药代动力学参数优化抗菌药物给药方案讲课讲稿

1、药代动力学参数优化抗菌药物给药方案抗菌药物的体内效应抗菌药物的体内效应l药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，及所谓的药效学（PD）和毒理学。另一个是机体对药物的作用，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄，及药物代谢动力学（PK）。以往对抗菌药物给药方案设计的研究，对PK和PD多是分割看待，通常以传统上的体外药效学参数如MIC、MBC等为指导。这些参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度是一个连续变化的状态，因此不能体现抗菌药物在体内杀菌的动态过程。什么

2、是药代动力学什么是药代动力学药代动力学参数药代动力学参数l一、药物血浆半衰期 （t1/2），药物在体内分布达到平衡后，血浆药物浓度消除一半所需的时间。它是决定给药剂量、次数的主要依据，具体来说了解抗菌药物的半衰期有下列意义：l1.估算药物在体内的消除状况：用药中止后经过一个半衰期，体内药物消除50%，经过3.3个半衰期，消除90%，经过5个半衰期，消除97%，体内药物基本已尽。假如某种的抗菌药物半衰期很短，医者又给的次数较少，间隔期病人血中抗生素浓度处于几近零的状态，这种给药法对危重感染患者会诱发严重后果。l2.估算用药间隔时间： t1/26-20h的抗菌药物,一般以半衰期确定给药给药间隔；半

3、衰期0.5-3h的药物，一般按一日2-4次投药。l3.估算连续用药血中药浓达到稳定状态所需时间。半衰期大于3h的抗菌药物，重复多次使用，最初3个t1/2内，服药者血中药浓逐次累积，与此同时机体消除药物的能力也逐次增加。至第4-5个t1/2，患者血中的药物浓度趋于稳定的波动状态，称之为稳态血药浓度。临床上多数抗菌药物的稳态浓度与有效血药浓度吻合。关于稳态血药浓度关于稳态血药浓度l达稳态血药浓度的分数达稳态血药浓度的分数fssfss的含义是t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值，即：fss=C/Css因为C=k0（1-e-kt）/Vk，Css=K0/Vk；所以fss=1-e-kt式中k=0.69

4、3/t1/2fss=1-e-（0.693/t1/2）nt1/2=1-e-0.693两边取对数，则：n=-3.323lg（1-fss）公式中的n为半衰期的个数。上式说明不论何种药品，达到稳态相同分数，所需半衰期的个数相同，达90%99%需3.36.64个半衰期时间。l4.半衰期可用于计算首次负荷量：如给药间隔等于药物的半衰期，则首次负荷量为常用量的2倍；若用药间隔大于半衰期，则首次负荷量应大于常用量，但低于常用量的2倍；l5.估算抗菌药物静脉滴注到达稳态浓度所需时间。静脉滴注给药也与多次口服一样，经过3.3个半衰期血中抗菌药物达到稳态浓度90%，5个半衰期达到97%，因此半衰期短的药物凑效迅速，

5、半衰期长的药物凑效缓慢。l6.估算肾功能不良病人用抗菌药物的起效时间。肾功能不良的病人，投予经肾排泄的抗菌药物，其半衰期延长。例如：氨基糖苷类在肾衰少尿期，半衰期延长为48-72h（正常肾功，半衰期为2h），故重复给药，约药经历10-15天方出现稳态浓度。也即肾功不好的病人，用经肾消除的抗菌药物起效很慢，所以首剂应给和正常人相同的饱和量以使快速起效。几类抗菌药物的半衰期几类抗菌药物的半衰期l青霉素类：其半衰期最短的为苯唑西林0.4h，最长的是氯唑西林20.6h，多数在1-2h之间，其中位数为1.08h。l头孢菌素类：其半衰期最短的为头孢匹林0.5h，最长为头孢曲松8h，多数在0.5-4h之间，

6、其中位数为1.55h。几类抗菌药物的半衰期几类抗菌药物的半衰期l氨基糖苷类：其半衰期最短的为妥布霉素0.75h，最长的为核糖霉素13.5h，多数半衰期在2-4h，其中位数为2.5h。l大环内酯类：其半衰期分布较离散，其半衰期最短的为醋酸麦迪霉素1.5h，最长的为琥乙红霉素42.3h，其中位数为2.4h。几类抗菌药物的半衰期几类抗菌药物的半衰期l喹诺酮类：其半衰期最短的为氟罗沙星1.5h，最长的为司氟沙星16.3h，其中位数为5.55h。l磺胺类：其半衰期最短的为磺胺异恶唑6.5h，最长的为磺胺多辛203h，其中位数为23.5h。二、分布容积（二、分布容积（Vd）l分布容积系给药剂量与初始血药浓

7、度之比值。及Vd=D/Co，D为给药量，Co为初始血浓，Vd的单位为L或L/kg。药物分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。如药物的血浆蛋白结合率高，则组织分布较少，血药浓度高。我们可根据体液的分布情况，由药物的分布容积可以粗略地推测其在体内的大致分布情况。分布容积的临床意义分布容积的临床意义l1.估算抗菌药物在体内分布状况，通过药物的分布容积来了解药物在体内的分布情况；如果药物分布容积为5-6L，则该药主要分布在血液内，如果药物的分布容积为15L或0.25L/kg，则该药主要分布于细胞外液，如果药物分布容积大于15L，则该药可进入细胞。

8、抗菌药物的分布容积以大为好，表明他们穿透组织、进入病灶的能力强，有利于深部病灶的治疗。l抗菌药物中的氯霉素、红霉素、TMP、甲硝唑、利福平、异烟肼、林可霉素、氯林霉素、乙胺丁醇、强力霉素都有较大的分布容积；因此临床上用林可霉素治疗化脓性骨髓炎；用强力霉素、红霉素、TMP及磺胺治疗前列腺炎；用氯霉素治疗脑膜炎；用利福平、异烟肼、乙胺丁醇治疗顽固性结核灶。关于合用抗生素的道理关于合用抗生素的道理l氨基苷类、头孢菌素、青霉素分布容积小于15L，青霉素、头孢菌素的作用机理是破坏细菌的细胞壁，这样的分布容积已足够，但对于氨基苷类，其杀菌机制是破坏菌体蛋白质合成，就需要药物进入细胞内，然而他们的分布容积对

9、杀菌是不利的；故临床上氨基苷类常与内酰胺类合用，后者破坏细胞壁，利于前者进入菌体发挥抑制蛋白质合成的功能。l2.估算静滴抗菌药物时的首次静注负荷量。临床上治疗危重感染，常常在静滴抗生素的同时，静脉推注若干剂量，以期迅速控制感染。那么静注负荷量以多少为宜呢？首次静注负荷量可由Vd精确定量计算：静注负荷量=Vd*Css。Css是病人感染菌种药敏试验（即最小体外抑菌浓度，MIC）的2-10倍。l3.Vd的变异：同一种抗菌药物使用于不同病人，其Vd值可以发生变化，从而诱发血药浓度变化。临床上若是遇到这种情况，如果不随时调整用药量，将导致治疗失败。例如：氨基苷类在正常成年人的Vd为0.25L/kg，在脱

10、水病人可减小为0.05-0.15L/kg，在水肿病人却增大至0.75L/kg。如果对此3种对象投以相同剂量的庆大霉素，则脱水病人血药浓度过高，而水肿病人血药浓度却太低，以致前者出现风险，后者疗效不足。什么情况下什么情况下Vd变异变异l一般水溶性抗生素（如青霉素类、氨基苷类、头孢类）在水肿、腹水、妊娠、婴幼儿病人，Vd增大，血药浓度偏低，宜增大剂量。l在疾病的发生、发展和转归过程，也必须注意Vd的变化（如心衰控制、腹水消退、利尿剂消水肿等），随时灵活调整剂量。三、血浆蛋白结合率（三、血浆蛋白结合率（Pb，%）l抗菌药物在血液中，以恒定的比例与血浆蛋白结合。与血浆蛋白结合的药物，不易透出毛细血管，

11、也无抗菌作用。因此Pb过高，是一种不佳的指标。例如：苯唑青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素的Pb分别为93%、94%及97%，游离型药物很少，分布容积也很小，不易透入组织，临床应用大受限制。SD在磺胺类中的血浆蛋白结合率最低，约为45%，因此，易入脑内，选做流脑用药。四、生物利用度（四、生物利用度（F，%）l系指口服抗菌药物人体吸收的程度；按下式求算：F=吸收药量/给药量X100%。l抗菌药物生物利用度大，表明口服效果良好。例如磺胺（100%）、TMP（100%）、氯霉素（90%）、氯林可霉素（90%）、强力霉素（90%） 、利福平（90%）、甲硝唑（99%）、头孢氨苄（90%）等都是口服类较好的

12、药物。五、尿药排泄分数（五、尿药排泄分数（fu，%）lfu=尿中原形药量/给药量X100%。l临床意义：1.判断抗菌药物在体内消除方式：fu大，表明抗菌药物主要经肾排泄，部分由肝脏消除；fu小，则表明抗菌药物主要由肝脏生物转化，部分经肾排泄。因此，fu50%的药物，在肾功能状态不佳的病人使用时，需要调整剂量；fu50%)：青霉素类、氨基苷类、头孢菌素类（头孢哌酮除外）、四环素、多粘菌素、乙胺丁醇、磺胺及TMP。lFu33%的药物：红霉素、强力霉素、氯霉素、利福平、异烟肼、新生霉素、褐霉素、克霉唑、双氯苯咪唑、林可霉素及氯林可霉素等。l2.用于肾功能不良病人给药方案的定量计算。调整的剂量=原剂量

13、XG l调整的给药间隔时间=原给药间隔时间/G。G为调整因子，G=1-fu（1-Clcr1/Clcr ）其中Clcr为正常人内生肌酐清除率，约为120ml/min，Clcr1为肾病者的内生肌酐清除率。Clcr也可由测定的血清肌酐值，结合病人年龄、性别、体重算出：Clcr=【140-年龄（岁）】/血清肌酐（mg/dl）X体重（公斤）/x(x：男性为72，女性为85）有效血药浓度范围有效血药浓度范围l处于最低有效血药浓度与最低中毒血浓之间的区间称之为之为有效血药浓度范围。多数毒性小的抗菌药物的血药浓度范围很宽，一般剂量不会超过中毒浓度，因此，临床重视最低有效浓度。大多数抗菌药物的最低有效血浓是MIC的2-10倍。由于菌种不同，MIC也就不同，抗菌药物的最低有效血浓应随之相应变化。少数毒性较大的抗菌药物，有效血浓范围狭窄，应该既了解其最低有效血浓，又要掌握他们的最低中毒血浓。几种抗菌药物的最低中毒血浓几种抗菌药物的最低中毒血浓l庆大霉素、妥布霉素