受体阻滞剂的的基因多态性

1、关于受体阻滞剂的的基因多态性现在学习的是第一页，共48页为什么药物疗效不一样为什么药物疗效不一样? ?现在学习的是第二页，共48页为什么药物疗效不一样为什么药物疗效不一样? ?现在学习的是第三页，共48页药物基因组学药物基因组学(Pharmacogenomics) 药物基因组学研究人类基因组信息与药物基因组学研究人类基因组信息与药物反应之间的关系，利用基因组学信药物反应之间的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应上存在息解答不同个体对同一药物反应上存在差异的原因。差异的原因。 现在学习的是第四页，共48页% NON-RESPONSE TRYCYCLICS20-50% SSR inhi

2、bitors10-25% Beta-blockers15-35% ACE inhibitors10-30% 5-HT1 migraine20-45% HMG Co A reductase inhib.10-30% Interferons30-70% Anti-neoplastics20-70% Beta2 adrenergic agonist40-70% 为什么药物的无效率如此之高为什么药物的无效率如此之高? ?现在学习的是第五页，共48页为什么药物会产生不良反应为什么药物会产生不良反应?Over 60% of the 27 drugs most frequently cited in ADR

3、s are metabolized by at least 1 enzyme with an inherited DNA variant known to cause poor metabolism!Pharmacogenomics 2003;Lazarou et al (JAMA 1998)现在学习的是第六页，共48页 关于药酶的基因多态性关于药酶的基因多态性 P450酶的基因多态型（酶的基因多态型（Genetic polymorphism）使药物代谢）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和和2D6。目前分为目前分为4种表型：种表型： 正常代谢型正

4、常代谢型 EM,又称快代谢型又称快代谢型（Extensive Metabolizer，占，占75-85%）; 活性缺乏型活性缺乏型 PM,又称慢代谢型又称慢代谢型（Poor Metabolizer,占占5-10%）;超速代谢型超速代谢型 UM（Ultrarapid Metabolizer,占占1-10%); 中间代谢型中间代谢型 IM（Intermediate Metabolizer,占占10- 15%)(此型介于此型介于EM与与PM之间）之间） 。现在学习的是第七页，共48页药酶基因多态性与药物浓度药酶基因多态性与药物浓度(PM)(IM)(EM)(UM)现在学习的是第八页，共48页从基因型到

5、表型（药酶）从基因型到表型（药酶）现在学习的是第九页，共48页Alprenolol Amitriptyline Bufuralol ClomipramineCodeine Desipramine Encainide EthylmorphineFlecainide Fluoxetine Guanoxan ImipramineMetoprolol Nortriptyline Paroxetine PhenforminPropafenone Propranolol25%重要处方药是经重要处方药是经2D6代谢代谢现在学习的是第十页，共48页2D6的基因多态性的基因多态性 CYP2D6s的等位基因的等位

6、基因(125个个;2008年年)与功能与功能正常功能正常功能: CYP2D 6*1、*2、*33、*35;降低功能降低功能: CYP2D 6*9、*10、*17、*36、*41;增强功能增强功能: CYP2D 6*1N、 *2N、 *35N,N= *1、*2、*33 、*41;(为重复序列基因多态性为重复序列基因多态性); 全全无功能无功能: CYP2D6*3 、* 4、 *5 、*6 、* 7、 *8、 *11 、*12 、*13、 *14 、*15 、 * 16、 * 18、 19 * 、 * 20 、 * 21 、 * 38 、 * 40 、 * 42、 *43 、* 44 、* 56、

7、 * 62 现在学习的是第十一页，共48页2D6等位基因在不同人群中的分布等位基因在不同人群中的分布PMUM现在学习的是第十二页，共48页现在学习的是第十三页，共48页现在学习的是第十四页，共48页-受体阻滞剂在临床的重要地位受体阻滞剂在临床的重要地位涉涉及及CVD每个环节具有不可替代的心脏保护作用每个环节具有不可替代的心脏保护作用现在学习的是第十五页，共48页美国美国FDA批准应用的批准应用的17个个-受体阻滞剂受体阻滞剂Pharmacotherapy. 2007;27(6):874-887 现在学习的是第十六页，共48页-受体阻滞剂应用广泛风险却很大受体阻滞剂应用广泛风险却很大 Block

8、ers are among the most widely prescribed of all drug classes, with more than 120 million prescriptions in the United States in 2004; 一一 are recommended as a first-line agent for various diseases, including heart failure, hypertension, and angina, as well as after myocardial infarction. However, -blo

9、cker therapy often produces variable responses among patients. Genetic differences may contribute to this variability in responses to -blockers. 现在学习的是第十七页，共48页肾上腺素能受体阻滞剂在心血肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病中临床应用的专家共识管疾病中临床应用的专家共识中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会(2009) 不仅高度评价了不仅高度评价了受体阻滞剂的临床地位和重要作用

10、受体阻滞剂的临床地位和重要作用, ,更重更重要的是要的是强调规范使用强调规范使用! !为什么要强调规范使用为什么要强调规范使用? ? 认识上有误区认识上有误区; ; 使用率低使用率低; ; 应用不规范应用不规范; ; 选药不当选药不当. . 遗憾地是遗憾地是“共识共识”未提及药物基因组学对规范使用未提及药物基因组学对规范使用受体阻滞剂的重要作用受体阻滞剂的重要作用, ,即即提高疗效、减少提高疗效、减少ADR所所必需必需! !现在学习的是第十八页，共48页抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来Pharmacogenomics of antihyperte

11、nsive drugs: past, present and future2121世纪将更加肯定高血压药物基因组学的临床价值世纪将更加肯定高血压药物基因组学的临床价值! !(The next decade should clearly define the clinical potential for hypertension pharmacogenomics.)Pharmacogenomics (2010) 11(4), 487491现在学习的是第十九页，共48页-受体阻滞药的受体阻滞药的代谢与药酶基因多态性代谢与药酶基因多态性 大部分大部分-受体阻滞药的代谢是经受体阻滞药的代谢是经CYP2

12、D6，该酶具有遗传，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响多态性，其基因变异可高度影响CYP2D6的活性的活性; PM:酶活性缺乏，导致血药浓度过高酶活性缺乏，导致血药浓度过高, 易诱发严重的不良反易诱发严重的不良反应应,甚至死亡，临床用药应减少剂量甚至死亡，临床用药应减少剂量; IM型型:酶活性略微降低，此类病人用药应适当减少剂量酶活性略微降低，此类病人用药应适当减少剂量; EM:正常人群的代谢表型，故使用推荐剂量正常人群的代谢表型，故使用推荐剂量; UM:由于多基因拷贝使酶蛋白高度表达，导致酶活性由于多基因拷贝使酶蛋白高度表达，导致酶活性显著增高显著增高,从而使血药浓度降低而达不到治疗效

13、果，从而使血药浓度降低而达不到治疗效果，故应故应适当增加剂量或改用其他药物。适当增加剂量或改用其他药物。 现在学习的是第二十页，共48页美托洛尔美托洛尔经经2D6代谢代谢/比索洛尔则否比索洛尔则否现在学习的是第二十一页，共48页美托洛尔受美托洛尔受药酶基因多态性的影响药酶基因多态性的影响现在学习的是第二十二页，共48页2D6基因多态性决定基因多态性决定-受体阻滞药的作用受体阻滞药的作用Plasma metabolic ratio of metoprolol/-OH-metoprolol: PM:IM=6.2倍倍 PM:EM=3.9倍倍(P 0.01).Pharmacogenetics 2002

14、, 12:465472现在学习的是第二十三页，共48页患者患者2D6基因多态性的分布基因多态性的分布IIIIIIshowed that normalized plasma concentration ofmetoprolol in patients homozygous for the reduced functionalallele was 3 times higher than in those with normal functional现在学习的是第二十四页，共48页-受体阻滞药受受体阻滞药受2D6基因多态性的影响基因多态性的影响 三组比索洛尔的谷峰浓度变化相似三组比索洛尔的谷峰浓度变

15、化相似现在学习的是第二十五页，共48页-受体阻滞药受受体阻滞药受2D6基因多态性的影响基因多态性的影响 美托洛尔的美托洛尔的PK变化较大变化较大现在学习的是第二十六页，共48页Plasma metoprolol concentrations in poor ( ) and extensive () metabolizers after 200 mg of metoprolol tartrate administered orally. NEJM 307:1558-1560, 1982.美托洛尔受美托洛尔受2D6基因多态性影响显著基因多态性影响显著现在学习的是第二十七页，共48页Fux et a

16、l., CPT 20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874 浓度相差：浓度相差： 60 倍倍美托洛尔血药浓度与美托洛尔血药浓度与CYP2D6基因多态性的关系基因多态性的关系现在学习的是第二十八页，共48页 Pharmacogenetics 2002, 12:465472现在学习的是第二十九页，共48页-受体阻滞药受受体阻滞药受2D6基因多态性的影响基因多态性的影响 与心率与心率/血压调整关系血压调整关系Clinical p

17、harmacology & Therapeutics 2009 ; 85现在学习的是第三十页，共48页-受体阻滞药受受体阻滞药受2D6基因多态性的影响基因多态性的影响 与心率调整关系与心率调整关系Clinical pharmacology & Therapeutics 2009 ; 85AtenololMetoprolol现在学习的是第三十一页，共48页美托洛尔受美托洛尔受2D6基因多态性影响显著基因多态性影响显著IM,PM患者极易中毒患者极易中毒美托洛尔美托洛尔70%经经2D6代谢代谢.Clin Pharmacol Ther 2005;78:378-87现在学习的是第三十二页

18、，共48页美托洛尔在三组患者的疗效比较美托洛尔在三组患者的疗效比较现在学习的是第三十三页，共48页2D6等位基因中国汉族的分布等位基因中国汉族的分布The Pharmacogenomics Journal 2009:9;380394Four major alleles of CYP2D6 (*1, *2, *5 and *10) vary significantly (P0.05)现在学习的是第三十四页，共48页美托洛尔受美托洛尔受2D6基因多态性影响显著基因多态性影响显著Pharmacotherapy 2007;27:874887现在学习的是第三十五页，共48页美托洛尔等增加美托洛尔等增加P

19、M患者心动过缓的风险患者心动过缓的风险 leading to an increased risk of bradycardia in PM s odds ratio = 3.86(95% confidence interval 1.688.86) ;P = 0.0014Clinical pharmacology & Therapeutics 2009 ; 85现在学习的是第三十六页，共48页FDA推荐用前进行基因多态性检测的药品推荐用前进行基因多态性检测的药品现在学习的是第三十七页，共48页chemical name for bisoprolol fumarate is ()-1-4-

20、2-(1-Methylethoxy)ethoxy methylphenoxy-3-(1-methylethyl)amino-2-propanol(E)-2-butenedioate 富马酸比索洛尔富马酸比索洛尔(Bisoprolol fumarate;康忻康忻)现在学习的是第三十八页，共48页最常用三种最常用三种-受体阻滞剂的比较受体阻滞剂的比较 25% 38%1/2120775现在学习的是第三十九页，共48页比索洛尔的作用特点比索洛尔的作用特点 Bisoprolol has a higher degree of 1-selectivity (cardioselective) compared

21、 to other 1-selective -blockers such as atenolol, metoprolol and betaxolol, Bisoprolol has a stronger antihypertensive effect and cardioprotective ; Bisoprolol inhibits renin secretion by about 65% and tachycardia by about 35%; In animal testing bisoprolol compared to propranolol has shown less seda

22、tive effects and only slightly reduced glucose tolerance. Diarrhea; dizziness; drowsiness; fatigue; headache; lightheadedness; nausea; sleeplessness; unusual tiredness; weakness. 现在学习的是第四十页，共48页 -Blockers Differ in Their Long-Term Effects on Mortality in HFBisoprolol1Bucindolol2Carvedilol3-5Metoprol

23、ol tartrate6Metoprolol succinate7Nebivolol8Xamoterol9Beneficial No effectBeneficialNo effectBeneficialNo effectHarmful1CIBIS II Investigators and Committees. Lancet. 1999;353:9-13. 2The BEST Investigators. N Engl J Med 2001; 344:1659-1667. 3Colucci WS, et al. Circulation 1996;94:2800-2806. 4Packer M

24、, et al. N Engl J Med 2001;344:1651-1658. 5The CAPRICORN Investigators. Lancet. 2001;357:1385-1390. 6Waagstein F, et al. Lancet. 1993;342:1441-1446. 7MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-2007. 8SENIORS Study Group. Eur Heart J. 2005; 26:215-225. 9The Xamoterol in Severe heart Failure Study Group. Lancet. 1990;336:1-6.现在学习的是第四十一页，共48页比索洛尔与美托洛尔