卵巢癌的营养代谢特点及意义

1、1234567891011121314151617181920212223242526272829卵巢癌的营养代谢特点及意义癌细胞的异常增殖必然伴随着代谢过程的变化，卵巢癌细胞的代谢途径可以因其所处环境而改变，称为“代谢重编程”，这使细胞在不良环境下仍可以保持增殖状态。在卵巢癌细胞中，三大营养物质代谢路径中的相关酶和生物小分子的异常表达为抗月中瘤治疗及检测靶点的寻找提供了新思路。本文就卵巢癌的营养物质代谢特点及其分子机制进行概述，以期为卵巢癌的营养代谢研究提供参考。由于缺乏具体的症状和体征，以及有效的生物标志物，70师口巢癌（ovariancancer,OC）患者被诊断时已是晚期阶段（m/IV

2、期）。且研究证实，OC患者生存率与期别呈负相关，I期5年生存率高达90%II期在70%-80%:问，而出IV期仅30%-40%1。因此，OC¥期发现及治疗尤其重要，目前临床上常用的生物标志物对卵巢癌的早期诊断并不敏感。研究发现，HE4和CA125分别单独用于诊断III期OC敏感度仅约50%-60%2,3,两者联合计算的卵巢癌风险指数（ROMA敏感度可以超过75%4,其他诸如CAECA129CA153MMP-9SMRP对早期OC的诊断价值仍然不够理想。OCffl胞的异常增殖必然伴随着代谢过程的变化，而将在此过程中异常表达的代谢酶及生物小分子，甚至代谢途径作为抗月中瘤靶向治疗药物，已经成

3、为目前治疗OC的一种新方法，且取得了良好的疗效。本文就卵巢癌的营养物质代谢特点及其分子机制进行概述，以期为卵巢癌的营养代谢研究提供参考。1卵巢癌与代谢重编程近期研究证实，癌细胞具有代谢异质性或代谢共生能力，根据所处微环境的不同，可以改变其代谢途径，即代谢重编程5,6o代谢重编程使一部分癌细胞在充足的氧条件下仍以糖酵解途径进行新陈代谢，称为Warburg效应。GentricG等6通过蛋白质学、代谢组学和生物遗传学首次证明高级别浆液性卵巢癌（High-gradeserousovariancancerHGSOC）存在代谢异质性，作者利用共识聚类法发现HGSOC细胞最优聚类是2个亚型，分别命名为hig

4、h-OXPHOS（氧化磷酸化）和low-OXPHOS,其中low-OXPHOS以糖酵解代谢为主，而high-OXPHOS表现出依赖于谷氨酰胺和脂肪酸氧化支持的氧化磷酸化。另一项研究在糖代谢的基础上，通过测定己糖激酶（HK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphataseG6Pase）舌性发现了2种不同OC细胞表型，即糖酵解（HK高活性，G6PasO氐活性）和糖异生（与糖酵解相反）。亮氨酸在月中瘤细1234567891011121314151617181920212223242526272829胞的肌肉蛋白质合成中起主要作用，VianaLR等7将Wistar荷瘤大鼠随机分别予口服

5、正常蛋白饮食和富含亮氨酸的饮食(常蛋白+3%亮氨酸)，结果发现亮氨酸可以刺激了月中瘤代谢从糖酵解向氧化磷酸化的转变，提高了氧化磷酸化成分的mRNA和蛋白表达，并且亮氨酸组在氧化应激增加的情况下月中瘤细胞凋亡数量增加。代谢重编程为癌细胞的生长和侵袭提供了选择性优势，有助于OC靶向营养代谢治疗的进一步研究。2卵巢癌与营养代谢2.1糖代谢葡萄糖是月中瘤细胞增殖和生存最关键的营养物质，葡萄糖剥夺可诱导OCffl胞凋亡，而糖酵解是OCffi胞产生能量的主要来源，20世纪30年代，Warburg就提出了“有氧糖酵解”。此后，Wu等在癌细胞培养基中加入纯乳酸、乳酸钠或盐酸，结果显示纯乳酸环境中癌细胞生存力更

6、旺盛，因此，作者认为仅糖酵解产生的高乳酸环境才对癌细胞增殖有促进作用8，这进一步为OCE5向糖酵解途径治疗提供了研究基础。目前，OC糖代谢相关研究进展主要包括以下几方面：1、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Serine/threonineproteinkinase,Akt),Akt在月中瘤细胞糖酵解和氧化磷酸化中起主要作用，活化的Akt可以通过上调HIF-1a相关糖酵解酶Gluts的表达促进糖酵解。研究证实，高乳酸环境9和盐诱导激酶210均可通过活化Akt信号通路促进OCffl胞增殖。2、丙酮酸激酶(pyruvatekinase,PK),PK的M2亚型是有氧糖酵解的限速酶，常以高活性四聚体的形式存在于

7、正常细胞中，ChenM等11发现TBC1D胖构域蛋白可以与PKM咨合阻碍PKM训聚体化，促进OC细胞的糖酵解。3、丙酮酸脱氢酶激酶1(Pyruvatedehydrogenasekinase1,PDK1)PDK1是高表达于OC细胞的连接糖酵解和三竣酸循环的关键因子，通过磷酸化丙酮酸脱氢酶而抑制其活性，从而减少糖有氧氧化所需要的丙酮酸，促进糖酵解。研究发现二氯乙酸可以通过抑制PDK1而活化丙酮酸脱氢酶，使细胞代谢由糖酵解转移为葡萄糖有氧氧化12,诱导线粒体相关性细胞凋亡。4、磷酸甘油酸激酶1(PGK1),PGK1是糖酵解途径中第一个产生ATP的酶，ACTL6A一种编码SWI/SNF复合物成分的基因

8、，促进多种癌症的发生13,ZhangJ等14的研究结果显示ACTL6A以通过调控PGK俵达来促进OC细胞糖酵解，且PGK俵达极度依赖ACTL6A下调ACTL6AM显减少葡萄糖利用及丙酮酸、乳酸的产生，抑制OCffl胞糖彳七谢。5、己糖激酶2(Hexokinase12345678910111213141516171819202122232425262728292, HK2,HK2将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，这是糖代谢中第一个不可逆反应。研究证实，HK2在OC中异常高表达，而转移性OC中尤其突出，HK2过表达通过介导FAK/MEK-1/ERK1/2信号通路促进乳酸的产生，此外，白介素-6(I

9、L-6)也是激活HK2重要细胞因子15。抑癌基因P53导致的耐药OC细胞凋亡也主要是通过启动子绑定的方式抑制HK2转录所实现的16。在一项动物试验中发现缺失HK2不会造成不利影响，相反具有治疗作用17,因此，HK2有希望作为OC潜在的独立预后因子应用于临床。6、其他，HilvoM18和JiangT19所报道的羟基丁酸、琥珀酸等葡萄糖代谢物的中间产物均在OC中异常高表达，且作者认为它们是OC潜在的检测或治疗靶点。OC细胞增殖和侵袭依赖于糖酵解OC营养代谢治疗或检测靶点。2.2 脂质代谢脂质代谢重编程是OC细胞一个重要特点，ChenRR等20通过激活或抑制脂肪酸合成酶的方法证实了OC细胞在富含脂肪

10、细胞的腹水培养基(omentalconditionedmedium,OCM中会发生代谢改变其原有代谢途径(有氧糖酵解)，转而利用吸收的脂肪酸来产生ATP并合成新的脂肪酸作为细胞成分来支持其在OCMfr的细胞生长及转移。目前，OC脂质代谢相关研究进展主要包括以下几方面：1、脂肪酸合成酶(FASN,FASN崔化乙酰辅酶A、丙二酰辅酶a和NADPK体合成长链脂肪酸，为细胞膜的合成提供脂肪酸等原料，FASN常高表达于癌症中，奥利司他是一种有效的FASN卬制剂，通过上调REDD俅抑制mTO曲径，激活半胱天冬酶2诱导细胞凋亡21,且并不影响患者的营养状况，奥利司他已经被确定为有效的抗OC治疗药物，与顺柏联

11、用时疗效显著22。2、异柠檬酸脱氢酶I(IsocitrateDehydrogenaseI,IDH1),IDH1在脂肪酸分解代谢中有重要作用，IDH1催化异柠檬酸氧化脱竣生成的a-酮戊二酸(a-KG)通过酮戊二酸双加氧酶间接调控脂肪酸B氧化，促进癌细胞增殖，研究证实，突变型IDH1与多种恶性月中瘤的发生密切相关23,DahlES等24发现野生型IDH1在HGSOC中的表达与无进展生存期呈负相关，抑制IDH1可以促进增殖基因位点(PCNA和MCM3)的组蛋白甲基化，减少其表达，从而诱导细胞凋亡，这可能成为抗OC治疗的一种新方法。3、溶血磷脂酸(Lysophosphatidicacid,LPA),L

12、PA是一种由自家催化素(utotaxin,ATX)产生的磷脂，与G蛋白1234567891011121314151617181920212223242526272829偶联受体（LPAR）相互作用，通过多种机制信号而增加生存信号分子和生长因子的表达，促进月中瘤增殖和生存。LPA参与诱导OC代谢重编程，研究证实，在协调促进缺氧OC细胞的糖酵解转变中，HIF1a起着决定性作用，而LPA可以通过Rac-NOX-ROS通道诱发假性低氧反应上调HIF1a水平，最终刺激上皮细胞向问充质转化25。4、其他，OC在疾病早期即发生脂质组学改变，BraicuEI等26对HGSOC的血液和组织样本进行了非靶向脂质组

13、学分析，结果显示OC大多数脂质水平呈下降趋势，而神经酰胺（Cer）、三酰甘油（TAG）等脂质水平则显著升高，且证实Cer、TAG、LPC、PC和SM等脂类小分子生个新思路，以OC脂类异常代谢途径及相关酶为靶点的天然活性化物标记物对OC具有诊断和预后价值。脂质代谢重编程为OC患者选择新的检测或治疗靶点提供了新思路，并且已开始了临床前或临床抗月中瘤治疗研究。2.3 蛋白质和氨基酸代谢氨基酸不仅是癌细胞重要的营养物质，更是众多代谢途径的中间体，非靶向代谢组学显示某些氨基酸在OC患者中的浓度与正常细胞有明显差异，这可能为OC提供了潜在的临床诊断生物标志物或针对特定代谢途径的癌症治疗监测的疗效生物标志物

14、。目前，OC氨基酸代谢相关研究进展主要包括以下几方面：1、谷氨酰胺（glutamine,Gln）,Gln是喋吟或喀呢合成的供氮体，同时其合成过程也可以为TCA循环提供中间体。ObristF等27研究了对顺柏耐药的OC细胞代谢过程，结果发现该类细胞在核甘生物合成过程中极度依赖Gln,且对Gln缺乏非常敏感，称为“谷氨酰胺成瘾性"。2、Gln合成酶（glutaminesynthetase,GS,GS是OC的有效预后因子，GS高表达与OC预后不良呈正相关,FurusawaA等28研究发现减少胞外Gln对低表达GS的OC细胞生长抑制有效，且GS*此类细胞中重新表达则会导致癌细胞增殖明显被抑制

15、，而对高表达OCM胞的生长抑制无效，高表达OCM胞通过内源性合成Gln即可满足增殖需要，因此，对于低表达Gln的OC细胞，抑制细胞外Gln的吸收可能是一个有效的治疗策略。3、泛素特异性肽酶13（USP13）是最大的去泛素化酶家族，而泛素化修饰在调节蛋白质稳定性和代谢酶活性中起着主要作用，研究证实29,敲除USP13a因不仅抑制谷氨酰胺分解代谢，还可诱导OC细胞线粒体功能障碍、降低谷氨酸驱动的还原性竣化和脂质合成，最终减少OCffi胞增殖。4、色氨酸和组氨酸，5-磷酸核糖-1焦磷酸（PRPP混组氨酸、色氨酸、喋吟和喀呢合成的关键1234567891011121314151617181920212

16、223242526272829303132底物，而色氨酸和组氨酸可通过反馈调节PRPP句接调控核甘酸合成。相比于健康人群和卵巢交界性月中瘤，OC患者血浆色氨酸和组氨酸含量显著降低30,OC细胞主要通过呷咪胺2,3-二氧酶降解色氨酸致犬尿素合成增加，抑制T淋巴细胞和NK细胞增殖，破坏机体免疫功能31。5、其他，瓜氨酸、鸟氨酸、丙氨酸、天门冬酰胺等在OC细胞中的也有重要临床意义，PlewaS等30分析了三组患者：OC良性卵巢月中瘤（BOT）及健康组（HC）,以此对各型氨基酸进行效用评估，结果显示由组氨酸和鸟氨酸两种预测因子组成的模型鉴别OC和HC的灵敏度为1 32%,由5个变量（组氨酸、瓜氨酸、丙

17、氨酸、天门冬酰胺、鸟氨酸）模型获得的关于OC寸比组合BOTf口HC的灵敏度为60.53%。阻断或者促进OC细胞氨基酸代谢过程有助于抗肿瘤治疗，OC患者体内的氨基酸或其代谢物有希望成为。醛断潜在的生物标志物，并可以作为多标记模型的组成成分。3小结OC细胞的营养代谢机制复杂且多变，目前尚不能完全明确各代谢途径的变化及作用。葡萄糖仍然是OCffi胞增殖和生存的主要营养物质，腹水中的OC会发生脂质代谢重编程，在各类氨基酸中，谷氨酰胺在OCffl胞中的作用尤其突出。本文对OCffi胞近期营养代谢研究热点进行了简要阐述，以期为OC患者的靶向营养代谢治疗、生物标志物的选择以及营养状况的改善提供一种新思路。目

18、前来说，OC营养代谢主要有以下问题：1、OCM胞营养代谢机制非常复杂，虽然已经发现大量特异性生物标志物，但应用于临床者屈指可数；2、OCffl胞具有高度的代谢异质性，当某一种通路受阻时，癌细胞会自动切换或启动其他通路，这是靶向营养代谢途径治疗的主要障碍之一；3、目前大量与营养代谢相关试验均与促进OC细胞凋亡或抑制其增殖有关，很少有试验关注OC患者营养状况，殊不知，营养与预后密切相关。相信随着对月中瘤营养代谢研究的进一步研究、科学水平的进步以及OC关注的不断加深，月中瘤营养代谢治疗势必会为OC患者的抗月中瘤治疗提供新的可能性。【参考文献】1王硕，杨书红，王世宣.微小RNA在卵巢功能调节中的作用J

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