NDM-1诊疗指南(肖永红)

1、肖永红浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室诊疗指南1. 定义与简介;2. 病原与流行病学;3. 临床特点;4. 实验室诊断；5. 抗菌治疗;6. 预防与控制;7. 其他.产NDM-1细菌 产NDM-1细菌：全称“产型新德里金属-内酰胺酶（New Delhi Metallo-lactamase 1, NDM-1）肠杆菌科细菌”，简称“产NDM-1细菌”，是一种对多种抗菌药物广泛耐药的细菌，主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌； 特点： 属于肠杆菌科细菌，致病力与普通肠杆菌科细菌没有差别； 由于产生NDM-1导致广泛耐药，为“泛耐药菌”； 主要导致医院感染； 源于南亚地区，已在全球播散。

2、细菌耐药概念 多重耐药（multiple drug resistance, MRD）: 指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类； 泛耐药（pan-drug resistance, PDR）:细菌对本身敏感的所有药物耐药； 超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列： MRSA/VRSA; VRE; MDR-PA,PDR-AB; ESBL(+)+AmpC(+) 肠杆菌 产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1细菌）细菌耐药的危害Cosgrove, et al.Clinical Infecti

3、ous Diseases 2006; 42:S829结果耐药菌感染(33例)敏感菌感染（66例）RR(95%CI)P 值 病死率（%）159-住院时间（天）1171.73（1.14-2.65）0.01矫正住院时间（天）1171.23(0.81-1.87)0.34医疗费用（$）66590222311.710.04产与不产产与不产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比较大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比较细菌耐药的危害项目 耐药组 对照组感染结局：% 治愈33.345.4 恶化9.1 4.0病死率%11.7 5.4抗生素使用种数 3.4/3 2.2/2抗生素药费合计(元)均数/中位数548

4、5.87143.3/2820.51849.03278.9/802.5总费用合计（元）均数/中位数74511.7121406.8 /29052.519852.938268.4 /7445.5住院时间（天）33.939.2/21.018.123.7/12.0感染治疗时间（天）22.121.1/15.011.912.5/9.0肖永红 等，抗生素类药物滥用公共问题研究，2008为什么需要关注产NDM-1细菌 泛耐药导致的治疗挑战； 多种肠杆菌科细菌发现； 快速从南亚地区传播到欧美国家； 不仅在医院感染这种发现，同时社区感染这种发现。诊疗指南1. 定义与简介;2. 病原与流行病学;3. 临床特点;4.

5、实验室诊断5. 抗菌治疗;6. 预防与控制;7. 其他.细菌耐药机制PBPPBPPBPgggplasmidABAB III通透性降低I 抗菌药物钝化IV主动外排抗菌药物钝化酶II 抗菌靶位变异-内酰胺酶分类BJM分类分类分子分子分类分类水解底物水解底物抑制剂抑制剂代表酶代表酶CAEDTA1C头孢菌素头孢菌素-AmpC22aA青霉素青霉素+-青霉素酶青霉素酶2bA青霉素、窄谱头孢青霉素、窄谱头孢+-TEM1,2、SHV12beA青霉素、头孢菌素青霉素、头孢菌素+-TEM3-26,SHV2-6,CTX-M2brA青霉素青霉素+/-TEM30-362cA青霉素，羧苄西林青霉素，羧苄西林+-PSE1,

6、3,42dD青霉素素，苯唑西林青霉素素，苯唑西林+/-OXA1-11,PSE22eA头孢菌素头孢菌素+-诱导头孢菌素酶诱导头孢菌素酶2fA青霉素、头孢、碳青霉烯青霉素、头孢、碳青霉烯+-KPC3B碳青霉烯类碳青霉烯类-+IMP、VIM、NDM4ND青霉素青霉素-洋葱假单胞菌青霉素酶洋葱假单胞菌青霉素酶-内酰胺酶青霉素 1st 头孢 2ed菌素 3rd 头孢菌素4th 头孢菌素碳青霉烯类青霉素酶广谱-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶碳青霉烯酶金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA(

7、D类)、KPC（C类）代表酶。产NDM-1细菌的发现 2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现对碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌，该菌对所有-内酰胺类抗菌药物耐药，对环丙沙星也不敏感，仅对多粘菌素E敏感； 该患者有多年糖尿病和中风史，经常往返于印度和瑞典之间，此前4月曾因臀部脓肿在印度住院治疗，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院； 这株细菌携带一种新型金属-内酰胺酶，研究人员根据患者感染地命名这种酶为NDM-1。 南亚和英国流行情况 Published online August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2产NDM-1细菌种类肠杆菌科埃希菌属

8、大肠埃希菌枸橼酸菌属弗劳地枸橼酸菌、异型枸橼酸菌、无丙二酸枸橼酸菌克雷伯菌属肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌肠杆菌属阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、板崎肠杆菌、聚团肠杆菌摩根菌属摩根摩根菌泛菌属成团泛菌、弥散泛菌普罗威登菌属产碱普罗威登菌、斯氏普罗威登菌、鲁氏普罗威登菌沙雷菌属粘质沙雷菌、液化沙雷菌、深红沙雷菌、居泉沙雷菌变形杆菌属奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产粘变形杆菌志贺菌属志贺、宋内、弗氏、鲍氏志贺菌沙门菌属伤寒沙门菌、肠炎沙门菌、猪霍乱沙门菌、副伤寒沙门菌哈弗尼亚属蜂房哈弗尼亚菌耶尔森菌属鼠疫耶尔森菌，小肠结炎肠耶尔森菌、假结核耶尔森菌产NDM-1细菌敏感性 Published onl

9、ine August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2全球产NDM-1细菌流行情况传播方式 医院内感染 污染的医疗器械; 污染的医疗用品; 污染的手 跨国传播 跨国医疗旅游诊疗指南1. 定义与简介;2. 病原与流行病学;3. 临床特点;4. 实验室诊断；5. 抗菌治疗;6. 预防与控制;7. 其他.产NDM-1细菌感染临床特点 产NDM-1细菌主要表现为多重耐药，致病力与敏感细菌没有差别； 主要引起医院感染；有社区感染报道； 感染危险因素： 危重患者，入住ICU； 长期住院患者； 使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物； 插管或侵袭性操作； 免

10、疫抑制； 呼吸机应用;产NDM-1细菌感染临床特点 主要感染类型： 泌尿道感染； 伤口感染； 医院肺炎；呼吸机相关肺炎； 血流感染； 导管相关感染； 感染表现没有特别之处。 碳青霉烯治疗感染无效，提示该类细菌感染可能，需要及时进行检查。诊疗指南1. 定义与简介;2. 病原与流行病学;3. 临床特点;4. 实验室诊断5. 抗菌治疗;6. 预防与控制;7. 其他.实验室诊断 产NDM-1细菌感染临床表现与敏感菌没有差异，临床诊断困难； 对碳青霉烯治疗无效的阴性菌感染需要考虑这类细菌感染可能； 诊断主要依据实验室检查结果； 实验室检查分为三步： 产NDM-1细菌表型筛查美罗培南或亚胺培南纸片法（K-

11、B法，10g纸片）或最低抑菌浓度（MIC）测定法对肠杆菌科细菌进行初步筛查，达到以下标准，需进行表型确认。 K-B法：美罗培南或亚胺培南抑菌圈直径22mm。MIC测定法：美罗培南MIC2mg/L；或亚胺培南对大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属和肠杆菌属MIC2mg/L。 亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南产NDM-1细菌表型确认 双纸片协同试验:采用亚胺培南(10g)、EDTA（1500 g） 两种纸片进行K-B法，两纸片距离10-15mm，在含EDTA纸片方向处，亚胺培南抑菌圈扩大，即可判定产金属酶。产NDM-1细菌表型确认 采用亚胺培南（美罗培南）/EDTA复合

12、纸片进行K-B法药敏试验，复合纸片比单药纸片的抑菌圈直径增大值5mm；亚胺培南（美罗培南）/EDTA 复合E试条协同试验测定MIC，单药与复合制剂的MIC比值8;即可判定产金属酶。产NDM-1细菌基因确证 采用NDM-1的基因特异引物进行PCR扩增及产物测序。诊疗指南1. 定义与简介;2. 病原与流行病学;3. 临床特点;4. 实验室诊断5. 抗菌治疗;6. 预防与控制;7. 其他.治疗基本原则 依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物。 临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围，包括更多的非-内酰胺抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘菌素等），为临床用药提供参考

13、。 去除感染危险因素，尽量减少对患者的侵袭性操作，及时拨出导管、脓肿引流等；积极治疗原发疾病。 替加环素 四环素类衍生物，超广谱抗菌药物，对产NDM-1细菌MIC90值为2-8mg/L，敏感率56%-67%。临床研究单用或联合用药治疗产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效。替加环素体外抗菌活性比较药物MIC50MIC90敏感率%耐药率%替加环素0.511000多粘菌素B488.111.9阿米卡星83273.38.3庆大霉素485033.3亚胺培南8837.537.5四环素4835.619.2美洛培南8832.750环丙沙星4432.160.7头孢吡肟161626.259.5氨曲南161615.578.

14、6哌拉/他唑646410.773.1厄他培南8327.773.1替加环素对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（104株）体外抗菌活性比较ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573替加环素体外抗菌活性比较替加环素对产碳青霉烯酶克雷伯菌（60株）体外抗菌活性比较ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573药物MIC50MIC90敏感率%耐药率%替加环素121000多粘菌素B1866.713.3庆大霉素858.331.2阿米卡星163253.313.3亚胺培南8

15、1621.746.7美洛培南882061.7头孢吡肟161618.864.6环丙沙星4414.679.2氨曲南161610.487.5厄他培南832583.3哌拉/他唑6464095.8替加环素体外抗菌活性比较替加环素对产碳青霉烯酶肠杆菌属细菌（24株）体外抗菌活性比较ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573药物MIC50MIC90敏感率%耐药率%替加环素0.250.51000阿米卡星21695.24.8多粘菌素B1870.820.8环丙沙星0.5461.933.3亚胺培南4854.217.7庆大霉素8842.938

16、.1美洛培南8833.341.7氨曲南161628.657.1哌拉/他唑32641942.9头孢吡肟16169.585.7厄他培南8168.312.5替加环素治疗产碳青霉烯酶细菌感染Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 62, 895904患者患者感染类型感染类型病原情况病原情况替加环素替加环素合并用药合并用药患者结局患者结局57岁实体器官移岁实体器官移植受体植受体HAP/肺化脓肺化脓症症ESBL/KPC+肺炎克雷肺炎克雷伯（伯（TG MIC 1mg/L）标准剂量标准剂量16天天庆大霉素庆大霉素治疗失败，死亡治疗失败，死亡69岁糖尿病女性岁糖

17、尿病女性医院肺炎医院肺炎MDR肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌（TG MIC 0.75）标准剂量标准剂量11天天无无治愈治愈49岁女性，胃造岁女性，胃造瘘后多发感染瘘后多发感染医院肺炎医院肺炎/肺肺化脓症化脓症KPC+肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌（TG MIC 0.75）标准剂量标准剂量5周周环丙沙星环丙沙星感染控制但肺化脓症复发，感染控制但肺化脓症复发，再治疗有效，住院期间死亡，再治疗有效，住院期间死亡，TG MIC增加到增加到2mg/L46岁男性，心肌岁男性，心肌梗死后搭桥术梗死后搭桥术肺炎肺炎碳青霉烯耐药肺炎克雷碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌伯菌标准剂量标准剂量29天天多粘菌素多粘菌素B治疗治疗2周血培养

18、出同样细菌，周血培养出同样细菌，感染控制感染控制53岁糖尿病男性，岁糖尿病男性，慢性心衰，血透慢性心衰，血透败血症（血败血症（血栓性静脉炎）栓性静脉炎）KPC+大肠埃希菌（大肠埃希菌（TG MIC 0.75）标准剂量标准剂量133天天无无效果不肯定效果不肯定74岁男性，糖尿岁男性，糖尿病，慢性肾衰，机病，慢性肾衰，机械通气械通气软组织感染，软组织感染，败血症败血症MBL+粘菌素耐药肺炎粘菌素耐药肺炎克雷伯菌（克雷伯菌（TG MIC 0.5）50mg, bid 4天天无无死亡死亡66岁男性，搭桥岁男性，搭桥术后术后可能源于血可能源于血栓性栓性i静脉炎静脉炎的持续败血的持续败血症（症（30d）MB

19、L/ESBL+肺炎克雷肺炎克雷伯菌（伯菌（TG MIC 0.5）标准剂量标准剂量24天天开始加用粘开始加用粘菌素菌素有效有效3个病人个病人败血症败血症MDR肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌标准治疗标准治疗不清楚不清楚3例有效例有效多粘菌素 属多肽类抗菌药物，包括多粘菌素B和粘菌素两种。粘菌素对产NDM-1细菌MIC90为2-32mg/L，敏感率89%-100%。小样本研究提示单用治疗效果差，需要和其它药物联合用药。口服不吸收，需要静脉注射给药，肾毒性明显。 多粘菌素体外抗菌活性比较药物（96）MIC50MIC90敏感率%耐药率%替加环素0.511000多粘菌素B22919多西环素4326624庆大霉素

20、2166133阿米卡星3232453头孢吡肟16324030环丙沙星88298头孢他定3232298美洛培南3232199亚胺培南3232099厄他培南32320100哌拉/他唑128128099Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 128132碳青霉烯类 产NDM-1细菌对碳青霉烯类耐药，但体外MIC值差异较大，个别研究发现，对MIC值低（32MEP+COL成功成功出院出院败血症败血症肺炎克雷伯肺炎克雷伯昆昆8/6IMP+COL失败失败死亡死亡败血症败血症肺炎克雷伯肺炎克雷伯菌菌32/32IMP+COL成功成功死亡死亡败血症败血症粘

21、质沙雷菌粘质沙雷菌8/32MEP+LZD+COL拔除中心拔除中心静脉导管静脉导管成功成功出院出院Clin Infect Dis 2008; 46: 847854.氨基糖苷类 不同药物间呈部分交叉耐药，我国临床分离的产金属-内酰胺酶肠杆菌科细菌对阿米卡星、异帕米星具有一定敏感性。对轻、中度感染可以单用，重度感染需要与其它药物联合应用。用药期间注意药物耳肾毒性。 其它药物 氟喹诺酮类：肠杆菌科细菌对喹诺酮类耐药突出，需要根据药物敏感性测定结果选择药物。 磷霉素：体外研究表明对部分耐药菌有效，但缺乏临床研究数据。静脉注射磷霉素治疗严重疾患者碳青霉烯耐静脉注射磷霉素治疗严重疾患者碳青霉烯耐药肺炎克雷伯

22、菌感染药肺炎克雷伯菌感染Clin Microbiol Infect. 2010 ;16(2):184-6.11例患者为各种碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，给予磷霉素2-4 g Q6h 联合其它药物治疗.平均疗程14 +/- 5.6天，所有患者临床与微生物疗效良好，2例患者死亡 (18.2%)，没有严重不良反应。治疗方案 轻、中度感染： 敏感药物单用即可，如氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素等； 也可联合用药，如氨基糖苷类+环丙沙星、环丙沙星+磷霉素等； 无效患者可以选用替加环素、多粘菌素。 重度感染： 根据药物敏感性测定结果； 选择敏感或相对敏感抗菌药物联合用药（如替加环素+多粘菌素、替加环素+磷霉

23、素、替加环素+氨基糖苷类、碳青霉烯类+氨基糖苷类、碳青霉烯类+多粘菌素、喹诺酮类+碳青霉烯类等）； 应严密观察患者治疗反应，及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案。 诊疗指南1. 定义与简介;2. 病原与流行病学;3. 临床特点;4. 实验室诊断5. 抗菌治疗;6. 预防与控制;7. 其他.1.加强对产NDM-1细菌监测 医院重视临床微生物检验，提高细菌耐药监测能力； 临床参考细菌检验结果应用抗菌药物； 定期公布各医院细菌耐药监测结果； 定期回顾细菌耐药流行趋势，及时发现异常耐药现象，早期发现产NDM-1细菌加以控制。2.加强抗菌药物合理使用监管 医疗机构应当有专门抗菌药物合理使用