药物化学-8抗生素教学文稿

1、药物化学-8抗生素2、根据来源、根据来源天然：天然：大蒜中大蒜素大蒜中大蒜素黄连中的黄连素黄连中的黄连素海洋鱼中的鱼素海洋鱼中的鱼素人工合成：人工合成：微生物发酵微生物发酵半合成半合成阿莫西林等阿莫西林等全合成全合成氯霉素、喹诺酮类氯霉素、喹诺酮类动植物提取动植物提取三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是 影响人类健康的三大疾病影响人类健康的三大疾病 城市情况：两管（心脑血管）、一瘤、糖尿病城市情况：两管（心脑血管）、一瘤、糖尿病农村情况：消化、呼吸、传染病农村情况：消化、呼

2、吸、传染病2、感染疾病传播途径：、感染疾病传播途径：呼吸道传播（结核杆菌、流感病毒、呼吸道传播（结核杆菌、流感病毒、 SARS）消化道（污染食物经口）消化道（污染食物经口）皮肤传播（皮肤损伤）皮肤传播（皮肤损伤）性传播（淋病奈瑟菌感染）性传播（淋病奈瑟菌感染）血液传播（乙肝、爱滋病）血液传播（乙肝、爱滋病）接触性传播（沙眼衣原体引起沙眼）接触性传播（沙眼衣原体引起沙眼）3、感染药物临床应用、感染药物临床应用术后预防术后预防感染疾病治疗感染疾病治疗基础疾病引发的合并感染基础疾病引发的合并感染4、药物研发及市场份额、药物研发及市场份额 9100年全球上市新药年全球上市新药441个个 其中抗感染药其

3、中抗感染药103个，占个，占23%；心血管；心血管68个，占个，占15%；抗肿瘤及辅助药；抗肿瘤及辅助药57个，占个，占13%；神经、精神；神经、精神系统系统54个；消化系统个；消化系统30个。个。近年来有报道近年来有报道估计全球抗感染药市场销售额在估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。亿美元。我国化学药物制剂我国化学药物制剂销售前销售前10位的产品中，有位的产品中，有6位是抗感染药物位是抗感染药物青霉素青霉素G、先锋、先锋5号、阿莫西林、号、阿莫西林、氨苄西林、罗红霉素、头孢氨苄氨苄西林、罗红霉素、头孢氨苄第八章第八章 抗生素抗生素第一节：概述第一节：概述1、定义：抗生素是某些微生物的代

4、谢产物或合成、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。2、特点：由生物体产生或人工合成、特点：由生物体产生或人工合成 低浓度低浓度 有机物质有机物质 对他种生物体有抑制作用对他种生物体有抑制作用3、名称演变：抗生素、名称演变：抗生素抗菌素抗菌素抗生素抗生素 60-70年年 80年后年后3、作用、作用抗抗 菌：真菌、细菌菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）抗寄生虫：巴龙霉素（氨

5、基糖甙类） 治疗阿米巴痢疾治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀他汀类美伐他汀桔青霉菌中产生桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素刺激植物生长：赤霉素4、来源、来源 微生物、动植物提取、人工合成微生物、动植物提取、人工合成5、发展、发展40-50年代：微生物发酵得到天然抗生素阶段年代：微生物发酵得到天然抗生素阶段60年代：半合成抗生素阶段年代：半合成抗生素阶段70-80年代：半合成头孢类、大环内酯类年代：半合成头孢类、大环内酯类90年代：三代口服及四代头孢类年代：三代口服及四代头孢类19291929年英国年英国Fleminy Fl

6、eminy 发现青霉素发现青霉素 未得到纯品未得到纯品19411941年英国年英国Florey Florey 提取得到青霉素纯品提取得到青霉素纯品 19451945年意大利年意大利Broton Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢菌素撒丁岛海滩土分离出头孢菌素 19551955年英国年英国Newton Newton 头孢菌素液中分离出头孢菌素头孢菌素液中分离出头孢菌素C C 19621962年年 半合成头孢菌素的诞生半合成头孢菌素的诞生70-8070-80年代年代 头孢菌素的发展时期头孢菌素的发展时期8080年代后年代后 含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢6

7、6、分类、分类按抗生素的抗菌谱按抗生素的抗菌谱-适合临床用药适合临床用药按抗生素的化学结构按抗生素的化学结构-内酰胺抗生素内酰胺抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素氯霉素类氯霉素类7、作用机制、作用机制 P258抑制细菌抑制细菌细胞壁细胞壁 干扰核酸干扰核酸的复制的复制作用细菌作用细菌细胞膜细胞膜作用机制作用机制干扰蛋白质干扰蛋白质合成合成氨基糖苷类氨基糖苷类/四环素类四环素类利福霉素利福霉素/博来霉素博来霉素-内酰胺类内酰胺类多烯类、多粘菌素多烯类、多粘菌素8、生物合成、生物合成发酵发酵菌种筛选菌种筛选培养基：生长必须物质培养基：

8、生长必须物质C源（淀粉源（淀粉/ 葡萄糖）；葡萄糖）；N源（玉米饼等）；无机盐源（玉米饼等）；无机盐类类 （S、P、Mg、Zn、K）前体物质：定向合成某种结构抗生素前体物质：定向合成某种结构抗生素需无氧菌、搅拌、需无氧菌、搅拌、PH、t提纯提纯坐落成都的一家抗生素产生坐落成都的一家抗生素产生企业，企业， 生产生产6-APA、7-ACA生产规模生产规模占地占地600亩；投资亩；投资13亿人民币亿人民币6-APA生产生产 250吨吨/月，可月，可合成阿合成阿莫西林莫西林250*1.7倍倍7-ACA生产生产 60吨吨/月月-可合成阿莫西林可合成阿莫西林60*1.8倍倍需七千吨玉米需七千吨玉米/每月每

9、月9 9、抗生素在农牧业方面的应用、抗生素在农牧业方面的应用青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。用于农业，如猪的病毒性肺炎。饲料中加入少量金霉素、土霉素可饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快使幼猪、鸡等生长加快在动物的肝、肉、脂肪等在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素中残留抗生素第二节第二节 -内酰胺抗生素内酰胺抗生素(-Lactam Antibiotics)(-Lactam Antibiotics) 一、一、-内酰胺抗生素的结构特征内酰胺抗生素的结构特征指分子中含有由四个原子组成指分子中含有由四个原子组成-内酰胺环内酰胺环是该类

10、抗生素发挥生物活性的必需基团是该类抗生素发挥生物活性的必需基团和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长。抑制细菌的生长。因因-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学 性质不稳定易发生开环导致失活。性质不稳定易发生开环导致失活。NHONH2CH2CH2CO O H二、分类：经典结构药物二、分类：经典结构药物 P259ORCH2CON HHHNSCOOH青霉素类青霉素类(Penicillins)头孢菌素头孢菌素(Cephalosporins)NSHXACOOHRCONHOCephalospor

11、insX = H- or CH3COO-345678121 1、两者结构特征及性质比较、两者结构特征及性质比较均含均含COOHCOOH，酸性、与碱可成盐，酸性、与碱可成盐均含内酰胺环，张力大、易水解均含内酰胺环，张力大、易水解oORCH2CON HHHNSCOOH五元氢化噻唑环五元氢化噻唑环六元部分氢化噻嗪环六元部分氢化噻嗪环NSHXACOOHRCONHOCephalosporinsX = H- or CH3COO-34567812C C6 6 氨基侧链氨基侧链R R改变，改变，活性不同活性不同C C7 7氨基侧链及氨基侧链及 C C3 3 R R改变，改变，活性不同、药代不同活性不同、药代不

12、同抗菌谱窄抗菌谱窄抗菌谱广抗菌谱广NO1234M o n o b actamNOO1234567Oxypenam碳青霉烯碳青霉烯(Carbapenem)NO1234567Carbapenem青霉烯青霉烯(Penem)(Penem)NSO1234567Penem单环的单环的-内酰胺内酰胺(Monobactam)(Monobactam)氧青霉烷氧青霉烷(Oxypenam)(Oxypenam)亚胺培南（泰能）亚胺培南（泰能）克拉维酸克拉维酸氨曲南氨曲南分类：非典型结构药物分类：非典型结构药物 P259三、青霉素及半合成青霉素三、青霉素及半合成青霉素（一）青霉素（一）青霉素G G P260P2601

13、1、来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取、来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取天然青霉素有天然青霉素有7 7种种G G、V V、N N、K K、X X、F F等等 P264P264其中其中PGPG的活性最高、产量最高的活性最高、产量最高2 2、结构：、结构：OHHNSCOOHCH2CONH1234567NHOSHOOHHNHO24561构型：构型：2S2S，5R5R，6R6RORCH2CONHHHNSCOOH酰胺侧链酰胺侧链青霉素类结构组成青霉素类结构组成 P261ORCH2CONHHHNSCOOH-内酰胺环内酰胺环ORCH2CONHHHNSCOOH四氢噻唑环四氢噻唑环6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸

14、（6-aminopenicillanic acid）ORCH2CONHHHNSCOOH6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid）ORCH2CONHHHNSCOOH四氢噻唑环四氢噻唑环-内酰胺环内酰胺环6-酰胺侧链酰胺侧链3 3、命名：、命名：P260P2604 4、Penicillins的的性质性质PenicillinsPenicillins类化合物母核由类化合物母核由-内酰胺内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大环的张力都比较大NHOSHOOHHNHO24561BenzylpenicillinBen

15、zylpenicillin结构中结构中-内酰胺环内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭， 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻， 使使-内酰胺环破裂内酰胺环破裂1 1）白色结晶、略溶于水）白色结晶、略溶于水2 2）COOHCOOH，酸性：可成盐，溶于水，肌注静脉，酸性：可成盐，溶于水，肌注静脉 PG-NaPG-Na易吸潮；易吸潮； PG-KPG-K引起局部疼痛引起局部疼痛3 3）稳定性：内酰胺，水解）稳定性：内酰胺，水解 水溶液，水溶液，44时，可保质时，可保质4-54-5天天 室温，室温， 24h24h粉针剂，有效期粉针剂，有效

16、期2 2年年 临床用粉针剂，现用现配临床用粉针剂，现用现配Penicillins理化理化性质性质ORCH2CONHHHNSCOOH4 4）对碱或酶）对碱或酶(-(-内酰胺酶内酰胺酶) )不稳定，水解不稳定，水解 P262P262 OH OH+ +青霉酸青霉酸-CO2青霉噻唑酸青霉噻唑酸HgCl2青霉醛青霉醛青霉胺青霉胺在胺在胺(RNH(RNH2 2) )、醇、醇(ROH)(ROH)的作用下也发生水解的作用下也发生水解NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHOOH-CO2NHOSOHHNHHOHgCl2NHOCHOCOOHSHNH2OH- or EnzymePenicillonic Ac

17、idPenilloic AcidPenilloaldehyde+PenicillamineOH+ or EnzymePenicilloic acidHgCl2OH-CO25 5）对稀酸不稳定，发生重排；）对稀酸不稳定，发生重排；P261P261PH=4PH=4青霉二酸青霉二酸青霉醛青霉醛青霉胺青霉胺-CO2NHOSHOOHHNHOH+H+NSOHHNHHOSOHNHOOONPenillic AcidH+pH=4.0HOOCNHOCHOCOOHSHNH2Penilloaldehyde+Penicillamine对羰基亲核反应对羰基亲核反应分解分解重排重排6 6）对强酸不稳定，重排）对强酸不稳定，

18、重排 P261P261PH=2 or HgClPH=2 or HgCl2 2青霉酸青霉酸+ +青霉醛酸青霉醛酸 青霉醛青霉醛NHOSHOOHHNHONHOSOHHNHHONHOCH ONHOCH OHOO C-CO2Penilloic AcidPenilloaldehyde+H+ or HgCl2Penaldic Acda a-环开裂环开裂,-CO,-CO2 2aHOOCbb-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，胺不稳定，-环开裂、活性降低或消失环开裂、活性降低或消失为什么为什么penicillinpenicillin不可口服？不可口服？为何临

19、床用葡萄糖配制不如生理盐水为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水为何静脉输注需在为何静脉输注需在1h1h左右左右临床用药指导临床用药指导NHOSHOOHHNHO 说明说明-内酰胺环内酰胺环的完整性与活性密切相关的完整性与活性密切相关40704070年代，年代，PGPG疗效确切，作用强疗效确切，作用强 几十万单位几十万单位/1/1天；疗程天；疗程3-53-5天天 目前几百目前几百-几千万单位几千万单位/1/1天，疗程天，疗程7 7天左右天左右因细菌产生耐药性因细菌产生耐药性8 8）鉴别反应：羧酸衍生物具有异羟肟酸铁盐反）鉴别反应：羧酸衍生物具有异羟肟酸铁盐反 应，用于鉴别（与应，用于鉴别（与NH2-0

20、H/0H-NH2-0H/0H-；FeCl3FeCl3）7）聚合反应：在生产、储存中，内酰胺开 环，发生分子间成酰胺的聚合反应成高聚物NHOSHOOHHNHO5 5、用途：、用途：G G+ +引起的局部或全身感染引起的局部或全身感染 优点：安全、价廉、疗效确切优点：安全、价廉、疗效确切 缺点：代谢快缺点：代谢快-如何解决如何解决 不耐酸不耐酸-耐酸的青霉素耐酸的青霉素 不耐酶不耐酶-耐酶的青霉素耐酶的青霉素 窄窄 谱谱-广谱的青霉素广谱的青霉素 过过 敏敏-皮试皮试与丙磺舒合用与丙磺舒合用: :后者可延长酸性药物的体内代谢后者可延长酸性药物的体内代谢 1 1）如何解决在体内作用时间短问题）如何解

21、决在体内作用时间短问题 P263P263COOHCOOH酯化酯化.普鲁卡因青霉素与胺类的碱性物成难溶性盐与胺类的碱性物成难溶性盐内源性过敏源内源性过敏源生产、储存、使用中生产、储存、使用中 -内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物青霉素在临床使用时，对某些病人青霉素在临床使用时，对某些病人 易引起过敏反应，严重时会导致死亡。易引起过敏反应，严重时会导致死亡。青霉素产生过敏原因：青霉素产生过敏原因：P264P264外源性过敏源外源性过敏源 原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子使用前应进行皮试使用前应进行皮试耐青霉素酶的耐青霉素酶的

22、半合成青霉素半合成青霉素耐酸的耐酸的半合成青霉素半合成青霉素广谱的半合成广谱的半合成青霉素青霉素( (二二) )半合成青霉素衍生物半合成青霉素衍生物 半合成半合成青霉素青霉素1 1、耐酸青霉素结构特点：、耐酸青霉素结构特点：R R构型构型氨苄西林氨苄西林阿莫西林阿莫西林R R构型构型R= HO-CHCO -NH-CHCO -NHR=天然青霉素天然青霉素V V对酸稳定对酸稳定因因C C6 6侧链含吸电子基团侧链含吸电子基团-O-O-降低侧链羰基上氧的电子降低侧链羰基上氧的电子密度，不能对内酰胺进攻。密度，不能对内酰胺进攻。R青霉素青霉素V V发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定发现青霉

23、素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合酶活性中心结合又因空间阻碍限制酰胺侧链又因空间阻碍限制酰胺侧链R R与羧基间的单键旋转，与羧基间的单键旋转，而降低分子与酶活性中心作用的适应性而降低分子与酶活性中心作用的适应性加之加之R R基比较靠近基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用内酰胺环，也可能有保护作用苯唑西林苯唑西林C-6C-6侧链含大基团侧链含大基团, ,空空间位阻作用。间位阻作用。苯唑西林苯唑西林, ,氯唑西林等氯唑西林等（P265P265）(Oxacillin Sodium)2 2、

24、耐酶青霉素结构特点及设计原理、耐酶青霉素结构特点及设计原理天然青霉素天然青霉素N N结构（结构（P264P264）侧链含）侧链含NHNH2 2对对G G- -作用增强的特点作用增强的特点1 1）合成了含）合成了含NHNH2 2的吸电子基团，抗菌谱增加的吸电子基团，抗菌谱增加, ,阿莫西林等阿莫西林等3 3、广谱青霉素结构特点、广谱青霉素结构特点 青霉素青霉素N R=HOOCCH（NH2）C3H6CO-2 2）-NH-NH2 2用用COOHCOOH；SOSO3 3H H替换，替换，得到羧苄和磺苄青霉素得到羧苄和磺苄青霉素3)3)侧链的侧链的NHNH2 2与取代的酸酰化，与取代的酸酰化，得到哌拉西

25、林等，抗菌谱更广得到哌拉西林等，抗菌谱更广（三）半合成青霉素的合成（三）半合成青霉素的合成6-APA6-APA是半合成青霉素的原料是半合成青霉素的原料OHHNSCOOHCH2CONH12345671234567OHHNSCOOHNH青霉素酰胺酶青霉素酰胺酶/ /大肠杆菌酰胺酶大肠杆菌酰胺酶酶裂解酶裂解 PG 6-APA PG 6-APA （6-6-氨基青霉烷酸）氨基青霉烷酸）PGPG经青霉素酰化酶经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)(Penicillin acylase)进行酶进行酶解，生成解，生成6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)(6-APA)，得到得到6-AP

26、A6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合后，再与相应的侧链酸进行缩合 (1)酰氯法酰氯法 (2)酸酐法酸酐法 (3)DCC法法H2NSHOOHHNHONHOSHOOHHNHOOHHNH2NHOSHOOHHNHORNHOSHOOHHNHOROOHHNH2ClHClRROOORCOOHNNC酰氯法酸酐法DCC法6-APA临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备NHOSHOOHHNHOHNH2NHOSHOONaHNHOHNH2HNSHOOHHNHOCOONaOHONOHNSHOONaHNHOONOONaOCH3OH半合成青霉素典型药物半合成青霉素典型药物阿莫西林阿莫西林(

27、Amoxicillin)(Amoxicillin)側链为对羟基苯甘氨酸，側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为临床用其右旋体，其构型为R-R-构型构型共含共含4 4个手性个手性C C 阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应 NHOSHOOHHNHOOHHNH2NHOSHOOHHNHOOHHH2NNHOSHOOHHNHHOOHHH2NNHOSHOOHHNHHOOHHHNNHOSHOOHHNHOOHHHNn青霉素的构效关系青霉素的构效关系NHOSHOOHHNHO2位的羧基是保持活性的必需基团，当羧基被酯化后，可提高生物利用度起到前药

28、作用。R基的不同影响活基的不同影响活性、抗菌谱、稳定性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收性、肠道的吸收3个手性中心构个手性中心构型是必须基团型是必须基团3位二甲基为位二甲基为非活性基团非活性基团6-6-位的位的-H-H被被-OCH-OCH3 3取代取代增加对增加对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性因其存在共同的抗原决定簇因其存在共同的抗原决定簇青霉噻唑基，青霉噻唑基，因而存在交叉过敏现象因而存在交叉过敏现象青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率青霉素类药物临床用青霉素皮试，青霉素青霉素类药物临床用青霉素皮试，青霉素过敏，其他青霉素类药物禁用过敏，其他青霉素类药物禁用半合成半

29、合成头孢菌素头孢菌素四、半合成头孢菌素四、半合成头孢菌素天然头孢菌素天然头孢菌素C C及头霉素及头霉素C C结构结构NSCOOHOHNOOOCH3NH2HOOCNH2O头孢菌素头孢菌素C C (Cephalosporin C)头霉素头霉素C C (Cephamycin C)(Cephamycin C)两者疗效差、无临床疗效意义两者疗效差、无临床疗效意义但其对酸、酶比青霉素稳定（结构拼合原因）但其对酸、酶比青霉素稳定（结构拼合原因） 与青霉素交叉过敏小与青霉素交叉过敏小 毒性小毒性小头孢菌素 C的结构特点与稳定性母核由母核由-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。 四元环骈

30、六元环四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小稠合体系环张力比青霉素小环结构中环结构中C-2C-2与与C-3C-3双键与双键与N-1N-1未共用电子对共轭未共用电子对共轭比青霉素更稳定。比青霉素更稳定。 半合成头孢菌素结构改造部位半合成头孢菌素结构改造部位1 1、影响抗菌谱；、影响抗菌谱；2 2、影响对酶的稳定性（、影响对酶的稳定性（OCHOCH3 3, ,头霉素类头霉素类）；）；3 3、影响抗菌效力（、影响抗菌效力（S S用用O O替换成替换成拉氧头孢）；拉氧头孢）；4 4、影响药动学及药效学、影响药动学及药效学3 3 4 4 1 12 2NSCOOHCH2O CO CH3ORC HCO N

31、HH1 13 34 45 56 67 78 82 2交叉过敏低的原因交叉过敏低的原因 P272P272半合成头孢菌素的特点半合成头孢菌素的特点种类多：可变部位多种类多：可变部位多抗菌谱广：抗菌谱广：G G+ + G G- -过敏反应小：药典无明确皮试要求过敏反应小：药典无明确皮试要求对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用多数药物可口服：一代、二代、三代均有多数药物可口服：一代、二代、三代均有价格较贵：三代口服及四代产品价格较贵：三代口服及四代产品第一代第一代对对G G- -的的-内酰胺酶抵抗力较弱，较内酰胺酶抵抗力较弱，较易产生耐药性。易产生耐药性。第二代第二代

32、对对G G+ +抗菌效能与第一代相近或较低，对抗菌效能与第一代相近或较低，对G G- -的作用的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。第三代第三代 对对G G+ +的抗菌效能普遍低于第一代的抗菌效能普遍低于第一代( (个别品个别品种相近种相近) )，对，对G G- -的作用较第二代更为优越。的作用较第二代更为优越。第四代 3 3位含有带正电荷的季铵基团，增位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。活性。半合成头孢菌素分类半合成头孢菌素分类半合成头孢菌素合成方法半合成头孢菌素合成方法头孢菌素头

33、孢菌素C CNSOCOOHHHNH2CH2OAc7-ACA7-ACANSOCOOHHHNH2CH37-ADCA7-ADCA去乙酰氧基头孢霉烷酸去乙酰氧基头孢霉烷酸用化学方法：亚硝酰氯法或硅酯法；酶解法不适合用化学方法：亚硝酰氯法或硅酯法；酶解法不适合 合成合成PGPG氢化催化氢化催化7-ACA7-ACA及及7-ADCA7-ADCA是合成半合成头孢是合成半合成头孢菌素的重要原料菌素的重要原料DIANXING DIANXING 典型药物：头孢氨苄典型药物：头孢氨苄(Cefalexin) P273 P273结构：结构：NSOCOOHHHCH3CONHHNH2构型：构型：6R6R，7R7R；7 7位侧

34、链为位侧链为R R构型构型作用：一代头孢，作用：一代头孢，G G+ +；口服效果好；口服效果好意义：意义：C-3C-3位取代基的改变，得到好的药物位取代基的改变，得到好的药物典型药物：头孢噻肟典型药物：头孢噻肟 (Cefotaxime Sodium) P P277277结构NSOHNOONaOOONONSH2N甲氧肟基对 -内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力HH作用：属三代头孢，对作用：属三代头孢，对G G- -敏感；对酶稳定敏感；对酶稳定顺式顺式OCHOCH3 3，增加了对酶的稳定性，增加了对酶的稳定性2-2-氨基噻唑增加了与氨基噻唑增加了与PB

35、PPBP的结合，抗菌活性提高的结合，抗菌活性提高故耐酶、广谱故耐酶、广谱顺式活性顺式活性 反式反式40-10040-100倍，光照构型转换，倍，光照构型转换， 故注射时应避光、快速滴注故注射时应避光、快速滴注SNH2NCNO CH3COC-7C-7侧链侧链拉氧头孢拉氧头孢(Latamoxef) (Latamoxef) 5 5位位S S被被O O置换成氧头孢烯类，属非天然的置换成氧头孢烯类，属非天然的-内酰胺类抗生素，为全合成开辟的新路，内酰胺类抗生素，为全合成开辟的新路，如拉氧头孢如拉氧头孢P P279279作用同三代头孢。作用同三代头孢。NOOHNOOHOSOCH3HOCOOHHNNNN -

36、内酰胺酶稳定，血药浓度也比较高而持久结构结构-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 五、五、-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂-内酰胺类抗生素疗效降低的原因内酰胺类抗生素疗效降低的原因产生产生-内酰胺酶，灭活内酰胺酶，灭活-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入 菌体发挥抗菌作用菌体发挥抗菌作用改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用 流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药流出泵机制：将菌体

37、内抗生素泵出而产生耐药80%80%因产因产-内酰胺酶内酰胺酶8%8%因靶蛋白亲和力改变因靶蛋白亲和力改变12%12%因外膜通透障碍因外膜通透障碍文献：中国临床药理学杂志文献：中国临床药理学杂志. 1998；14（1）：）：53-内酰胺类抗生素疗效降低的原因内酰胺类抗生素疗效降低的原因克拉维酸钾克拉维酸钾/ /棒酸棒酸(Clavulanic Acid) NOCOOKOOHHNOOOHOHOH1 15 54 43 32 2结构结构乙烯基醚结构的存在使乙烯基醚结构的存在使-内酰胺环更不稳定内酰胺环更不稳定构型：构型：2R2R；5R5R；3Z3Z式式; ;和异噁唑环并合和异噁唑环并合性质：易吸潮、不稳

38、定、分解变色性质：易吸潮、不稳定、分解变色作用：与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用；作用：与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用； 本身无抗菌活性。本身无抗菌活性。 是第一个用于临床的是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂NSCOONaOHOONNN他唑巴坦他唑巴坦(Tazobactam)抑酶活性及抑酶谱抑酶活性及抑酶谱最强最强舒巴坦舒巴坦(Sulbactam)(Sulbactam) （青霉烷砜）（青霉烷砜）口服吸收差口服吸收差NSCOONaOHOOSOOHHNHOOO1234567-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂舒它西林舒它西林(Sultamicillin)(Sultamicil

39、lin)舒巴坦口服吸收少，其与氨苄青霉素以舒巴坦口服吸收少，其与氨苄青霉素以1:11:1以次甲基相连形成双脂结构的前体药物称为以次甲基相连形成双脂结构的前体药物称为舒它西林，口服具有较好的疗效舒它西林，口服具有较好的疗效NHOSHOOHNHOHNH2OOSNOOHOHSultamicillin氨苄西林舒巴坦阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸：克拉维酸：5/1 5/1 力百汀力百汀替卡西林替卡西林/ /克拉维酸：克拉维酸：15/1 15/1 特美汀特美汀氨苄西林氨苄西林/ /舒巴坦：舒巴坦：2/1 2/1 优立新优立新头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦：舒巴坦：1/1 1/1 舒普深舒普深哌拉西林哌拉西林

40、/ /他唑巴坦：他唑巴坦：8/1 8/1 特治星特治星 含含内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂1 1、亚胺培南、亚胺培南(Imipenem) (Imipenem) 本品抗菌活性和抑酶作用强，对脆弱杆菌、绿脓杆本品抗菌活性和抑酶作用强，对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。其单独使用，在肾脏受肾肽酶代谢而分菌有高效。其单独使用，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临床其和西司他丁解失活。临床其和西司他丁(Cilastatin)(Cilastatin)合并合并使用，使用，CilastatinCilastatin为肾肽酶抑制剂，保护为肾肽酶抑制剂，保护ImipenemImipenem在肾脏

41、中不被肾肽酶破坏在肾脏中不被肾肽酶破坏OOHHNOHOHSNHNH2HImipenem六、非经典的六、非经典的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素2 2、单环、单环-内酰胺抗生素内酰胺抗生素氨曲南氨曲南(Aztreonam)(Aztreonam)第一个全合成单环第一个全合成单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对需氧对需氧G G- -有很强的活性（包括绿脓杆菌）有很强的活性（包括绿脓杆菌）对需氧对需氧G G+ +和厌氧菌作用较小和厌氧菌作用较小对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定可透过血脑屏障可透过血脑屏障副反应少副反应少NOSOHOOHHHNONOHOONSH2N第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素(

42、Amiaoglycoside Aatibiotics)这类抗生素的基本结构是：碱性环己多元醇这类抗生素的基本结构是：碱性环己多元醇做为甙元与氨基糖类缩合而成甙类。结构中做为甙元与氨基糖类缩合而成甙类。结构中均有氨基或其他碱性基团，故呈碱性，与无均有氨基或其他碱性基团，故呈碱性，与无机酸及有机酸成盐，临床用其硫酸盐。机酸及有机酸成盐，临床用其硫酸盐。抗菌谱：抗菌谱：G G+ +、G G- -、霉菌、霉菌抗菌机制：干扰蛋白质的合成抗菌机制：干扰蛋白质的合成临床常用药：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、临床常用药：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、 阿米卡星阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等、新霉素、巴龙霉素等一、概

43、述一、概述二、典型药物：链霉素二、典型药物：链霉素结构特点：结构特点：N-N-甲基葡萄糖甲基葡萄糖+ +链霉糖链霉糖+ +链霉胍链霉胍含含1 1个仲胺、个仲胺、2 2个胍基、个胍基、1 1个醛基个醛基HNH2NNHOHOHOHOOHOOHOHOOHCH3ONHNH2NHCHONHCH31.结构结构2.2.性质：性质：1)1)碱性：三个碱性中心，临床用碱性：三个碱性中心，临床用H H2 2SOSO4 4盐盐2)2)水解：甙键。水解：甙键。PH=5-7.5PH=5-7.5稳定稳定3)3)氧化还原性：氧化还原性：-CHO-CHO基团基团 OO链霉酸链霉酸 无活性无活性HH双氢链霉素双氢链霉素 仍有活

44、性仍有活性制剂中为什么避免与制剂中为什么避免与H H+ +、OHOH- -、O O2 2接触接触副作用：肾毒性、耳毒性副作用：肾毒性、耳毒性耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶作用：抗结核、尿路等感染作用：抗结核、尿路等感染三、阿米卡星（丁胺卡那霉素）三、阿米卡星（丁胺卡那霉素） 为半合成氨基糖苷类抗生素为半合成氨基糖苷类抗生素由天然卡那霉素由天然卡那霉素+ +氨基羟丁酰基制备而的氨基羟丁酰基制备而的抗菌谱广、对酶稳定、毒性小、抗菌谱广、对酶稳定、毒性小、 L L（- -）活性）活性D D（+ +）目前临床常用：对绿脓、大肠、金葡菌作用强目前临床常用：对绿脓、大

45、肠、金葡菌作用强硫酸依替米星（爱大霉素），自创一类新药。硫酸依替米星（爱大霉素），自创一类新药。 庆大霉素的衍生物，半合成，副作用小庆大霉素的衍生物，半合成，副作用小庆大霉素：作用、毒性庆大霉素：作用、毒性阿米卡星阿米卡星(Amikacin)(Amikacin)第四节第四节 四环素类抗生素四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics)(Tetracycline Antibiotics)苯并蒽环结构,C-4为结构,是由放线菌产生的,天然有 一、天然四环素结构特点一、天然四环素结构特点OHR2HOHNOHOH2NOOR3HHHR1OHCO NH2OHOR2R3R1N(C H3)

46、2HOHHO111098765431212123456789101112R4R4OHOOOHCONH2OHOHHHNR1R2R3R4123456789101112A AB BC CD D4R R1 1 R R2 2 R R3 3 R R4 4四环素四环素 H OH CHH OH CH3 3 H 53 H 53年得到年得到土霉素土霉素 OH OH CHOH OH CH3 3 H 50 H 50年得到年得到 金霉素金霉素 H OH CHH OH CH3 3 Cl 48 Cl 48年得到年得到二、作用：广谱抗生素，二、作用：广谱抗生素，G G+ +、G G- -、部分立克、部分立克 次体、病毒、原虫

47、等次体、病毒、原虫等近年来四环素类抗生素新药开发不理想近年来四环素类抗生素新药开发不理想三、作用机制三、作用机制: :干扰细菌蛋白质的生物合成干扰细菌蛋白质的生物合成 与细菌中的与细菌中的MnMn+ +形成金属离子络合物形成金属离子络合物四、理化性质：黄色结晶性粉末四、理化性质：黄色结晶性粉末1 1、酸碱两性：、酸碱两性：ArAr1010-OH-OH、=C=C3 3-OH-OH为酸性为酸性 C C4 4 N= N= 为碱性。可溶酸碱为碱性。可溶酸碱 临床用其碱，成临床用其碱，成HClHCl盐盐OHOOOHCONH2OHOHHHNR1R2R3R41234567891011122 2、稳定性：、稳

48、定性：PH=2PH=2脱水产物（脱水产物（C C6 6-OH-OH；C C55-H-H）OHOHHOHNOHOH2NOOH3CHHHHOHOHOH2HOHNOHOH2NOOH3CHHHHOHOHHOHNOHOH2NOOCH3HHHHOHH+-H2OOHOHNOHOH2NOHHHOHOHH3C-H+Anhydrotetracycline1)1)在酸性条件下发生消除反应在酸性条件下发生消除反应, ,失活失活PH=2-6PH=2-6 差向异枸化（差向异枸化（ C C4 4-N-N；由；由 ） 难易：土（氢键）四金（位阻）难易：土（氢键）四金（位阻）OHOHHOHNOHOH2NOOH3CHHHHOHO

49、HOHHOHHNOHHOH2NOOH3CHHHOHOHOHHOHNOHOH2NOOH3CHHHOHHOHOHHOHNOHOH2NOOH3CHHHOHH4-Epitetracycline2)pH2-6,C-42)pH2-6,C-4二甲胺基易发生差向异构化二甲胺基易发生差向异构化, ,失活失活PHPH7 7成内酯（成内酯（C C环，环， C C6 6-OH-OH；C C1111=O =O ）OHOHHOHNOHOH2NOOH3CHHHHOHOHOHOHNOHOH2NOOH3CHHHHOHOHOOHOHNOHOH2NOOH3CHHHHOHOOHOHNOHOH2NOOH3CHHHHOHOOHOHNOH

50、OH2NOOH3CHHHHOH3)OH3)OH- -下下C C环开裂环开裂, ,失活失活五、临床用缺点：耐药性严重五、临床用缺点：耐药性严重 吸收不好，血药浓度低吸收不好，血药浓度低 影响骨骼生长影响骨骼生长孕妇及儿童为何不可用四环素：孕妇及儿童为何不可用四环素：牙齿变黄、骨骼生长抑制牙齿变黄、骨骼生长抑制4) 和金属离子的反应和金属离子的反应含含OHOH、C=OC=O、=C-OH=C-OH等基团，可与等基团，可与MnMn+ +生成不溶生成不溶性螯合物性螯合物, ,如成如成CaCa、MgMg、FeFe盐等盐等, ,生成不同色生成不同色OHOHHOHNOHOH2NOOH3CHHHHOHOOHHO

51、HNOHOH2NOOH3CHHHHOHMn+Mn+1 1、C C6 6-OH-OH：是不稳定：是不稳定（差向、脱水等）（差向、脱水等）和吸收差的和吸收差的主要原因主要原因 且不是必须基团且不是必须基团 去掉去掉C C6 6-OH-OH，强力霉素（去羟基土霉素），强力霉素（去羟基土霉素） 稳定性、活性、吸收性均增加稳定性、活性、吸收性均增加2 2、 C C6 6-CH-CH3 3：也不是必须基团也不是必须基团, ,如米诺霉素等；如米诺霉素等；米诺霉素为米诺霉素为C C7 7 - - H H被二甲氨基取代被二甲氨基取代,C,C6 6去掉去掉CHCH3 3和和OHOH的四环素结构的四环素结构. .活

52、性最强、用于临床活性最强、用于临床六、半合成四环素类抗生素的结构改造六、半合成四环素类抗生素的结构改造 半合成四环素类抗生素半合成四环素类抗生素(Doxycycline)(Minocycline) 第五节第五节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics) 50 50年代年代: :红霉素红霉素一、大环内酯类开发历程一、大环内酯类开发历程70年代年代:螺旋霉素螺旋霉素,交沙霉素交沙霉素,琥乙红霉素琥乙红霉素 80年代年代:罗红霉素罗红霉素,阿奇霉素阿奇霉素,克拉霉素克拉霉素OOOHOOHOHOOOOOCH3OHHON1234567891 01 11 21 31

53、4二、结构特点二、结构特点 为为14-1614-16元环的大环内酯结构，酯环上的元环的大环内酯结构，酯环上的-OH-OH与一些糖类以甙键相连。与一些糖类以甙键相连。抗菌谱：多数抗菌谱：多数G+G+、少数、少数G- G- 、支原体、衣原体、支原体、衣原体; ;与其他抗生素交叉耐药小与其他抗生素交叉耐药小A A：活性强：活性强 B:B:活性小活性小, ,毒性大毒性大 C:C:活性小于活性小于A A红霉素红霉素A A为活性代表；为活性代表；B B及及C C为杂质为杂质1 1、19521952年发现，第一个大环内酯类抗生素，由红色年发现，第一个大环内酯类抗生素，由红色链丝菌产生，有三种结构相似的组分混

54、合：链丝菌产生，有三种结构相似的组分混合：三、红霉素三、红霉素2 2、性质：、性质：碱性：含叔按结构，显弱碱性碱性：含叔按结构，显弱碱性水解：内酯及甙键，对酸及碱不稳定，水解：内酯及甙键，对酸及碱不稳定，PH=7PH=7稳定稳定脱水环合：脱水环合：H H+ +下下C C9 9=O=O和和C C6 6-OH-OH发生脱水反应发生脱水反应 3 3、作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感、作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感4 4、缺点：、缺点：水溶性差，只能口服水溶性差，只能口服 与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用）与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用） 因易在胃中破坏因易在胃中破坏将红霉素脱氧氨基糖将红霉素脱氧氨基糖-OH-OH成酯：成酯： 如琥乙红霉素（利君沙），可口服如琥乙红霉素（利君沙），可口服半合成红霉素半合成红霉素对对C9 =O C9 =O 、C6 -OHC6 -OH的改造的改造; ; C-9=O C-9=O与与C-6-OHC-6-OH发生脱水环合发生脱水环合, ,失效失效罗红霉素：罗红霉素：C-9=OC-9=O还原成肟还原成肟C9=NC9=N衍生物衍生物 增加了稳定性