血液透析中的抗凝技术

1、凝血凝血“瀑布瀑布”机制机制 血小板激活血小板激活标志物标志物 抗凝抗凝- -透析顺利的保障透析顺利的保障v 维持血液在血管通路和透析器中的流动状态，保证血液透析的顺利实维持血液在血管通路和透析器中的流动状态，保证血液透析的顺利实施；施；v 预防因血透引起凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病；预防因血透引起凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病；v 防止血透过程中血液活化所诱发的炎症反应，提高血透生物相容性防止血透过程中血液活化所诱发的炎症反应，提高血透生物相容性 。 血液透析时的抗凝方法血液透析时的抗凝方法v 全身抗凝 常规肝素抗凝法 低分子肝素抗凝法 小剂量肝素和无肝素抗凝法 其他：前列腺素、水蛭素、阿

2、加曲班v 局部抗凝 局部肝素抗凝法 局部枸橼酸钠抗凝法 UFH的抗凝机理的抗凝机理v 肝素与抗凝血酶肝素与抗凝血酶IIIIII（antithrombin - IIIantithrombin - III，AT-IIIAT-III）的）的肝素结合位点结合；肝素结合位点结合；v AT-IIIAT-III的构象发生改变使的构象发生改变使AT-IIIAT-III由慢反应凝血因子抑制剂由慢反应凝血因子抑制剂变为快反应抑制剂，而发挥凝血因子抑制作用。变为快反应抑制剂，而发挥凝血因子抑制作用。 UFH的缺点的缺点v 易引起出血并发症易引起出血并发症v 相对生物半衰期短相对生物半衰期短v 影响脂质代谢影响脂质代

3、谢v 可引起骨质疏松：抑制骨形成、可引起骨质疏松：抑制骨形成、 促进骨吸收促进骨吸收v 干扰血小板功能干扰血小板功能 指南：常规血液透析应首选低分子肝素指南：常规血液透析应首选低分子肝素 常规的常规的UFH使用方法使用方法v欧洲抗凝指南推荐：欧洲抗凝指南推荐： 采用低剂量肝素抗凝 负荷剂量约50IU/kg，随后持续静注8001500 IU/hv疗效监测：疗效监测： 使用激活部分凝血活酶时间(APTT)或全血凝固时间 建议APTT或全血凝固时间延长至血透前的150%v停用肝素：停用肝素： 透析结束前30分钟-1小时停用肝素输注v肝素间歇给药法：肝素间歇给药法： 首剂肝素量4000IU，并每小时监

4、测凝血时间 如果APTT或ACT少于透析前的150%，追加肝素剂量 2000IU，一般追加2次v过量处理：过量处理： 肝素过量或患者活动性出血，可使用鱼精蛋白 1mg鱼精蛋白可以中和 90-115 IU肝素 LMWHLMWH的的抗凝机制抗凝机制 LMWHLMWH的特点的特点v LMWHLMWH是普通肝素解聚后的产物，其分子相对较小且带有是普通肝素解聚后的产物，其分子相对较小且带有更少的负电荷，由此生物利用度提高更少的负电荷，由此生物利用度提高v LMWHLMWH分子量相对较低，与分子量相对较低，与ATIIIATIII不能形成完整复合物，不能形成完整复合物，其抗其抗XaXa活性强于抗活性强于抗I

5、IaIIa活性活性 低分子肝素间的不同低分子肝素间的不同 生产制造过程生产制造过程 肝素的来源肝素的来源 盐的性质盐的性质 平均分子量，分子量分布平均分子量，分子量分布 分子链末端的结构分子链末端的结构 硫酸化程度硫酸化程度 抗抗Xa:IIaXa:IIa活性比值活性比值 药代动力学，药效学特性药代动力学，药效学特性 临床循证临床循证DVT临床研究J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins.

6、Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353 LMWHLMWH的优点的优点 LMWHLMWH对凝血因子的影响对凝血因子的影响 Nephron. 2002;92(3):589-600 LWMH 比普通肝素安全有效地抗凝比普通肝素安全有效地抗凝, 减少血小板活化减少血小板活化 Nephron. 2002;92(3):589-600LMWH抗凝治疗中能发挥降脂作用抗凝治疗中能发挥降脂作用 LMWHLMWH改善脂代谢紊乱的机制改善脂代谢紊乱的机制 之一对脂酶的影响之一对脂酶的影响 LPLLPL是是TC TC 、 TG TG分解代谢的关键酶分解代谢的关键酶 LMWHLMWH

7、患者体内患者体内LPLLPL储备的消耗较少储备的消耗较少 与与SHSH相比，相比，LMWHLMWH阻断阻断LPLLPL与脂蛋白结合的作用较弱与脂蛋白结合的作用较弱 LMWHLMWH患者的患者的LPLLPL活性恢复较快活性恢复较快 LMWHLMWH改善脂代谢紊乱的机制改善脂代谢紊乱的机制 之二对脂蛋白代谢的影响之二对脂蛋白代谢的影响Williams等等 给体外培养的肝细胞分别加入给体外培养的肝细胞分别加入SH、LMWH刺激后观察肝细胞脂蛋白的分泌情况刺激后观察肝细胞脂蛋白的分泌情况 与未刺激肝细胞相比，与未刺激肝细胞相比，SH使肝脏脂蛋白分泌增加使肝脏脂蛋白分泌增加 48.7 0.3% 与未刺激

8、肝细胞相比，与未刺激肝细胞相比，LMWH使肝脏脂蛋白分泌增加使肝脏脂蛋白分泌增加 15.2 0.7% LMWHLMWH对骨代谢的影响对骨代谢的影响Lai Lai 等对等对4444例例HDHD患者进行两个阶段的研究患者进行两个阶段的研究：v 各研究阶段的透析充分性、药物辅助治疗均相同v 均在各研究段的第四个月检测骨代谢指标第一阶段：第一阶段：24个月个月UFH抗凝抗凝第二阶段：第二阶段：8个月个月LMWH抗凝抗凝Lai KN Int J Artif Organs 2001 Jul;24(7):447-55 Hum Exp Toxicol. 2003 May;22(5):229-35 ）给暴露于肺

9、炎链球菌环境下的原代大鼠神经给暴露于肺炎链球菌环境下的原代大鼠神经 胶质细胞外源性胶质细胞外源性LMWHLMWH干预干预 TNF-aTNF-a产生降低产生降低25-64%25-64%； NONO分泌减少分泌减少30%30%； PGE2 PGE2的产生减少的产生减少10%10%J Neurol Sci. 1998 Feb 18;155(1):13-22体外高糖培养的系膜细胞加入不同浓度的体外高糖培养的系膜细胞加入不同浓度的LMWHLMWH干预干预 可浓度时间依赖性的降低可浓度时间依赖性的降低TGF-1TGF-1的表达的表达 可浓度时间依赖性的减少上请中可浓度时间依赖性的减少上请中FNFN、型胶原

10、的产生型胶原的产生Kidney Int. 2001 Sep;60(3):935-43 Blood Purif. 2002;20(2):145-9 YokokawaYokokawa研究发现血透低血压患者血中研究发现血透低血压患者血中NONO水平增高水平增高 NONO主要在血管内皮细胞主要在血管内皮细胞、血小板中由酶作用于精氨酸产生血小板中由酶作用于精氨酸产生 SHSH可增加血管内皮细胞、血小板产生可增加血管内皮细胞、血小板产生NONO LMWHLMWH与血管内皮细胞结合弱，对血小板影响小，很少或不引起与血管内皮细胞结合弱，对血小板影响小，很少或不引起NONO 的增高的增高 欧洲抗凝指南推荐：同欧

11、洲抗凝指南推荐：同UFHUFH相似，即单次给药后持续静脉滴注相似，即单次给药后持续静脉滴注 部分研究：单剂给药即可满足预防体外循环凝血，当透析时间超过部分研究：单剂给药即可满足预防体外循环凝血，当透析时间超过4h4h，需要再次给药需要再次给药 低分子肝素也有出血的风险，必要时用鱼精蛋白中和低分子肝素也有出血的风险，必要时用鱼精蛋白中和 （1IU1IU鱼精蛋白可中和鱼精蛋白可中和1.61.6抗抗Xa IU/0.64IU LMWHXa IU/0.64IU LMWH） Am J Kidney Dis. 1999 Jul;34(1):36-42. Nurmohamed MT,et al.ASAIO Nurmohamed MT,et al.ASAIO Trans,2005,37:M459Trans,2005,37:M459 Janssen MJFM ,et al. Kidneylnt,2007,81:806Janssen MJFM ,et al. Kidneylnt,2007,81:806 局部肝素抗凝法v 在透析装置的动脉一侧管路中持续注入肝素，在静脉一侧管路中持续注入鱼精蛋白，对肝素进行中和，然后再把血液引入体内v 在局部肝素化的过程中，最好对管路内血液和体内血液，按时测定凝血时间