药化第四讲5、6、9讲教程文件

1、药化第四讲5、6、9讲第五节第五节NO供体药物供体药物 nNO供体药物：供体药物：在体内释放得到外在体内释放得到外源性的源性的NO分子，是临床上治疗心分子，是临床上治疗心绞痛的主要药物。绞痛的主要药物。一、概述一、概述（二）产生与作用（二）产生与作用nNO产生：产生： L-精氨酸精氨酸 NO+L-瓜氨酸瓜氨酸nNO作用：作用：NO又称内皮舒张因子，活性又称内皮舒张因子，活性很强，可有效扩张血管，降低血压。很强，可有效扩张血管，降低血压。 NO合成酶合成酶乙酰胆碱乙酰胆碱（四）常见的（四）常见的NO供体药物供体药物 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯Isosorbide Dinitrate单硝酸异山梨酯I

2、sosorbide Mononitrate四硝酸赤鲜醇酯Erythritol Tetranitrate硝酸甘油硝酸甘油Nitroglycerin吗多明Molstdomine硝普钠Sodium NitroprussideOOONO2O2NOHHOOONO2HOHHONO2ONO2ONO2ONO2O2NOONO2ONO2NON+NON-OONa2Fe(CN)5NO2H2O二、代表药物二、代表药物硝酸甘油硝酸甘油NitroglycerinO2NOONO2ONO2化学名化学名: 1,2,3-丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯 浅黄色无臭带甜味的油状液体。浅黄色无臭带甜味的油状液体。（一）结构与命名（一）结构

3、与命名（二）性质（二）性质n硝酸甘油有挥发性，能吸收水分成塑硝酸甘油有挥发性，能吸收水分成塑胶状。胶状。n中性和弱酸性条件下稳定，中性和弱酸性条件下稳定，碱性水解碱性水解1 1、亲核取代（、亲核取代（SNSN2 2）生成醇：）生成醇：RONO2OH-ROHNO3-+2 2、- -氢消除（氢消除（E2E2）生成烯：）生成烯：RHONO2OH-RNO3-.H2O+3、-氢消除（氢消除（E2）生成醛：）生成醛：OH-RHONO3-.H2ORONO2H+4 4、加入、加入KOHKOH试液加热生成甘油，试液加热生成甘油，加入加入KHSOKHSO4 4加热生成加热生成丙烯醛丙烯醛气体气体（恶臭）（恶臭）O

4、N2OON2OON2OKOHOHOHOHKHSO4O（三）（三）吸收与体内代谢吸收与体内代谢n吸收快，起效快（舌下给药吸收快，起效快（舌下给药2min2min起效）起效）糖原、蛋白质、脂质、核苷尿液、胆汁排出体外甘油二硝酸酯甘油CO2极性化合物甘油单硝酸酯硝酸甘油（四）应用及不良反应（四）应用及不良反应n经典的血管扩张药经典的血管扩张药n主要用于心绞痛主要用于心绞痛n可能引起偏头痛可能引起偏头痛n硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯nIsosorbide dinitrateOOHHO2NOONO2化学名：化学名：1,4:3,6二脱水二脱水-D-山梨醇山梨醇-2,5-二硝酸酯二硝酸酯化学性质n1、加水和硫酸

5、，混匀放冷，缓慢加入硫、加水和硫酸，混匀放冷，缓慢加入硫酸亚铁，成两液层，接界面处硫酸亚铁酸亚铁，成两液层，接界面处硫酸亚铁还原硝酸成还原硝酸成NO，与硫酸亚铁反应。生成，与硫酸亚铁反应。生成亚硝酰硫酸亚铁，呈棕色。亚硝酰硫酸亚铁，呈棕色。n2、加、加20%儿茶酚，加硫酸，缩合成暗儿茶酚，加硫酸，缩合成暗绿色靛酚类化合物。绿色靛酚类化合物。n3、水解后与苯酚二黄酸生成黄色的苦味、水解后与苯酚二黄酸生成黄色的苦味酸酸临床应用n冠心病冠心病n心绞痛心绞痛n急性心肌梗死急性心肌梗死n充血性心力衰竭的治疗、预防、急救充血性心力衰竭的治疗、预防、急救第六节强心药第六节强心药n强心药强心药: :能选择性增

6、强心肌收缩力能选择性增强心肌收缩力n临床上主要用于治疗充血性心力衰竭临床上主要用于治疗充血性心力衰竭n研究开发较困难研究开发较困难n有多种疾病可造成有多种疾病可造成心力衰竭心力衰竭n病理过程尚未完全阐明病理过程尚未完全阐明 n按作用途径：按作用途径：1、强心苷类强心苷类；2、-受体激动剂类；受体激动剂类；3、磷酸二酯酶抑制剂；、磷酸二酯酶抑制剂；4、钙敏化药。、钙敏化药。分分 类类（二）强心苷的作用机理（二）强心苷的作用机理n抑制抑制细胞膜上的细胞膜上的Na+/K+-ATP酶酶活性，活性，使使Na+-K+交换减少，膜内交换减少，膜内Na+增加，兴增加，兴奋奋Na+- Ca2+交换系统，交换系统

7、， 使使Na+外流，外流，Ca2+内流，产生正性肌力作用。内流，产生正性肌力作用。n强心苷与强心苷与Na+/K+ATP酶结合，改变酶结酶结合，改变酶结构，在心肌除极时释放构，在心肌除极时释放Ca2+ 。（三）代表药物（三）代表药物地高辛地高辛DigoxinCH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOOHn化学名：化学名：3-(O-2,6-脱氧脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14) O-2,6-二脱氧二脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14)-2,6-二脱氧二脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基氧代氧代-12,14-二羟二羟-5-心甾心甾-20(22)烯

8、烯内酯内酯 。1、结构与命名：、结构与命名：3、性质、性质n不饱合内酯环上的不饱合内酯环上的-H-H很活泼，可与碱性的很活泼，可与碱性的三硝基苯酚三硝基苯酚试液形成有色的络合阴离子，该试液形成有色的络合阴离子，该反应称为反应称为BajetBajet反应反应。n该络合物的该络合物的maxmax为为495nm495nm，可用于含量测定。，可用于含量测定。DigoxinNaOHDigoxin-NaOHNO2NO2O2N络合物（定性）络合物（定性）n主要以原形从肾脏排出；约主要以原形从肾脏排出；约7%经肝代经肝代谢，主要是氢化为谢，主要是氢化为二氢地高辛二氢地高辛；n再被水解成不同的产物，包括糖基的脱

9、再被水解成不同的产物，包括糖基的脱除等；除等；n最后与葡萄糖醛酸结合，经肾排泄。最后与葡萄糖醛酸结合，经肾排泄。4、代谢、代谢5、作用特点、作用特点n各种充血性各种充血性心力衰竭心力衰竭，房颤及心律不齐。，房颤及心律不齐。 n安全问题：安全问题：有效量与中毒量接近。目前疗有效量与中毒量接近。目前疗效与毒性分离方面不理想，仍以天然强心效与毒性分离方面不理想，仍以天然强心苷为主。苷为主。n治疗血药浓度为治疗血药浓度为0.5mg/ml1.5mg/ml，而中毒血药浓度为而中毒血药浓度为2mg/ml 。HHHOO17 -位的位的,-不不饱和内酯环饱和内酯环必须，必须，如在如在位或被饱和位或被饱和活性减弱

10、或消失活性减弱或消失 。苷元苷元3-OH为活为活性必需，变为性必需，变为3-OH无强心活性。无强心活性。（四）构效关系（四）构效关系 14-OH变为变为14-OH或脱去或脱去-OH使使D环成为不饱合环，环成为不饱合环，活性消失。活性消失。与苷元与苷元3 3-OH-OH连接，连接，影响药动学性能。多影响药动学性能。多为稀有糖，并以为稀有糖，并以- -1,41,4苷键相连，以三苷键相连，以三糖苷活性最佳。糖苷活性最佳。糖基糖基甾环甾环部分为活性部分为活性必需，单独的不必需，单独的不饱和内酯环无强饱和内酯环无强心作用心作用选择性选择性1 1受体拮抗剂受体拮抗剂n哌唑嗪：专一的哌唑嗪：专一的1受受体拮

11、抗剂，降压、减体拮抗剂，降压、减少心脏负荷，用于充少心脏负荷，用于充血性心力衰竭。血性心力衰竭。ONNNNOOONH2ONNHNHn吲哚拉明：阻断吲哚拉明：阻断1受体、受体、H1受体、受体、5-羟色胺受体，降压；羟色胺受体，降压；副作用大。副作用大。选择性选择性2 2受体激动剂受体激动剂NHNHNClClOOHNH2OHOH兴奋中枢兴奋中枢2受体、受体、胆碱受体、阿片受胆碱受体、阿片受体和多巴胺受体，体和多巴胺受体，副作用大。副作用大。兴奋中枢兴奋中枢2受体、受体、使去甲肾上腺素减使去甲肾上腺素减少，使血管扩张。少，使血管扩张。可乐定：可乐定：甲基多巴：甲基多巴：（一）直接作用于血管平滑肌药物

12、（一）直接作用于血管平滑肌药物肼屈嗪肼屈嗪 双肼屈嗪双肼屈嗪 布屈嗪布屈嗪NNNHNH2NNNHNH2NHNH2NNNNH（二）作用于交感神经末梢药物（二）作用于交感神经末梢药物利血平利血平 胍乙啶胍乙啶NNHNH2NHNHNOOOOOOOOOHHH三、代表药物三、代表药物利血平利血平NHNOOOOOOOOOHHH146911131416182021小结小结nNO供体药物供体药物n硝酸甘油的结构、性质、代谢；硝酸甘油的结构、性质、代谢；n强心药强心药n地高辛的结构特征、药理作用与地高辛的结构特征、药理作用与副作用副作用n其它药物其它药物习习 题题nA普萘洛尔普萘洛尔 B甲基多巴甲基多巴 C卡托普利卡托普利nD硝苯地平硝苯地平 E地尔硫卓地尔硫卓1、有降压作用的血管紧张素转化酶、有降压作用的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂抑制剂2、有降压作用的、