创新剂型的差距：以阿司匹林为例 ，在美，在美国早已有几十种针对不同病症和患者的剂型国早已有几十种针对不同病症和患者的剂型上市，上市， 而在国内常见的只有阿司匹林片剂而在国内常见的只有阿司匹林片

23、剂 。中国仿制药差距在哪里？中国仿制药差距在哪里？ 化学制药工艺学30取得美国取得美国DMF登记号和通过美国登记号和通过美国FDA的的cGMP认证，是化学原料药进入美国市场的认证，是化学原料药进入美国市场的“通行通行证证”。取得欧洲。取得欧洲EDMF登记号和登记号和/或获得欧洲或获得欧洲药品质量理事会签发的药品质量理事会签发的COS证书，是原料药证书，是原料药和辅料进入欧洲市场的和辅料进入欧洲市场的“准入证准入证”。质量认证质量认证 化学制药工艺学31商品名药名药物类别美国专利号专利持有者 专利期Gemzar吉西他滨吉西他滨抗肿瘤药抗肿瘤药 4808614礼来礼来 2006.2.28Prosc

24、ar非那雄胺非那雄胺抗肿瘤药抗肿瘤药 4760071默克默克 2006.6.19Ambien酒石酸唑吡坦酒石酸唑吡坦催眠药催眠药 4382938Searle Monsanto 06.10.21Paxil盐酸帕罗西汀盐酸帕罗西汀抗抑郁药抗抑郁药 4721723史克史克 2006.12.29Suprane地氟烷地氟烷麻醉药麻醉药 4762856BOC Ohmeda 2007.2.2Quet-Iapine喹硫平喹硫平抗精神病药抗精神病药 4879288阿斯利康阿斯利康 2007.3.20Norvasc苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平抗高血压药抗高血压药 4879303辉瑞辉瑞 2007.3.25Meri

25、dia盐酸西布曲明盐酸西布曲明抗抑郁药抗抑郁药 4929629Knoll 2007.5.29Zyrtec盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪抗过敏药抗过敏药 4525358辉瑞辉瑞 2007.6.25Fosamax阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠钙调节药钙调节药 5849726默克默克 2007.8.6Camptosar盐酸伊立替康盐酸伊立替康抗肿瘤药抗肿瘤药 4604463法玛西亚法玛西亚 2007.8.27Propulsid西沙必利西沙必利-水物水物镇吐药镇吐药 4962115强生制药强生制药 2007.10.9Kytril格拉司琼格拉司琼镇吐药镇吐药 4886808史克史克 2007.12.29Risperda

26、l利培酮利培酮抗精神病药抗精神病药 5158952强生制药强生制药 2007.12.29Serevent羟萘酸沙美特罗羟萘酸沙美特罗支气管扩张药支气管扩张药 4922474Allen Hanburys 2008.2.12Zemuron罗库溴铵罗库溴铵神经肌阻断药神经肌阻断药 4894369Akzo-Organ 2008.4.13Zerit司他夫定司他夫定抗感染药抗感染药 4978655BMS 2008.6.25Lamictal拉莫三嗪拉莫三嗪抗惊厥药抗惊厥药 4602017Cerenex 2008.7.22Epivir拉米夫定拉米夫定抗病毒药抗病毒药 5047407葛兰素葛兰素 2009.2.

27、8Prevacid兰索拉唑兰索拉唑抗溃疡药抗溃疡药 4628098Tapp Pharm 2009.5.10Cozaa氯沙坦钾氯沙坦钾抗高血压药抗高血压药 5153197默克默克 2009.10.6Rispedal利培酮利培酮抗精神病药抗精神病药 5158952强生强生 2009.10.2Neurotin加巴喷丁加巴喷丁抗焦虑药抗焦虑药 5084479派克戴维斯派克戴维斯 2010.1.Famvir泛昔洛韦泛昔洛韦抗病毒药抗病毒药 5246937史克史克 2010.9.21Inverase甲磺酸沙奎那韦甲磺酸沙奎那韦抗病毒药抗病毒药 5196438罗氏罗氏 2010.11.1932第一章第一章

28、绪论绪论 化学制药工艺学33第一节第一节 世界制药工业的发展现状世界制药工业的发展现状第二节第二节 我国医药工业的现状和发展前景我国医药工业的现状和发展前景第三节第三节 化学制药工艺学及其研究内容化学制药工艺学及其研究内容 化学制药工艺学34第一节 世界制药工业的发展现状一、世界制药工业的现状和特点（一）世界制药工业的现状 1、世界制药工业依然以化学制药为主 化学制药工艺学35 化学制药工艺学362、世界医药产品市场增长迅速、世界医药产品市场增长迅速由于新药开发、人口老龄化及人们对健康期望的由于新药开发、人口老龄化及人们对健康期望的提高，医药产品市场的增长速度高于经济综合增提高，医药产品市场的

29、增长速度高于经济综合增长速度长速度全球医药市场规模全球医药市场规模 （亿美元）（亿美元）1990年年 20582000年年 36802005年年 60202008年年 7400 化学制药工艺学37全球10大国家医药市场规模变化趋势 化学制药工艺学383、制药企业集中度提高制药企业集中度提高世界医药市场的大部分份额被少数国家、少数跨世界医药市场的大部分份额被少数国家、少数跨国制药公司所控制和垄断，其主要支撑点是近年国制药公司所控制和垄断，其主要支撑点是近年开发成功的、可获得巨额利润的新药（开发成功的、可获得巨额利润的新药（NCEs）。）。2005年，全球十大跨国制药企业的销售收入为年，全球十大跨

30、国制药企业的销售收入为2490.4亿美元，占全球医药市场的亿美元，占全球医药市场的41.4%。大企业、国际化、畅销产品是当代世界医药产业大企业、国际化、畅销产品是当代世界医药产业发展的显著标志。发展的显著标志。 化学制药工艺学392004年销售额达100亿美元的制药企业排序 公司 年销售额（亿美元）增长率 1 美国辉瑞（美国辉瑞（Pfizer Inc） 461.33 17.0% 2 法国赛诺菲法国赛诺菲-安万特（安万特（Sanofi-Aventis Group） 346.80 10.0% 3 英国葛兰素史克（英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline Plc） 330.33 -5.7% 4

31、 美国默克（美国默克（Merck & Co., Inc.)229.39 2.0% 5 美国强生（美国强生（Johnson & Johnson） 221.28 13.4% 6 瑞士诺华（瑞士诺华（Novartis AG） 215.42 13.8% 7 英国阿斯利康英国阿斯利康(AstraZeneca PLC） 208.66 13.9% 8 瑞士罗氏（瑞士罗氏（Roche Group） 191.76 9.7% 9 美国百时美施宝贵（美国百时美施宝贵（Bristol-Myers Squibb） 154.82 3.7% 10 美国惠氏（美国惠氏（Wyeth） 139.64 10.6%

32、化学制药工艺学40 化学制药工艺学41 化学制药工艺学42 化学制药工艺学43（二）化学制药工业的发展趋势1、清洁化生产 化学制药工艺学44 化学制药工艺学452、制药企业的合并重组新公司名新公司名 参与方参与方涉及金额涉及金额(亿美元亿美元)赛诺菲赛诺菲-圣德拉堡圣德拉堡 赛诺菲赛诺菲-圣德拉堡圣德拉堡/安万特安万特638辉瑞辉瑞 辉瑞辉瑞/法玛西亚法玛西亚 600 辉瑞辉瑞 辉瑞辉瑞/华纳兰特华纳兰特 700 葛兰素史克必成葛兰素史克必成葛兰素威廉葛兰素威廉/史克必成史克必成700 法玛西亚克法玛西亚克法玛西亚普强法玛西亚普强/孟山都孟山都230 赛诺菲赛诺菲-圣德拉堡圣德拉堡 赛诺菲赛诺

33、菲/圣德拉堡圣德拉堡 80 阿斯利康阿斯利康 阿斯特拉阿斯特拉/捷利康捷利康 350 化学制药工艺学462. 2. 药物创新是推动全球市场发展的主要动力药物创新是推动全球市场发展的主要动力排名排名公司公司 费用费用(亿亿美元美元)同比增长（同比增长（%）占销售收入比重占销售收入比重（%）1 辉瑞辉瑞 76.8 3 15 2 葛兰素史克葛兰素史克 52 8 14 3 赛诺菲赛诺菲-安万特安万特 51.9 8 16 4 诺华诺华 42.1 12 15 5 罗氏罗氏 41 7 16 2004年全球新药研发投入医药企业5强 化学制药工艺学473.3.非专利药发展将迎高峰非专利药发展将迎高峰4.4.药品

34、生产渐趋全球化药品生产渐趋全球化 化学制药工艺学48第二节 我国医药工业的现状和发展前景 化学制药工艺学49 化学制药工艺学50 化学制药工艺学51 化学制药工艺学52 化学制药工艺学53 化学制药工艺学54 化学制药工艺学55化学制药工艺学研究对象和内容一、研究对象 化学合成药物生产的特点：化学合成药物生产的特点： 1 1、品种多，更新快，生产工艺复杂；、品种多，更新快，生产工艺复杂； 以喹诺酮类抗菌药为例以喹诺酮类抗菌药为例: :第一代第一代(20(20世纪世纪6060年代初年代初) )：萘啶酸（：萘啶酸（19621962）、噁喹酸、吡咯酸。）、噁喹酸、吡咯酸。第二代第二代(20(20世纪

35、世纪6060年代末至年代末至7070年代末年代末) )：吡哌酸（：吡哌酸（19741974）、氟甲喹。）、氟甲喹。第三代第三代(20(20世纪世纪8080年代以后年代以后) )：19781978年氟喹诺酮类问世。代表产品有诺氟沙年氟喹诺酮类问世。代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。按照药物中所含氟基团的数量可分三类：星、氧氟沙星、环丙沙星。按照药物中所含氟基团的数量可分三类： (1)(1)单氟化物：诺氟沙星单氟化物：诺氟沙星( (氟哌酸氟哌酸) )、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星；氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)(2)双氟

36、化物：洛美沙星双氟化物：洛美沙星 (3)(3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，国外有将近第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，国外有将近5050个品种正处在研发个品种正处在研发的各个阶段。的各个阶段。 化学制药工艺学562 2、原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、易爆、有毒；易爆、有毒；3 3、产品质量要求严格，基本采用间歇生产方式；、产品质量要求严格，基本采用间歇生产方式；4 4、三废多，且成分复杂，严重危害环境。、三废多，且成分复杂，严重危害环境。 化学制药工艺学是研究药物化学制药

37、工艺学是研究药物合成路线合成路线、工艺原理工艺原理、工业生产过程工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。一门科学。 化学制药工艺学57第三节 化学制药工艺学及其研究内容 化学制药工艺学58 化学制药工艺学59实验室工艺研究中试放大研究工业生产工艺工艺技术条件、设备及材质要求、工艺技术条件、设备及材质要求、劳动保护。安全生产技术、劳动保护。安全生产技术、“三废三废”防治、综合利用，对原辅材料消耗、防治、综合利用，对原辅材料消耗、成本等初步估算。成本等初步估算。考察、优化，为生产车间的设计、施工考察、优化，为生产车间的设计、施工安装，安装，“三废三废”

38、处理，制定中间体和产处理，制定中间体和产物的质量要求和工艺操作规程等提供数物的质量要求和工艺操作规程等提供数据和资料，在车间试生产若干批号，制据和资料，在车间试生产若干批号，制定出生产工艺规程。定出生产工艺规程。对已投产的药物进行工艺路线和工艺对已投产的药物进行工艺路线和工艺条件的改进，研究和应用更先进的新条件的改进，研究和应用更先进的新技术路线和生产工艺。技术路线和生产工艺。 化学制药工艺学60学习本课程的基本要求：学习本课程的基本要求：1、了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；、了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；2、熟悉化学合成药物工艺路线的设计方法及其选择与评价；、熟悉化学合成药

39、物工艺路线的设计方法及其选择与评价；3、熟练掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与影响因、熟练掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与影响因素的考察是合成药物工艺研究的主要任务；素的考察是合成药物工艺研究的主要任务；4、了解手性药物的发展动向，掌握手性药物的制备技术；、了解手性药物的发展动向，掌握手性药物的制备技术；5、掌握中试放大的研究方法和研究内容，了解生产工艺规程、掌握中试放大的研究方法和研究内容，了解生产工艺规程的内容和作用；的内容和作用；6、了解化学制药与环境保护的关系，掌握、了解化学制药与环境保护的关系，掌握“三废三废”处理的常处理的常规方法；规方法；7、了解几个药物的实际生产工

40、艺；、了解几个药物的实际生产工艺；8、掌握药物合成与生产工艺过程的分析方法。、掌握药物合成与生产工艺过程的分析方法。 化学制药工艺学6125年来制药行业里的里程碑事年来制药行业里的里程碑事件回顾件回顾 化学制药工艺学621981年年1981年 首次检测出AIDS病毒 1981年年6月月5日美国疾病控制中心公布了日美国疾病控制中心公布了5例患者例患者的具体症状，此后被证实为的具体症状，此后被证实为AIDS患者。患者。 首个ACE抑制剂上市 1981年，百时美施贵宝公司（年，百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的卡托普利（）的卡托普利（captopril，Capoten）获

41、准用于治疗高血压和充血性心力衰竭，成为首获准用于治疗高血压和充血性心力衰竭，成为首个上市的血管紧张素转换酶（个上市的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和首）抑制剂和首批口服抗高血压药之一。批口服抗高血压药之一。 化学制药工艺学631982年年首个重组DNA产品上市 1982年，年，FDA批准了礼来公司（批准了礼来公司（Eli Lilly）的重）的重组人胰岛素（组人胰岛素（insulin，Humulin），本品是全球），本品是全球首个采用重组首个采用重组DNA技术的产品，也标志着全球首技术的产品，也标志着全球首个基因工程药物的诞生。个基因工程药物的诞生。 化学制药工艺学641983年年罕用药法案出

42、台 为鼓励针对罕见疾病的药物开发，为鼓励针对罕见疾病的药物开发，1983年美国通年美国通过罕用药法案，法案给予罕用药过罕用药法案，法案给予罕用药7年的市场独占年的市场独占期，并允许临床研究成本进行税收抵扣。期，并允许临床研究成本进行税收抵扣。 环孢霉素上市 至至1983年肾移植手术已实施年肾移植手术已实施30余年，但患者仍余年，但患者仍面临体内排异问题的困扰，诺华公司（面临体内排异问题的困扰，诺华公司（Novartis）环孢霉素（环孢霉素（cyclosporin，Sandimmune）的上）的上市很大程度上缓解了体内免疫系统对移植器官的市很大程度上缓解了体内免疫系统对移植器官的排异作用，本品可

43、选择性抑制排异作用，本品可选择性抑制T细胞，是细胞，是20年来年来外科手术领域的重大突破。外科手术领域的重大突破。 化学制药工艺学651984年年 Hatch-Waxman法案 1984年通过的年通过的Hatch-Waxman法案为非专法案为非专利药企业提供了诸多优惠的政策措施，本利药企业提供了诸多优惠的政策措施，本质上刺激了现代非专利药工业的发展。质上刺激了现代非专利药工业的发展。 化学制药工艺学661985年年人生长激素上市 基因技术公司（基因技术公司（Genentech）的人生长激素）的人生长激素（Protropin）是制药工业中）是制药工业中1个重要产品，事实个重要产品，事实上，这是生

44、物制药公司首次生产并上市自身的生上，这是生物制药公司首次生产并上市自身的生物药品，无论对基因技术公司还是对整个制药工物药品，无论对基因技术公司还是对整个制药工业而言，本品都是业而言，本品都是1个重要的里程碑。个重要的里程碑。 化学制药工艺学671986年年氟西汀上市 （“百忧解” ）首个单克隆抗体药物上市 用于治疗器官移植出现的排斥反应的首个单克隆用于治疗器官移植出现的排斥反应的首个单克隆抗体药物抗体药物莫罗单抗莫罗单抗-CD3获得了获得了FDA的批准的批准干扰素上市 首个重组疫苗 默克公司（默克公司（Merck）的重组乙型肝炎疫苗）的重组乙型肝炎疫苗（Recombivax）是首个基于病毒蛋白

45、质基因序）是首个基于病毒蛋白质基因序列重组而产生的疫苗产品。列重组而产生的疫苗产品。 化学制药工艺学681987年年首个他汀类药物上市 1987年，默克公司推出了全球首个他汀类药物洛年，默克公司推出了全球首个他汀类药物洛伐他汀（伐他汀（lovastatin，Mevacor），并耗费巨资），并耗费巨资启动了启动了1项大规模的胆固醇健康教育活动项大规模的胆固醇健康教育活动 生命周期管理的典范环丙沙星 1987年年FDA批准了拜耳公司（批准了拜耳公司（Bayer）的氟喹诺）的氟喹诺酮类药物环丙沙星（酮类药物环丙沙星（ciprofloxacin，Cipro）用）用于治疗多种感染，于治疗多种感染， 化学

46、制药工艺学691988年年奥美拉唑上市 1988年阿斯利康公司（年阿斯利康公司（AstraZeneca）在欧洲和）在欧洲和亚洲市场首次推出了质子泵抑制剂奥美拉唑亚洲市场首次推出了质子泵抑制剂奥美拉唑 专利交叉许可 成为后来制药企业间专利交叉许可的样本成为后来制药企业间专利交叉许可的样本 化学制药工艺学701989年年 EPO获准上市 在经历了紧张的专利争夺战后，安进公司在经历了紧张的专利争夺战后，安进公司（Amgen）终于将重组人红细胞生成素）终于将重组人红细胞生成素（epoetin alfa，EPO）推向市场，至今本品已）推向市场，至今本品已为安进公司带来百亿美元以上的利润。为安进公司带来百

47、亿美元以上的利润。 化学制药工艺学711990年年人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）成立 人用药品注册技术规定国际协调会议（人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）由）由欧盟、日本和美国三方的药品管理部门和生产部欧盟、日本和美国三方的药品管理部门和生产部门组成，为打破全球药品贸易壁垒，缩小欧美日门组成，为打破全球药品贸易壁垒，缩小欧美日药品注册的技术要求差异，为药品研究开发、审药品注册的技术要求差异，为药品研究开发、审批上市制定批上市制定1个统一的国际性指导标准。个统一的国际性指导标准。 化学制药工艺学721991年年非格司亭上市 1991年，安进公司的非格司亭（年，安进公司的非格司

48、亭（filgrastim，Neupogen）在美国和欧盟上市，本品系一重组）在美国和欧盟上市，本品系一重组人蛋白，可以选择性刺激中性粒细胞的产生。人蛋白，可以选择性刺激中性粒细胞的产生。 化学制药工艺学731992年年 紫杉醇获准上市 紫杉醇（紫杉醇（paclitaxel）是）是1项从项从114045种植物中种植物中寻找抗癌活性成分的计划里唯一研制成功的药物。寻找抗癌活性成分的计划里唯一研制成功的药物。安进公司成为首个进入财富500强的生物技术企业。 化学制药工艺学741993年年 20年来首个MS治疗药物 凯龙公司（凯龙公司（Chiron）的重组干扰素）的重组干扰素-1b（Betaseron

49、）获准上市，用于治疗多发性硬化）获准上市，用于治疗多发性硬化症（症（multiple sclerosis，MS） 化学制药工艺学751994年年 罕用药商业成功的范例重组葡萄糖脑苷脂酶 用于Gauchers疾病导致的体内酶缺乏疾病 化学制药工艺学761995年年 EMEA组建 欧盟药品评审局（欧盟药品评审局（EMEA）1995年组建，经该机年组建，经该机构审批上市的药品有权在欧盟所有市场上市销售。构审批上市的药品有权在欧盟所有市场上市销售。 首个蛋白酶抑制剂上市 20年来年来AIDS治疗中的首个重大突破治疗中的首个重大突破 葛兰素公司收购威康公司 创造了截至当时英国历史上最大的并购案，同时创造

50、了截至当时英国历史上最大的并购案，同时也缔造了也缔造了1个位居全球前十位制药企业个位居全球前十位制药企业 化学制药工艺学771996年年 克隆羊问世 山道士公司和瑞士汽巴嘉基公司合并成立诺华 干扰素获准上市 本品是首个治疗多发性硬化症的肌注药物本品是首个治疗多发性硬化症的肌注药物 化学制药工艺学781997年年 利妥昔单抗获准上市 首个用于治疗癌症的单克隆抗体首个用于治疗癌症的单克隆抗体阿托伐他汀获准上市 辉瑞公司（辉瑞公司（Pfizer）的阿托伐他汀（）的阿托伐他汀（atorvastatin，立普，立普妥，妥，Lipitor）是第）是第5个上市的他汀类药物，但如今已成为个上市的他汀类药物，但如今已成为全球最畅销药，全球最畅销药，2005年销售收入达到年销售收入达到129亿美元。亿美元。 化学制药工艺学791998年年 首次人禽流感病例首次人禽流感病例 在香港发现的18例入院流感患者中6例死亡，后确诊为H5N1禽流感病毒感染 首