药物化学第二章

1、Chapter TwoCentral Nervous System Drugs第二章第二章神经系统外周神经系统中枢神经系统中枢神经系统大脑脊髓人体的司令部人体的司令部镇静催眠药镇静催眠药1抗癫痫药物抗癫痫药物2抗精神病药抗精神病药3抗抑郁药抗抑郁药4镇痛药镇痛药5神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物6抑制抑制v 镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。v 催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。v 两者并无明确界限，而只有量的差别两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 简简 介

2、介催眠镇静与剂量的关系催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法镇静镇静催眠催眠麻醉麻醉口服口服口服口服肌注肌注0.015-0.03g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次睡前服睡前服术前术前1/2-11/2-1小时小时小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量深度抑制深度抑制（麻醉、抗惊厥麻醉、抗惊厥）过量过量死亡死亡（自杀自杀）严格控制剂量！严格控制剂量！失眠问题，睡眠问题1.难以入睡 短时效药物控制2.睡眠中途醒来，睡眠维持不好 长时效药物控制结构决定性质结构决定性质1 1，结构结构与命名与命名2

3、 2，发现，发现3 3，合成，合成4 4，理化性质，理化性质5 5，作用，作用 和代谢和代谢6 6，同类药物，同类药物7 7，构效关系，构效关系1 1，结构结构与命名与命名 镇静催眠药物镇静催眠药物 按结构按结构分类分类v苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等v巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等v非苯二氮类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物结构特点：结构特点：苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 含有一个七元环一个苯环2个氮1.1.苯并二氮卓类药物的发现苯并二氮卓类药物的发现NONCH2NHCH3NNNNNHCH3NNCH2NHCH3OOCH3ClClClClO

4、研究生Stembach设计了苯并庚f二嗪苯并庚f二嗪喹唑啉N氧化物合成分子内亲核反应并扩环氯氮卓地西泮目标化合物庚：7噁：氧嗪：氮代表药物：代表药物：地西泮偶然获得的创新药物，“重磅式炸弹”嘧啶环喹唑啉：苯并嘧啶7元环（发生了分子内的扩环反应）chlordiazepoxide氯 二 氮 氧 甲氨基换成羰基，氮氧化去掉Diazepam1,4-苯并二氮卓NNOCl（valium,安定）安定）地西泮Diazepam1,4-benzodiazepine1,4- 苯 并 二 氮 卓此类药物公用词尾zepam 中文西泮结构与命名结构与命名v 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮

5、杂卓-2-酮v 7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-oneNNOCl12457Quesqine：-1，3-二氢-2H-1额外氢、指示氢，加成氢1. 酮为何在母核后溶解性：从结构看，含两个苯环，极性相对小，易溶于氯仿和丙酮，溶于乙醇和乙醚，微溶于水2.2.地西泮的理化性质地西泮的理化性质NNOCl12457临床用途:由药物结构决定用途，一定的结构与相应的受体结合，发挥一定的效应地西泮的稳定性，水解特点：1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；4，5位亚胺开环是可逆性反应，在

6、酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。对于药物的生产和储存至关重要！77位和1,2位有强吸电子集团存在时，更倾向于亚胺键的断裂，同时4,5位重新环合特别容易，eg硝西泮，弗硝西泮的活性更强。硝西泮弗硝西泮1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性 活性比地西泮强几十倍 1.把酰胺键保护起来2.与受体的亲和能力大大增强Triazolam三 氮含有三个氮原子的五元环唑：5嗪：6卓：7作用机制：作用机制：当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流

7、，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。v 中枢的苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质-氨基丁酸（GABA）的GABA受体的分布基本一致 v 增强GABA神经传递功能和突触抑制效应 v 还能增强GABA与GABA受体相结合的作用 GABA受体是氯离子通道的门控受体 当GABA与受体结合时，Cl-通道开放，Cl-内流 使神经细胞超极化，产生抑制效应 -氨基丁酸（简称GABA）是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经传达物质，约30%的中枢神经突触部位以GABA为递质当人体内GABA缺乏时，会产生焦虑、不安、疲倦、忧虑等情绪。3.3.地西泮的作用机制地西泮的作用机制构效关系（平面和立体

8、）构效关系（平面和立体）以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。4，5双链被饱和或骈入四氢恶唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。4.4.地西泮的构效关系地西泮的构效关系构构 效效 关关 系系NNOR1R2R

9、3R4ABC1234567897位引入吸电子基团能增强生理活性在6、8位或9位引入吸电子基团则活性降低当A环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性构构 效效 关关 系系NNOR1R2R3R4ABC123456789在1位H上引入甲基可增强活性2位羰基氧若用二个氢原子或一个硫原子取代则活性有所下降3位的个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低4，5位双键饱和可导致活性降低构构 效效 关关 系系NNOR1R2R3R4ABC1234567895位为苯基取代，专属性很强，若以其它基团替代，活性降低在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性 代表药物代表药物NNR1OR3R2R41234

10、5612789ABCNCH3CH3药物名称药物名称R1R2R3R4奥沙西泮奥沙西泮OxazepamClHOHH替马西泮替马西泮TemazepamCl CH3OHH劳拉西泮劳拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮氟地西泮FludiazepamClCH3HF构构 效效 关关 系系1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性 NClR2NNNR1HHHCl艾司唑仑阿普唑仑三唑仑R1R2CH3CH3活性均比地西泮强几十倍 构构 效效 关关 系系4,5-位拼入含氧的噁唑环增加

11、药物的稳定性 NR1HONOR3R2ClHHBrFHClCH3噁唑仑卤噁唑仑美沙唑仑R1R2R3ClR4R4CH3HH构构 效效 关关 系系生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用 NNSClRR=BrR=C2H5NNSF夸西泮溴替唑仑依替唑仑ClCF3NNH3C地西泮的体内代谢过程C-3位羟基化生成替马西泮；N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成奥沙西泮；替马西泮和奥沙西泮均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。 5.5.地西泮的代谢地西泮的代谢major极性增大引入羟基手性中心！地西泮的合成6.6.地西泮的合成地西泮的合成其他本类药物其

12、他本类药物二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物结构特点：结构特点：环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代NHOOOR1R2HN135典型药物典型药物异戊巴比妥 AmobarbitalNHOOOHN5位有乙基和异戊基双取代1235结构与命名结构与命名v5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮v5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione1234NNHOOO123456H二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物临床常用巴比妥类镇静催眠药物：临床常用巴比妥类镇静催眠药物：二、巴比妥类药物二、巴

13、比妥类药物理化性质：理化性质：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物理化性质：理化性质：酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。则水溶性增加。HNNOOOHHNNOOONaNaOH二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物理化性质：理化性质：水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。 须制成粉针剂，临用时溶解。 + NaHCO3HNNOOR1R2ONa + 2 H2OR1NHNH2OOR2二、巴比妥类药物二

14、、巴比妥类药物作用机制：作用机制：作用于网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能； 使大脑皮层细胞兴奋性下降； 产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用：临床应用：催眠药； 治疗癫痫大发作。二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物合成通法：合成通法：u丙二酸二乙酯的合成方法丙二酸二乙酯的合成方法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物构效关系：构效关系：u巴比妥酸无镇静催眠作用巴比妥酸无镇静催眠作用 当当5 5位的两个氢被取代后才呈现活性。位的两个氢被取代后

15、才呈现活性。 NHOOOR1HHN135二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物构效关系：构效关系：u5 5位基团取代位基团取代 成不同的巴比妥类药物成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢作用强弱和快慢-药物的理化性质药物的理化性质 作用时间长短作用时间长短-药物的体内代谢速度药物的体内代谢速度 NHOOOR1R2HN135二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物构效关系：构效关系：u5 5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢作用强弱和快慢-药物的理化性质药物的理化性质（1 1）解离常数）解离常数（2 2）脂水分配系数）脂水分配系数 作用时间长短作用时间长短-

16、药物的体内代谢速度药物的体内代谢速度 NHOOOR1R2HN135二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物药物的分子和离子形式：药物的分子和离子形式：u药物应有适当的解离度药物应有适当的解离度 分子形式透过生物膜分子形式透过生物膜 离子形式产生作用离子形式产生作用二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物解离度与药效的关系：解离度与药效的关系：u在生理在生理pH7.4pH7.4的条件下体内解离度的条件下体内解离度u影响影响 进入脑内药物的量进入脑内药物的量u影响影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 RCOOHlgpKapHRCOO 二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物巴比妥酸无活性

17、：巴比妥酸无活性：u巴比妥巴比妥酸酸和苯巴比妥和苯巴比妥酸酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 n进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微 n无镇静、催眠作用无镇静、催眠作用 NHOOOR1HHN135 p pKa Ka 未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.02二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：nPhenobarbitalPhenobarbital、HexobarbitalHexobarbital未解离的分子分别为未

18、解离的分子分别为50%50%和和90.91% 90.91% nHexobarbital Hexobarbital 的作用比的作用比PhenobarbitalPhenobarbital快快 NHOOOHNNNHOOO二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物药物作用与脂水分配系数的关系：药物作用与脂水分配系数的关系：u保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位部位 溶于水溶于水 在体液中转运在体液中转运 溶于脂溶于脂 透过细胞膜透过细胞膜二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物脂水分配系数：脂水分配系数：u脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大

19、小 u化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P = C0/Cw非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：代谢与药物持续作用时间：u易代谢：药物作用时间短易代谢：药物作用时间短 u不易代谢：药物作用时间长不易代谢：药物作用时间长u5 5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径 u饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收由于不易被氧化而重吸收 NHOOOHN二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：代谢

20、与药物持续作用时间：u5 5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速， 主要以代谢产物形式排出体外主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短镇静、催眠作用时间短 HNNHOOOHNNHOOO从作用机制，应用，合成路径，这几个方面来比较。1，作用机制：巴比妥类是普遍性中枢抑制药。此作用主要见于GABA能神经传递的突触。它增强GABA介导的Cl-内流，减弱谷氨酸介导的除极。巴比妥类是通过延长氯通道开放时间而增加cl-内流，引起超极化。而苯二氮卓是增加细胞膜对cl-的通透性。2，应用上，苯二是主要用于，抗焦虑，镇静安神。而巴比是随着剂量不同，有镇静，催眠，癫痫

21、，麻醉作用。3，合成路径苯并二氮卓类药物与苯并二氮卓类药物与巴比妥类药物巴比妥类药物三、非苯二氮类三、非苯二氮类GABAGABAA A受体激动剂受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidemzolpidemu第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 u目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 u常用酒石酸盐常用酒石酸盐u选择性地与苯二氮选择性地与苯二氮 1 1受体亚型结合受体亚型结合 与与 2 2 、 3 3受体亚型亲和力很差受体亚型亲和力很差 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性在正常治疗周期内，极少产生耐

22、受性和身体依赖性 咪唑并吡啶类：阿吡坦咪唑并吡啶类：阿吡坦 alpidem唑吡坦的结构改造（唑吡坦的结构改造（me-too)me-too)NNONONNNClCl阿吡坦（阿吡坦（AlpidemAlpidem）：以二丙氨基替换二甲氨基，以氯原）：以二丙氨基替换二甲氨基，以氯原子替代芳杂环上的甲基子替代芳杂环上的甲基ZolpidemZolpidem与与AlpidemAlpidem的比较的比较 Zolpidem 1受体亚型的 完全激动剂 内在活性高 镇静、催眠 AlpidemAlpidem 1 1受体亚型的受体亚型的部分激动剂部分激动剂内在活性低内在活性低抗焦虑抗焦虑差异发生的原因差异发生的原因v

23、结构上基团改变，导致理化性质发生较大变化 v 理化性质决定了药物进入靶器官的速度、分布量 v 导致药物到达受体部位的浓度低，因而在不同时期内产生不同作用 v 代谢方式也不同 三、非苯二氮类三、非苯二氮类GABAAGABAA受体激动剂受体激动剂吡唑并嘧啶类：扎来普隆吡唑并嘧啶类：扎来普隆 zaleplonzaleplonu苯二氮苯二氮 1 1受体完全激动剂受体完全激动剂u镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用u还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂u副作用较小，没有精神依赖性副作用较小，没有精神依赖性三、非苯二氮类三、非苯二氮类GABAGABAA A受体激

24、动剂受体激动剂吡咯酮类：佐匹克隆吡咯酮类：佐匹克隆 zopiclonezopicloneu苯二氮苯二氮 1 1受体选择性激动剂受体选择性激动剂u无成瘾性和耐受性无成瘾性和耐受性u“第三代催眠药第三代催眠药”癫痫病理癫痫病理v大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 是一种常见的发作性神经症状 具有突发性、暂时性和反复发作的特点。癫痫的分类癫痫的分类v大发作v小发作v精神运动性v发作局限性发作v癫痫持续状态抗癫痫药物分类抗癫痫药物分类v根据化学结构：u 环内酰脲类u 苯并二氮类u 二苯并氮杂类u GABA衍生物u 脂肪羧酸类u 其他类 一、环内酰脲类一、

25、环内酰脲类HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类f唑酮类丁二酰亚胺类 扑米酮R1 = -C2H5R2 = -C6H5 苯妥因 R1 = -C6H5R2 = -C6H5R3 = -H 三甲双酮R1 = -CH3R2 = -CH3R3 = -CH3 苯琥胺R1 = -HR2 = -C6H5R3 = -CH3结构类型：巴比妥类？NHOOOR1R2HN135一、环内酰脲类一、环内酰脲类v苯妥英钠Phenytoin Sodium 大伦丁钠（Dila

26、ntin Sodium）v治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 v但对小发作无效 NHOOOR1R2HN135甲苯比妥扑米酮（前药）一、环内酰脲类一、环内酰脲类HNOOH2NOHNHNOONaNaOH(NH2)2CONaOH, C2H5OH104108.CO2OOHOONaCNpH 78HNO3105.C, 8h-OOHNONH2NHNOONa合成路线合成路线：一、环内酰脲类一、环内酰脲类v 钠盐具有吸湿性v 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 )NHNOONaNHNOOCO2+NaCO3吸湿性和酸性：吸湿性和酸性：苯妥

27、英与巴比妥结构相似一、环内酰脲类一、环内酰脲类v 水解 （环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+ NH3NaOH水解性：水解性：一、环内酰脲类一、环内酰脲类v 主要被肝微粒体酶代谢 v 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应v 约20%以原形由尿排出v 主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外 体内代谢：体内代谢：NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物二、苯并二氮类二、苯并二

28、氮类v 镇静、催眠、抗焦虑作用v 抗惊厥作用，用于控制各种癫痫v 如氯硝西泮、氯巴占等 氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类卡马西平Carbamazepine2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3合成路线：合成路线：三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OH体内代谢：体内

29、代谢：初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性 （长时间光照也会形成）三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类v从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则v用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 v作用机理与苯妥英钠Phenytoin Sodium相似：增加大脑中抑制性神经递质GABA含量 临床作用：临床作用：三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类v10位引入羰基，得到Oxcarbozepine vOxcarbozepine的耐受性更好 NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine相关药物：相关药物：四、四、GABAGABA衍

30、生物衍生物从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。普洛加胺 加巴喷丁 氨己烯酸progabide gabapentin vigabatrin四、四、GABAGABA衍生物衍生物OHFNClNH2O活性部分载体部分Progabide的结构特点：二苯亚甲基（增加亲脂性）四、四、GABAGABA衍生物衍生物药物载体体内水解药物载体由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药通常在体内经酶水解释放出原药载体联结前药载体联结前药四、四、GABAGABA衍生物衍生物v 二苯亚甲基使药物极

31、性减少，更易进入脑内 v 易水解成二苯甲酮和氨基丁酰胺v 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用OHFNClNH2OH2NNH2O前药的作用前药的作用四、四、GABAGABA衍生物衍生物v作用于GABA受体发挥作用v对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果v口服吸收迅速 H2NOHO药理学作用药理学作用五、脂肪羧酸类五、脂肪羧酸类H3COHOH3CH3CONaOH3CH3CNH2OH3C丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺六、其他结构类药物六、其他结构类药物 非氨酯 拉莫三嗪 felbamate lamotrigine83抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物。 主要包括：v

32、抗精神病(精神分裂症)药（Antipsychotic drugs）v抗焦虑药 (Antianxiety drugs) v抗抑郁药 (Antidepressant drugs) v抗躁狂药 (Antimanic drugs)85药物特点药物特点v具有不同程度的镇静作用 v抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 v长期应用一般无成瘾性 86作用机制作用机制v 病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏。 HOHONH2 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能 。87化学结构分类化学结构分

33、类v吩噻嗪类 v噻吨类（硫杂蒽类） v丁酰苯类 v二苯氮类v其他类 NS ClN. HClOFNOHClSNClNN. HCl510一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类发现和发展发现和发展SNCH2CHN(CH3)2CH3增加侧连的碳原子数抗组织胺作用安定作用导入氯原子, 使酯溶性增加更易透过血脑屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2 . HClCl盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）异丙嗪（非那根）12390还原性还原性v 苯并噻嗪母环，易被氧化NSRHOONSRO 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 变质，变质，pHpH值下降值下降 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光

34、化毒反应光化毒反应 91光化毒反应光化毒反应日光hvH2ONSHOR+ 2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+ 2H+H2OCl蛋白质- e+ e2+NSClRhv92体内代谢体内代谢v在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 v体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 v硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等SNCH2CHN(CH3)2CH393代谢过程代谢过程NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2侧链去侧链去N-甲基甲基侧链

35、的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化94临床应用临床应用v多方面的药理作用，安定作用较强v治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 v多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病药可能损害运动功能，产生锥体外系副反应。 以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。机制：与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体的结合，从而发挥作用952 2位的氯原子的作用位的氯原子的作用v 引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 v失去氯 无抗精神病作用u利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性，可

36、以延长其作用利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性，可以延长其作用时间。时间。u制成供注射的长效药物，维持制成供注射的长效药物，维持13周，特别使用于拒服药物、服药不合作周，特别使用于拒服药物、服药不合作以及需长期治疗的患者。以及需长期治疗的患者。SNClCH2CH2ORNNCH2CH2CH2 R 药药 名名 -COC6H13 奋乃静庚酸酯奋乃静庚酸酯(Perphenazine Enanthate) -COC9H19 奋乃静癸酸酯奋乃静癸酸酯(Perphenazine Decanoate)长效抗精神病药物长效抗精神病药物前药前药氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)在奋乃静的结

37、构改造中，以在奋乃静的结构改造中，以-CF3置换结构中的置换结构中的-Cl得到活性得到活性更强的氟奋乃静更强的氟奋乃静SNCF3CH2CH2ORNNCH2CH2CH2 R 药药 名名 -COC6H13 氟奋乃静庚酸酯氟奋乃静庚酸酯(Fluphenazine Enanthate) -COC9H19 氟奋乃静癸酸酯氟奋乃静癸酸酯(Fluphenazine Decanoate)SNCF3CH2CH2OHNNCH2CH2CH2P41图2-14 -SCH310453216789123SNCH2CH2CH2R2R1NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙

38、酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静奋乃静(Perphenazine) -Cl氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine) -CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine) -CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine) -SC2H5甲硫达嗪甲硫达嗪(Thioridazine)NNCH2CH2OHNNCH3NCH3NNCH3NNCH2CH2OH氯丙嗪指数氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH其他同类药物107吩噻嗪类药物的构效关

39、系吩噻嗪类药物的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。二、二、噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）蒽(anthracene)SCXRHSCXHR顺式(Z)反式(E)抗精神病抗精神病: ZE；抗组胺作用：；抗组胺作用： E ZSCHXR123456789具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙

40、嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E7:1)。 临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。 锥体外系副作用与氯丙嗪相似，而抗肾上腺素和抗胆碱作用较弱，不会引起口干，视力模糊。氯普噻吨氯普噻吨( (泰尔登泰尔登) )哌替啶哌替啶 pethidinepethidine 镇痛药镇痛药镇痛作用增强镇痛作用增强镇痛作用减弱，中枢抑制作镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强用加强三、丁酰苯类氟哌啶醇（氟哌啶醇（HaloperidolHaloperidol）镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病；有锥体外系的副作用及致畸作用；作用时间短，可将其制成癸酸

41、酯，每月注射一次。其他同类药物其他同类药物药物名称R匹莫齐特pimozide 氟斯必林fluspirilene 五氟利多penfluridol四四、二苯并二氮类、二苯并二氮类NNCH3R1NXR21234567891011非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮类X=O 二苯并氧氮类X=S 二苯并硫氮杂类116氯氮平氯氮平ClozapineClozapinev属二苯并二氮类抗精神病药 v三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限NNNNHCl117作用作用v广谱抗精神病药，作用强 v临床用以治疗多种类型精神分

42、裂症 锥体外系反应轻 对其他药物治疗无效的病人也可能有效NNNNHCl118作用靶点作用靶点v可以增高多巴胺的更新率 同于其他抗精神病药 v但阻断多巴胺受体的作用弱 NNNNHCl119治疗毒性治疗毒性v在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中v产生硫醚类代谢物v从而产生毒性 NNNNHHSNNNNHS120药物代谢药物代谢v口服吸收好，肝脏首过代谢 v生物利用度50% v 在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 v代谢产物主要从尿、粪便中排出v仅5%以原药排出121clozapineclozapine结构改造后的药物结构改造后的药物名称取代基XRR1R2氯氮平clozapine 洛沙平lo

43、xapine 阿莫沙平amoxapine 氯噻平clothiapine122构效关系构效关系v集中在2，5，8位 的 取代v得到一系列常用 药物 852NNNXR1R2R以氯、溴、甲基、氢等基团取代，保留中枢神经抑制剂的非典型性质。以电子O、S等排体取代，为抗精神病药。以氯、溴、甲基、氢等基团取代，具有典型抗精神病药抗多巴胺能活性。123研究目标研究目标v分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍 NNNNHCl124非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药NNNNONOF利培酮利培酮NNNNHsCl奥氮平奥氮平五五、取

44、代苯甲酰胺取代苯甲酰胺类类127128v 抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为情感活性过分低落，且常有强烈的自杀倾向。v 临床症状：情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体症状。v WHO估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将是危害人类健康的第二大病症。v 原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁症属精神病抑郁症属精神病130按作用机制分类：v 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs）v 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhi

45、bitors，SSRIs）v 单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）v 非典型抗抑郁药131发现过程：发现过程：132临床应用：临床应用：抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内源性的抑郁症，反抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内源性的抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症等。应性抑郁症及更年期抑郁症等。133吸收、代谢：吸收、代谢：口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物地昔帕明（谢物地昔帕明（desipraminedesipramine），都能进入血脑屏），都能进入血脑屏障

46、。障。丙咪嗪起效较慢；丙咪嗪起效较慢；地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。134Metabolic route of imipramine地昔帕明地昔帕明135136作用作用v本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿 NNHCl137二、二、5-羟色胺羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂重摄取抑制剂非三环类抗抑郁药非三环类抗抑郁药外消旋体外消旋体抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，改善病人的低落情绪。选择性强，副作用明

47、显低于三环类。 139代谢代谢肝脏中代谢，肾脏中消除；二者药理活性相当，t1/2=30h；都是临床上常用抗抑郁药物。140立体结构和代谢立体结构和代谢v含手性碳原子v用外消旋体， S体的活性较强 v本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 v在体内S体的代谢消除较慢 ONH2FFF*141作用与机制作用与机制v选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 v用于抗抑郁，选择性强 v与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性 142其他其他5-HT重摄取抑制剂重摄取抑制剂144疼痛概述疼痛概述l疼痛：多种

48、疾病的常见症状之一。疼痛：多种疾病的常见症状之一。l分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。l病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。145 是指作用于中枢神经系统，选择性地缓是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents

49、）。）。 镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。）。镇镇 痛痛 药药146镇痛药的分类v按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。物）、半合成和全合成镇痛药三大类。v按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动拮抗

50、剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。抗剂。147受体的激动和拮抗v受体激动剂受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物受体复合物并激活物，能够与受体形成药物受体复合物并激活受体产生效应。受体产生效应。v受体拮抗剂受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。动剂与受体结合的药物。148l 阿片受体分型及其效应阿片受体分型及其效应 m m、k k、d d、 m m ：显著镇痛，

51、抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 k k ：镇痛、镇静，略烦躁：镇痛、镇静，略烦躁 d d ：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ：致幻，扩瞳，烦躁不安：致幻，扩瞳，烦躁不安阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药l 拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。l 具有拮抗具有拮抗- -激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。149罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。150阿片成分阿片成分吗吗 啡啡10 %10 %NOH

52、OOOOHNHONOOOONOOOOOOO 可待因可待因0.5 %0.5 % 蒂巴因蒂巴因0.2 %0.2 % 罂粟碱罂粟碱1.0 %1.0 % 那可丁那可丁6.0 %6.0 %OOHNCH3O151v天然吗啡具有天然吗啡具有左旋光性左旋光性，由，由5 5个环稠合而成的刚性结构。个环稠合而成的刚性结构。vB/CB/C环呈顺式，环呈顺式，C/DC/D环呈反式，环呈反式，C/EC/E环呈顺式，环呈顺式，C5,C6,C14C5,C6,C14上的氢与上的氢与D D环顺势，分子中有环顺势，分子中有5 5个手性中心（个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R5R,6S,9R,13S,14R）。）。v吗啡

53、的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-(-)-吗啡有活性。吗啡有活性。盐酸吗啡盐酸吗啡 Morphine hydrochloride152吗啡的性质：吗啡的性质： （1 1） 化学性质化学性质 吗啡结构中吗啡结构中3 3位有酚羟基，呈弱酸性；位有酚羟基，呈弱酸性；1717位的叔氮位的叔氮 原子呈碱性；原子呈碱性； 酸碱两性，临床上常用其盐酸盐酸碱两性，临床上常用其盐酸盐153OHOOHNOOOHHONOHOOHN+OHOOHNO吗啡伪吗啡N-氧化吗啡（2） 稳定性稳定性 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的

54、水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的生成毒性大的双吗啡双吗啡(或称伪吗啡或称伪吗啡)和和N-氧化吗啡氧化吗啡。氧化154 b. 吗啡的稳定性受吗啡的稳定性受pH和温度影响和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化; 吗啡注射液，吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。亚硫酸氢钠等抗氧化剂。 氧化155吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢

55、的呕吐中心，多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。作为催吐剂。脱水重排156v吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。物利用度低，常皮下注射使用。（4） 临床应用临床应用v为为m m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。v不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。v需按国家颁布的需按国家颁布的麻醉药品管理条例麻醉药品管

56、理条例管理。管理。（3） 代谢代谢157结构改造结构改造v克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O158吗啡分子的结构修饰吗啡分子的结构修饰3位酚羟基6位醇羟基159C3-OH的改造的改造v可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。啡为原料经甲基化反应制备

57、。v可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。遇光仍易变质，需避光保存。v可待因为弱可待因为弱m m激动剂，镇痛作用为吗啡的激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。 可待因（可待因（ Codeine ）160C6-OH的改造的改造161 将吗啡的将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是最强的是N- 苯乙基去甲吗啡（苯乙基去甲吗啡（ N- phenylthylnormophine

58、），镇痛），镇痛作用比吗啡强作用比吗啡强14倍左右。倍左右。 将吗啡的将吗啡的N-CH3 用烯丙基取代，用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（得到烯丙吗啡（Nalorphine），具），具有激动有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。幻等精神症状，不能用于临床。17位结构修饰位结构修饰162羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及）及纳曲酮（纳曲酮（Nal

59、trexone）为）为阿片受体的纯拮抗阿片受体的纯拮抗剂剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。用作研究阿片受体的工具药。7，8位双键的改造位双键的改造163吗啡类药物的构效关系吗啡类药物的构效关系NR3OR1OOR21234567891011121314EH酚酚羟羟基基被被醚醚化化、酰酰化化，活活性性及及成成瘾瘾性性均均下下降降，酚酚羟羟基基为为必必需需基基团团基基本本药药效效团团双双键键可可被被还还原原，活活性性和和成成瘾瘾性性均均增增加加羟羟基基被被烃烃基基化化

60、、酯酯化化、氧氧化化成成酮酮或或去去除除，活活性性及及成成瘾瘾性性均均增增加加N为为镇镇痛痛活活性性的的关关键键，可可被被不不同同取取代代基基取取代代，可可从从激激动动剂剂转转为为拮拮抗抗剂剂ABCD164吗啡喃类吗啡喃类2. 2. 苯吗喃类苯吗喃类3. 3. 哌啶类哌啶类4. 4. 氨基酮类氨基酮类5. 5. 其他合成镇痛药物其他合成镇痛药物 165合成镇痛药合成镇痛药分类分类NO开链开链NR1AD苯基吡啶苯基吡啶NHOHHABD吗啡烃吗啡烃NR2HOHHRB1AD吗啡喃吗啡喃166 吗啡结构中去掉吗啡结构中去掉4, 5-醚键后称醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构为吗啡喃，结构与吗啡立体结