阿司匹林哮喘的诊断和治疗

1、阿司匹林哮喘的诊断和治疗摘要：阿司匹林哮喘是一种特殊类型的哮喘，患者对阿司匹林及其它多种非皮质激素类药物不耐受，从而诱发哮喘的发作。其临床表现无明显的特异性，阿司匹林激发试验是诊断阿司匹林哮喘的重要方面，但是阴性并不能除外阿司匹林哮喘。治疗原则基本和哮喘相同，是一种综合治疗，脱敏治疗时治疗的重要方法。同时白三烯受体阻滞剂及PG 和2受体激动剂，鼻部病变的治疗色甘酸钠。微量元素，细胞因子抗体等也为AIA的治疗提供了方法。关键词：阿司匹林 阿司匹林激发试验 脱敏治疗 综合治疗 阿司匹林哮喘（aspirin-induced asthma，AIA）是一种特殊类型的哮喘，患者对阿司匹林及其它多种非皮质激

2、素类药物不耐受，从而诱发哮喘的发作，AIA引起人们的注意除具有特殊的诱发因素外，还因其多为重症，多为难治性哮喘，对糖皮质激素存在依赖,症状难以控制1。AIA作为一种特殊类型的哮喘，其治疗和哮喘治疗指南中存在不同，原因是其发病机制和支气管哮喘存在差异。根据美国心肺血液研究院和世界卫生组织的工作报告，全球范围内AIA占哮喘患者的4%-28%2。国内AIA占哮喘病人的2.2%，国外报道为1.7-5.6%，实际发病率可能高达8-22%3，一项大规模的调查资料显示因哮喘发作需要机械通气的患者中，约四分之一是AIA。1.AIA的临床特征1.1临床表现 典型的临床表现为在服用解热 镇痛药物5分钟至2小时或稍

3、长时间后，即会引起哮喘发作，绝大多数患者的潜伏期在30分钟左右。哮喘发作一般很重，常有发绀，结膜充血，大汗淋漓，端坐呼吸，烦躁不安，或伴咳嗽-咳嗽变异型哮喘，此类哮喘较为少见，如仅根据病史或采用调查问卷，阿司匹林哮喘的发病率仅为0.2-4.5%4，某些患者可能会先出现呼吸道卡他症状，有些甚至会出现血压下降，意识障碍等休克症状。药物的作用时间长短不一，短的只有2-3个小时，长的可2到3天，及时正确的治疗能够缩短药物作用的时间，改善患者的预后。其中在初次诊断为AIA的患者当中，大约有60%的患者为重型，有一半病人是糖皮质激素依赖性的，部分并人具有嗅觉异常，约2%的患者合并有特应性特征，血IgE水平

4、升高1。 AIA初次出现的症状可能是鼻炎，具体表现为浆液性分泌物增多。症状出现在服用阿司匹林数小时后，首次发病后常有一段间歇期，当再次出现口服同类药物后，则呈常年性发病。应用减充血剂及抗组胺药无效，停用阿司匹林或者使用糖皮质激素有效。1.2分型 AIA主要分为三种类型，哮喘发作型，基础型和鼻炎基础型5。哮喘发作型：患者原来无哮喘病史，哮喘的第一次发作是由阿司匹林及其它解热镇痛药物引起，哮喘一旦发作，以后的哮喘就有可能有其它原因引起,此类型较为少见。哮喘基础型：患者在首次发作哮喘之前就有支气管哮喘，患者即使在不用阿司匹林药物时也常有哮喘发作，在使用阿司匹林药物后，哮喘必发作并且症状较重。本型女性

5、多于男性。比例为2：3。鼻炎基础型:此类少见,患者现有常年的鼻炎和鼻窦炎.。对具有鼻息肉，支气管哮喘，阿司匹林敏感者，称AIA三联征1。1.3实验室检查 对所有AIA的患者都应常规摄鼻窦X线片，多数病人可见鼻腔粘膜增厚或息肉状增生。鼻窦CT检查科清楚地显示鼻窦炎或鼻息肉。实验室的其它检查对诊断AIA无特殊的意义。2.AIA的诊断 阿司匹林不耐受现象：当患者出现下列情况应高度怀疑AIA的可能：1.典型的阿司匹林诱发的呼吸道症状。2.伴有慢性鼻炎和鼻窦炎症状。3.反复出现鼻息肉。需收住ICU病房的突然发作性哮喘。 AIA的临床诊断大多根据服用阿司匹林等环氧酶抑制剂后引起哮喘急性发作的病史，但单纯依

6、赖病史资料可能造成假阳性或假阴性。且国外研究资料表明，单纯靠病史检出率仅为3-5%经典的诊断AIA的方法是口服阿司匹林激发试验，该方法简便易行，但是容易导致喉头水肿，休克等严重表现。检查前避免使用支气管扩张剂如-受体兴奋剂、抗组胺制剂、色甘酸钠等。 目前标准的口服阿司匹林激发试验方法是单盲 3 d口服阿司匹林激发法。具体步骤为:第 1天给患者口服 3次安慰剂 ,每次间隔 3 h (如上午 8: 00时;上午 11: 00时;下午2: 00时 ) ,每隔 1 h作 1次肺功能 ,对于第一秒用力呼气容积 ( FEV1 )变化不超过 15%以上者方可进入第 2天的试验第 2天阿司匹林的口服剂量从 3

7、30 mg开始 ,按以下顺序进行:上午 8: 00时口服阿司匹林 330 mg,上午 11: 00时口服阿司匹林 60 mg,下午 2: 00口服阿司匹林 100 mg;第 2天上午 8: 00时口服阿司匹林 150 mg,上午 11: 00时口服阿司匹林 325 mg,下午 2: 00时口服阿司匹林 650 mg。在上述过程中如果 FEV1下降 20%以上 ,则可认为激发试验为阳性 ,这时应中止试验。通常受试者会伴有支气管收缩和鼻部的症状。应给予支气管扩张剂进行处理。若在最后一个剂量 (650 mg) ,患者 FEV1仍未下降 20%以上 ,则认为激发试验阴性。 赖氨酸阿司匹林支气管吸入激发

8、试验 支气管吸入激发试验诊断阿司匹林不耐受是由 Bianco等在 1977年开始在临床使用。其方法是对 FEV1 60%的哮喘患者雾化吸入生理盐水 , 20 min后测定 FEV1 并与基础值比较 ,如FEV1下降 10%则终止试验或延期;如下降 < 10% ,则吸入不同浓度的赖氨酸阿司匹林溶液 (如 011 mol /L,1 mol /L, 2 mol /L ) , 10、 20、 30 min后分别测定 FEV1 ,以FEV1较基础值下降 > 20%或出现明显的肺外症状如鼻塞等或支气管吸入赖氨酸阿司匹林累积量达 182 mg为阳性 ,出现阳性结果则中止试验 5 。实践证明吸入激

9、发试验要比口服激发试验安全、 便捷 ,即使因激发试验引起症状 ,也仅限于气道。该实验感性和特异性都比较高，但是阴性结果并不能排除AIA的可能6。 鼻内吸入激发试验 用组胺、 乙酰胆碱和抗原进行鼻内激发试验用于临床研究已很多年了。鼻内进行赖氨酸阿司匹林激发试验也已广泛地用于 A I A的诊断 ,其方法与支气管吸入激发试验相似。该试验敏感度和特异度都高。鼻内激发试验是评估阿司匹林不耐受的快速、安全、有效的诊断方法7。还有的学者主张抗炎药物静脉药物注射激发。但是因安全行较低，现已少用。 因激素治疗可导致机体对阿司匹林的反应减弱，因此口服10mg/ d的患者不应进行激发试验。 应用计分法可作为诊断AI

10、A的参考即：服解热镇痛药引起哮喘发作的，每发作1次记2分；有鼻息肉记2分；鼻窦相提示有粘膜增厚伴有积液或息肉状增生的记2分。如果累计积分超过6分即可诊断为AIA；在46分之间作为可疑病例。3.AIA的治疗 治疗原则：AIA的防治原则应是避免或去除阿司匹林类药物的敏感因素，控制症状同一般哮喘的治疗。 AIA的治疗可以按哮喘的治疗方案进行尤其是轻症患者首选2 受体激动剂，重症及全身过敏的患者应早期应用糖皮质激素控制上下呼吸道症状口服茶碱类药物可作为吸入糖皮质激素的辅助药物，在所有的哮喘治疗指南中，糖皮质激素的吸入疗法是首选的治疗方案，尽管部分并人对糖皮质激素存在抵抗，但仍和长效2 受体激动剂联合治

11、疗但要不能控制的哮喘或者是单用糖皮质激素吸入无效者。AIA 的治疗存在一般的支气管哮喘相同的方面，但是又有自身治疗特点。，3.1 避免接触阿司匹林药物或NASAIDS类药物8 为防止危及生命的严重事件出现，AIA患者应避免接触阿司匹林及其它环氧合酶（COX）的药物。因此，应该对患者进行这方面的育，重视对这些药物不耐受的严重性。COX弱抑制剂可能或者不与阿司匹林发生交叉反应，即使发生交叉反应液很弱，且只有大量应用止痛药物时才发生。3.2脱敏治疗阿司匹林脱敏治疗 1971年vane发现，阿司匹林药物和非甾体类药物的的交叉反应和环氧合酶-1的抑制有关。通常认为，脱敏是免疫反应中的一种要变化。通过反复

12、接触抗原来完成，从而可减轻IgE介导的免疫反应。但是在临床工作中，我们看到，有的患者在应用阿司匹林脱敏治疗一段时间内，如果不接触阿司匹林药物。就会重新变的比较敏感。阿司匹林交叉脱敏 阿司匹林和非甾体类抗炎药物之间存在交叉过敏现象，同时交叉脱敏发生在所有抑制COX的药物之间。但是脱敏的发生与否和药物对COX的抑制作用及药物的剂量有关。就是说如果药物剂量和治疗时的推荐剂量是相同的话，是不可能诱导患者的交叉脱敏的。3.3 白三烯受体阻断剂和合成阻断剂的治疗5 为什么在非 A I A患者中 ,NS A I Ds不引起白三烯增加及哮喘发作呢 ? 有研究表明 , A I A患者支气管活检组织中表达白三烯

13、C4 (LTC4)合成酶的细胞数比非 A I A患者明显增高。研究表明，白三烯调节剂具有抗炎和扩张支气管的双重功效。白三烯调节剂主要分为两类：白三烯拮抗剂和5-L OX抑制剂。前者同过组织LT1 特异性受体而抑制其生物合成，如扎鲁司特和孟鲁司特等，后者通过阻止5-LOX的生物合成而抑制LT的生物合成，如齐留通。白三烯受体阻滞剂能够缓解持续性哮喘患者的支气管痉挛，改善患者症状，提高生活质量9。孟鲁司特可改善患者的FEVI及生活质量10。扎鲁司特可阻断肺部的慢性炎症过程，改善AIA患者的临床症状和生活质量。LT拮抗剂还可作为口服糖皮质激素的辅助治疗手段。长期治疗有效。白三烯受体拮抗剂的治疗可以改善

14、 A I A患者的肺功能 ,减少受体激动剂的用量 ,对于吸入或口服糖皮质激素还不能完全控制症状的 A I A患者使用白三烯受体拮抗剂效果更为明显 11 。3.4.PG和2受体激动剂 研究资料表明，PGE的浓度下降导致支气管的收缩,PGE也能调节肥大细胞的活性，减少过敏性炎性介质的释放。LT的过度合成和PGE合成的抑制参与了AIA的发病机制12。研究表明服用PGE1、PGE2、沙丁胺醇能够明显减轻AIA患者的症状。长效的2受体激动剂沙美特罗能够预防AIA。其可有效阻止AIA患者支气管对吸入赖氨酸-阿司匹林药物的反应。3.5.鼻部病变的治疗 阿司匹林敏感的患者，其鼻部的炎性病变和一般的过敏性鼻炎患

15、者有所不同。对阿司匹林敏感的患者即使是最近未接触阿司匹林药物治疗，仍存在较多的嗜酸性粒细胞浸润。提示了抗炎治疗的必要性。同时伴有慢性嗜酸性粒细胞浸润的患者常会出现鼻息肉，往往会导致治疗上的困难，因此，治疗鼻部的疾病在治疗AIA中发挥重要的作用。3.6.其它 色甘酸钠治疗AIA,细胞因子抗体13为AIA的治疗也提供了一条新的路径，同时微量元素14也可作为治疗哮喘的手段。 另外还可考虑中医方面的治疗。4.AIA的治疗目标154.1达到对疾病的控制 最少的哮喘症状，最少的哮喘发作，没有急诊就医，最少的按需使用2受体激动剂，没有活动限制，昼夜PEF变异率小于20%。接近正常的PEF值。4.2哮喘的良好

16、控制 具备下列两项或者两项以上：白天症状2天，症状评分1分，每周使用2受体激动剂2天或4次，每周晨间PEF每天80%预计值。 具备一下各项：无夜间憋醒，无哮喘加重，无急诊就医，无因为发生于治疗相关的不良反应而改变哮喘用药。4.3哮喘的完全控制 无日间症状，未用沙丁胺醇等补救用药，每天晨起PEF80%预计值，为发生因哮喘而夜间憋醒症状，无急性发作，无急诊就医，未发生由于治疗相关的不良反应而改变哮喘的治疗用药。5.AIA的评估16 哮喘的评估和监测室哮喘管理中的重要组成部分。评估方法主要有肺功能测定第一秒用力肺活量（FEV1）,流速仪测定最大呼气流量及其24小时变异率，哮喘控制测试，哮喘控制问卷及

17、哮喘治疗评估问卷。 综上所述，AIA是一种特殊类型的哮喘，其发病在哮喘患者当中占有一定的比例，其临床表现有自己的特点，治疗上典型的是激发试验。治疗上大致和支气管哮喘相同，但又有其自身的特点。是一种综合治疗。AIA 患者的治疗目标和评估是治疗的重要的方面。参考文献：1.叶永青，12例阿司匹林哮喘临床分析,JOURNAL OF HANDAN MEDICAL OLLEGE.2001,14(1).2.辛晓峰，阿司匹林性哮喘，中国临床医生，2004，32（2）.3.迟春华，如何处理阿司匹林诱发的哮喘，中国社区医生，2006，22（13）.4.史春红，阿司匹林诱发咳嗽变异性哮喘1例，2008，23（4）.

18、5.徐红兵，阿司匹林哮喘的发病机制和治疗药物进展，世界临床药物，2007，28（1）.6. Alons o LA,Martinez CC, Dominguez OJ, et al . Nasal provocationtest (NPT)with as p irin: a sensitive and safemethod to diagnose aspirin-induced asthma (A I A) J . Allergy, 2002, 57: 632.7.辛晓峰，阿司匹林哮喘的诊治，中国内科杂志，2009，29（4）.8.辛晓峰，阿司匹林哮喘的治疗，中华内科杂志，2003，42（4）.9. Bracken MB,et al. Obestet Gynecol,2008,102:739-75210.刘瑞玲，孟鲁司特治疗阿司匹林哮喘临床研究，国际呼吸病杂志，2006，21（7）11.Awad OG,Lee JH, FasanoMB, et al . Sinonasal outcomes after endoscop ic sinus surgery in asthmatic patients with nasal polyp s : adifference bet ween as