大规模临床试验质量控制

1、1大规模临床试验质量控制大规模临床试验质量控制李一石李一石卫生部心血管药物临床研究重点实验室卫生部心血管药物临床研究重点实验室中国医学科学院中国医学科学院 中国协和医科大学中国协和医科大学 心血管病研究所阜外心血管病医院心血管病研究所阜外心血管病医院2007.6.232大规模临床试验的意义大规模临床试验的意义l针对尚无定论的热点问题，给予明确的回答，结针对尚无定论的热点问题，给予明确的回答，结果的可信性度高果的可信性度高l使临床医疗从以经验为基础转变为以证据为基础使临床医疗从以经验为基础转变为以证据为基础l大大提高临床治疗学的水平大大提高临床治疗学的水平冠心病早期诊断和综合冠心病早期诊断和综合

2、治疗技术体系的研究治疗技术体系的研究启动会启动会3中国是良好的临床研究基地中国是良好的临床研究基地人口众多人口众多地域广阔地域广阔疾病谱广疾病谱广病人合作较好病人合作较好条件好的医疗机构条件好的医疗机构(人员、设备、技术人员、设备、技术)少数单位有完成临床试验的良好业绩少数单位有完成临床试验的良好业绩4大规模临床试验各委员会大规模临床试验各委员会( (公认的管理模式公认的管理模式) )l执行委员会执行委员会(成员成员PI、各临床中心领导、数据管理中心领导及、各临床中心领导、数据管理中心领导及其他核心中心领导其他核心中心领导)l指导委员会指导委员会(研究者、不参与试验的专家研究者、不参与试验的专

3、家)l工作委员会工作委员会(试验直接参与者及为试验服务人员试验直接参与者及为试验服务人员)l数据监测委员会数据监测委员会(不直接参与试验实施的、与试验研究单位无不直接参与试验实施的、与试验研究单位无关的人员、临床专家和统计学家关的人员、临床专家和统计学家)l安全性监测委员会安全性监测委员会(临床专家临床专家)l终点委员会终点委员会(临床专家临床专家) 5该研究符合大规模临床试验该研究符合大规模临床试验(IV(IV期期) )l大样本量大样本量 (1.5-5(1.5-5千例千例) )l多中心参加多中心参加( (减少单位或地区的局限性减少单位或地区的局限性) )l多学科多学科( (临床、药学、统计学

4、专业人员临床、药学、统计学专业人员) )l终点明确终点明确( (病死率、病死率、MIMI等心血管事件发生率等心血管事件发生率) )l常规治疗基础上随机对照试验常规治疗基础上随机对照试验( (少数开放性少数开放性) )6该临床终点评价方法该临床终点评价方法l临床预后指标临床预后指标(Outcome Endpoint)(Outcome Endpoint)病死率、病残率、各种严重事件病死率、病残率、各种严重事件中风中风/ /心梗并发心梗并发症等症等长期、大规模人群的观察随访长期、大规模人群的观察随访l替代指标替代指标(Surogate Endpoint)(Surogate Endpoint)各实验终

5、点有关的指标各实验终点有关的指标血压、血压、LVHLVH、血脂、血脂、 EFEF等等最终的临床预后最终的临床预后7我国大规模临床研究存在的问题我国大规模临床研究存在的问题l试验组织的经验少试验组织的经验少l有条件满足试验条件的中心少有条件满足试验条件的中心少l有实际经验的研究者和监查员少有实际经验的研究者和监查员少l少数研究者严格执行方案不够少数研究者严格执行方案不够l质控不到位质控不到位l合格生物统计人员少合格生物统计人员少l数据收集与处理方法不够先进数据收集与处理方法不够先进8临床试验质量无保证举例临床试验质量无保证举例: :vALLHAT：美国历时：美国历时5年、病例年、病例2万的大规模

6、临床试验万的大规模临床试验 10355名高血脂病人随机入组名高血脂病人随机入组v5年后二组临床事件无差别结论，他汀治疗有益典型的资年后二组临床事件无差别结论，他汀治疗有益典型的资料与结论的矛盾料与结论的矛盾 (由于已有的其他临床试验证明他汀有益由于已有的其他临床试验证明他汀有益)v原因原因:临床试验过程中部分无他汀组病人服用了他汀临床试验过程中部分无他汀组病人服用了他汀 (违背违背了研究方案了研究方案)v结论结论:无监督，此项研究无监查无监督，此项研究无监查,无稽查无稽查 (普伐他汀治疗组普伐他汀治疗组/无他汀一般治疗组无他汀一般治疗组) 9我们该如何做？我们该如何做？10借鉴借鉴GCPGCP

7、原则实施研究方案原则实施研究方案11监查监查(监查已经比较多的执行监查已经比较多的执行)稽查稽查(少数国际企业做过少数国际企业做过)视察视察(视察还很少做过视察还很少做过)督察督察(给课题组的建议）给课题组的建议）需做到需做到试验各个环节都得到监督，系统内部和系统外部的核查试验各个环节都得到监督，系统内部和系统外部的核查121.临床试验研究组责任到人临床试验研究组责任到人主要研究者主要研究者研究医师（由实际参加临床观察的医生担任）研究医师（由实际参加临床观察的医生担任）研究护士或辅助人员研究护士或辅助人员临床试验监察、督察、稽查人员临床试验监察、督察、稽查人员发药人员发药人员实验室人员实验室人

8、员数据管理和统计分析人员数据管理和统计分析人员132.2.制定研究各环节的制定研究各环节的SOPSOPvSOP应是可操作的应是可操作的v有详细的操作步骤有详细的操作步骤v为有效实施和完成临床试验中每项工为有效实施和完成临床试验中每项工作所定的标准和详细的操作规程作所定的标准和详细的操作规程14临床试验中必备的临床试验中必备的SOPSOPv选择研究者选择研究者v设计讨论试验方案，设计填写病例观察表（设计讨论试验方案，设计填写病例观察表（CRF）v签订试验合同签订试验合同v记录不良事件及报告严重不良事件记录不良事件及报告严重不良事件v试验药品管理试验药品管理v实验室操作及质控实验室操作及质控v试验

9、数据处理、统计及检查试验数据处理、统计及检查v试验报告撰写试验报告撰写v试验档案保存与管理试验档案保存与管理v财务管理财务管理151617管理制度和标准操作规程管理制度和标准操作规程更新、修订临床试验规范更新、修订临床试验规范明确各级工作职责明确各级工作职责制定临床试验系列操作制定临床试验系列操作SOP每项临床试验制定专项每项临床试验制定专项SOP核查人员责任到位核查人员责任到位184.4.实验室质控实验室质控采用采用“中心实验室中心实验室” 概念管理试验概念管理试验为最低限度减低偏差，统一标准为最低限度减低偏差，统一标准在多中心临床试验中涉及疗效或安全在多中心临床试验中涉及疗效或安全性评估为

10、化验指标时性评估为化验指标时中心实验室的建立需要条件中心实验室的建立需要条件我国现有的合格中心实验室太少我国现有的合格中心实验室太少19实验室的质量控制实验室的质量控制v人员管理人员管理v仪器管理仪器管理v试剂、标准品及标本管理试剂、标准品及标本管理v分析测试分析测试v质量体系质量体系v药物分析结果分析质量控制体系药物分析结果分析质量控制体系v环境和设施环境和设施v建立其它相关的管理制度建立其它相关的管理制度205.5.数据管理数据管理& &统计分析统计分析v数据管理数据管理目前国际上已进入电目前国际上已进入电子管理时代，国内尚处于起步阶段子管理时代，国内尚处于起步阶段v统计分

11、析统计分析长期以来是一个薄弱长期以来是一个薄弱环节，环节，“十五十五”以来有长足的进步以来有长足的进步21数据管理与统计数据管理与统计v符合国际上的通用观念符合国际上的通用观念 v从不同的角度反映研究的结果从不同的角度反映研究的结果全分析集分析：保守，更实际地反映以后现实应用的情况全分析集分析：保守，更实际地反映以后现实应用的情况符合方案集分析：药物按理想的假设情况使用的效果，可能符合方案集分析：药物按理想的假设情况使用的效果，可能夸大该药的实际应用的疗效夸大该药的实际应用的疗效当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性可信性

12、当不一致时，对其差异应进行清楚的讨论和解释当不一致时，对其差异应进行清楚的讨论和解释如果从符合方案集中排除受试者的比例太大，则对试验的总如果从符合方案集中排除受试者的比例太大，则对试验的总的有效性会产生疑问的有效性会产生疑问22生物统计质控内容及生物统计质控内容及SOPSOPl试验设计阶段试验设计阶段l试验实施阶段试验实施阶段l试验完成阶段试验完成阶段236.研究者培训研究者培训lGCP培训和临床药理培训培训和临床药理培训l临床试验开始前，召开临床试验启动临床试验开始前，召开临床试验启动会研究者和研究协助人员进行会研究者和研究协助人员进行GCP、试验管理、试验方案和技术操作规程试验管理、试验方

13、案和技术操作规程的培训研究者和研究协助人员签字的培训研究者和研究协助人员签字247.临床试验文档管理临床试验文档管理v临床试验文档管理及资料保管室临床试验文档管理及资料保管室v工作任务工作任务v资料保管室设备资料保管室设备v资料保管员职责资料保管员职责v文件管理制度文件管理制度v文档分类编制管理文档分类编制管理v文件的格式和标识文件的格式和标识v文件的修改文件的修改v文件的保存文件的保存v文件的作废与销毁文件的作废与销毁v文件的借阅、复制文件的借阅、复制v外来文件的控制外来文件的控制258.8.重要不良事件重要不良事件v严重不良事件（严重不良事件（Severe Adverse EventSev

14、ere Adverse Event）v在任何剂量时发生的不可预见的以下临床事件在任何剂量时发生的不可预见的以下临床事件v死亡；危及生命；需要住院治疗或延长目前的死亡；危及生命；需要住院治疗或延长目前的住院治疗时间；导致持续的或显著的功能丧失，住院治疗时间；导致持续的或显著的功能丧失，或导致先天性畸形或出生缺陷或导致先天性畸形或出生缺陷269.总结时的重点关注总结时的重点关注v研究目的明确研究目的明确v设计方案交待清楚设计方案交待清楚v适应症、对照药选择科学合理适应症、对照药选择科学合理v统计方法运用正确统计方法运用正确v重视试验的质量控制措施重视试验的质量控制措施v重视不良事件观察重视不良事件观察v下结论要慎重下结论要慎重2710临床试验药品管理临床试验药品管理v试验药品管理规范试验药品管理规范v试验开始试验开始v试验中期试验中期v试验结束试验结束v药物临床试验药品发放药物临床试验药品发放SOP2811.正视研究实施中管理重点问题正视研究实施中管理重点问题v临床试验原始资料使